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【摘要】目的探讨2型糖尿病肾脏疾病（T2DMDKD）患者白细胞介素6（IL6）、白细胞介素18（IL18）水平变化及其临床意义。
方法选择2013年1月至2015年12月确诊的T2DM 60例，T2DMDKD Ⅲ～Ⅳ期的患者120例，以及同期健康体检人群60例，检测各组IL6、IL18水平。
结果健康对照组、T2DM组、T2DMDKD组的IL6、IL18比较差异均有统计学意义（P<0.01），IL6、IL18均呈逐渐升高趋势（P<0.05或0.01）。
结论T2DMDKD患者的IL6、IL18水平升高，IL6、IL18可能参与了DKD的发生、发展。
【关键词】2型糖尿病；糖尿病肾脏疾病；白细胞介素6；白细胞介素18
中图分类号：R587.1文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2016.04.004
近年来糖尿病（diabetes mellitus，DM）的患病率逐渐增高，而糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease，DKD）是DM最为常见且严重的并发症之一，是糖尿病患者致残、致死的重要原因。在发达国家，DKD已经上升为终末期肾病（ESRD）的首位原因，而在我国由DKD所导致的ESRD患者以每年8%～10%的速度递增[1]，但DKD的发病机制至今仍未阐明，其治疗难度大、效果不佳，国内外的多项研究提示炎症反应在DM、DKD的发生、发展中起关键作用。我们选择研究在DKD起重要作用且为多效性的炎症因子白细胞介素6（IL6）、白细胞介素18（IL18），观察其在2型糖尿病（Type 2 Diabetes，T2DM）发生及发展为DKD的过程中的变化规律，为今后临床上治疗T2DM、DKD提供理论和实践支持。
1资料与方法
1.1一般资料
选择2013年1月至2015年12月于右江民族医学院附属医院内分泌科住院确诊的T2DM 60例，男29例，女31例，年龄35～70岁，平均（54.1±11.3）岁；2型糖尿病肾脏疾病（type 2 diabetic kidney disease，T2DMDKD）Ⅲ～Ⅳ期的患者共120例，男57例，女63例，年龄38～72岁，平均（57.1±11.43）岁；同期健康体检人群60例，男28例，女32例，年龄40～75岁，平均（56.8±8.1）岁。三组的年龄、性别等比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2病例纳入与排除标准
纳入标准：符合世界卫生组织（WHO）1999糖尿病T2DM诊断标准[2]；T2DMDKD诊断依据2013年中国2型糖尿病防治指南，同年10月中华医学会糖尿病学会通过的标准[2]及2007年美国肾脏病基金会（NKF）肾脏病生存质量指南[3]。排除标准：①严重的心、肝、肺、肾、脑功能衰竭及血液风湿系统疾病、急性感染性疾病。②泌尿系统结石、囊肿、周围血管疾病其他原因引起的肾病与肾炎以及非DKD引起的高血压。③糖尿病酮症酸中毒、严重感染者。④糖尿病病程较短、单纯肾源性血尿或蛋白尿伴血尿、短期内肾功能迅速恶化、不伴视网膜病变、合并明显的异常管型、突然出现水肿和大量蛋白尿而肾功能正常等。
1.3观察项目
1.3.1临床资料采集
询问每位研究对象的病史（现病史、既往史、服药史等），记录性别、年龄、病程，测量血压。
1.3.2标本采集及检测
抽取空腹静脉血4 ml，室温静置30分钟，3000转/分离心20分钟，使用美国贝克曼COULTER LX20全自动生化分析系统测定血糖、血脂组合、糖化血红蛋白、肾功能、β2MG（β2微球蛋白）、Cysc等生化指标；抽取空腹静脉血4 ml，室温静置30分钟，3000转/分离心20分钟，留取血清，使用ELISA专用试剂盒分别测定IL6和IL18，试剂分别由西门子医学诊断产品（上海）有限公司、厦门慧嘉生物科技有限公司提供；留取晨尿检测尿白蛋白与肌酐比值。糖尿病视网膜病变（DR）的诊断由眼科专业医师对患者进行眼底镜检查确诊。
1.4统计学方法
采用SPSS 17.0进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用两个独立样本均数t检验，三组均数的比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用q检验（NewmanKeuls法），检验水准：α=0.05。
2结果
三组IL6和IL18的比较结果显示，健康对照组、T2DM组、T2DMDKD组的IL6 、IL18比较差异均有统计学意义（P<0.01），IL6 、IL18均呈逐渐升高趋势（P<0.05或0.01）。见表1、图1。
3讨论
T2DM是一种以持续血糖升高为特征的慢性疾病，在我国其发病率呈逐年上升的趋势，DKD等2型糖尿病并发症的发病率也呈现上升的趋势，成为公共卫生事业的重大问题[4]。尽管如此，T2DM、DKD的具体发病机制尚未得到阐明，总体治疗效果不佳，传统的治疗方法未能明显延缓DKD的进程，近年来国内外研究的热点是炎症反应在T2DM、DKD发病机制方面的作用以及针对炎症反应的治疗新措施。
在本研究中，我们发现从健康体检人群到T2DM、T2DM发展为DKD的过程中，炎症因子IL6、IL18逐渐升高，提示 IL6、IL18可能参与了T2DM、DKD的发生、发展。这与国内外相关的研究结果一致[5～9]。T2DMDKD患者IL6、IL18水平升高的原因可能是：T2DMDKD时，持续的高血糖状态可形成晚期糖化终产物，刺激肾脏固有细胞表达和释放IL1、TNFα、IL6、IL18、一氧化氮等多种细胞炎性因子，这些炎性因子又通过自分泌和旁分泌的方式不断引起炎症级联反应；T2DMDKD患者机体氧化应激反应增强也可诱发相关炎症因子水平增高，这些炎症因子过分表达则可能对机体造成多种损害，对机体细胞膜内大量不饱和脂肪酸造成氧化损伤，形成脂过氧自由基，引发脂质过氧化连锁反应，最后导致细胞功能紊乱或死亡[10]。T2DMDKD患者体内各种代谢功能和内分泌功能出现紊乱，导致细胞炎症因子分泌失调，引起局部组织的缺血和缺氧，刺激了巨噬细胞、脂肪细胞以及血管内皮细胞释放大量炎症细胞因子[11]等。大量的研究表明，IL6、IL8与DKD的发生、发展有关，但是具体是因果关系、直接关系还是间接关系？这些问题都有待进一步研究和探讨。 目前发现以下几种常用药物如ACEI、ARB、他汀类药物、噻唑烷二酮类药物等及一些中药加味当归芍药散、丹参川芎嗪等在T2DMDKD患者身上使用具有抗炎效应[12～15]，它们通过各种途径和机制如抑制核因子κB（Nuclear factorkappaB，NFκB）依赖途径、抑制G蛋白和NFκB依赖途径、刺激过氧化物酶体增殖子激活受体γ（Peroxisome proliferatoractivated receptor gamma，PPARγ）等发挥抗炎效应，通过这些途径发挥抗炎作用并不依赖药物本身的降血糖、降血脂等作用，并通过改善了肾脏尿白蛋白排泄、肾小球巨噬细胞浸润和NFκB活化等延缓DKD进展。现阶段临床上传统方法不能明显改善和延缓T2DMDKD的今天，抗炎机制的研究和治疗可能成为新的延缓和改善T2DMDKD进展的方法。
综上，DKD患者IL6、IL18水平升高，它们可能参与DKD的发生、发展，我们可以从炎症因子方面着手进一步研究DKD的具体发病机制及其相关治疗靶点。检测IL6和IL18对诊断早期DKD有一定的参考价值。
参考文献
[1]崔燕，王慧敏，魏玮，等.老年慢性肾脏病的常见病因及首发症状分析[J].中国全科医学，2012，15（11）：12441245.
[2]关于糖尿病的新诊断标准与分型[J].中国糖尿病杂志，2000，8（1）：56.
[3]KDOQI.KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease[J]. Am J Kidney Dis，2007，49（2 Suppl 2）：S12154.
[4]翁建平.对糖尿病流行病学、循证医学及基础研究的探索[J].中山大学学报：医学科学版，2010，31（2）：166171，178.
[5]Rakitianskaia IA，Riabov SI，Azanchevskaia SV，et al.[Role of intrarenal product TNFalpha in the development of glomerular and tubulointerstitial tissues changes in elderly patients with diabetic nephropathy] [J].Adv Gerontol，2013，26（4）：658665.
[6]李治国，张浩军，焦亮，等.糖尿病肾病模型中UCHL1蛋白表达变化的研究[J].解放军医学杂志，2012，37（8）：783787.
[7]Inker LA，Schmid CH，Tighiouart H，et al.Estimating glomerular filtration rate from serum creatinine and cystatin C[J].N Engl J Med，2012，367（1）：209.
[8]Tian S，Tang J，Liu H，et al.Propyl gallate plays a nephroprotective role in early stage of diabetic nephropathy associated with suppression of glomerular endothelial cell proliferation and angiogenesis[J].Exp Diabetes Res，2012，2012：209567.
[9]杨华，曾娟花.血清TNF与2型糖尿病肾病及其中医证型关系的临床研究[J].西部中医药，2014，27（1）：1113.
[10]Tesfaye S，Boulton AJ，Dyck PJ，et al.Diabetic neuropathies：update on definitions， diagnostic criteria， estimation of severity，and treatments[J].Diabetes Care，2010，33（10）：22852293.
[11]Jiang Ling，LüHongbin.Recent progress in the investigation of cytokine and diabetes retinopathy[J].Chinese Ophthalmic Research，2009，27（12）：11651168.
[12]Ohga S，Shikata K，Yozai K，et al.Thiazolidinedione ameliorates renal injury in experimental diabetic rats through antiinflammatory effects mediated by inhibition of NFkappaB activation[J].Am J Physiol Renal Physiol，2007，292（4）：F11411150.
[13]宋薇，赵玲，温建炫，等.阿托伐他汀对早期糖尿病肾病炎症状态及尿微量白蛋白的影响[J].中国老年学杂志，2013，33（13）：30563058.
[14]李晓冰，谢忠礼，赵云芳，等.厄贝沙坦联合加味当归芍药散对早期糖尿病肾病患者相关炎症因子的影响[J].时珍国医国药，2013，24（6）：14471448.
[15]兰珍.丹参川芎嗪治疗早期糖尿病肾病的疗效及对炎性因子的影响[J].时珍国医国药，2013，24（7）：16931694.
（收稿日期：2016-06-22修回日期：2016-08-17）
（编辑：梁明佩）
方法选择2013年1月至2015年12月确诊的T2DM 60例，T2DMDKD Ⅲ～Ⅳ期的患者120例，以及同期健康体检人群60例，检测各组IL6、IL18水平。
结果健康对照组、T2DM组、T2DMDKD组的IL6、IL18比较差异均有统计学意义（P<0.01），IL6、IL18均呈逐渐升高趋势（P<0.05或0.01）。
结论T2DMDKD患者的IL6、IL18水平升高，IL6、IL18可能参与了DKD的发生、发展。
【关键词】2型糖尿病；糖尿病肾脏疾病；白细胞介素6；白细胞介素18
中图分类号：R587.1文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2016.04.004
近年来糖尿病（diabetes mellitus，DM）的患病率逐渐增高，而糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease，DKD）是DM最为常见且严重的并发症之一，是糖尿病患者致残、致死的重要原因。在发达国家，DKD已经上升为终末期肾病（ESRD）的首位原因，而在我国由DKD所导致的ESRD患者以每年8%～10%的速度递增[1]，但DKD的发病机制至今仍未阐明，其治疗难度大、效果不佳，国内外的多项研究提示炎症反应在DM、DKD的发生、发展中起关键作用。我们选择研究在DKD起重要作用且为多效性的炎症因子白细胞介素6（IL6）、白细胞介素18（IL18），观察其在2型糖尿病（Type 2 Diabetes，T2DM）发生及发展为DKD的过程中的变化规律，为今后临床上治疗T2DM、DKD提供理论和实践支持。
1资料与方法
1.1一般资料
选择2013年1月至2015年12月于右江民族医学院附属医院内分泌科住院确诊的T2DM 60例，男29例，女31例，年龄35～70岁，平均（54.1±11.3）岁；2型糖尿病肾脏疾病（type 2 diabetic kidney disease，T2DMDKD）Ⅲ～Ⅳ期的患者共120例，男57例，女63例，年龄38～72岁，平均（57.1±11.43）岁；同期健康体检人群60例，男28例，女32例，年龄40～75岁，平均（56.8±8.1）岁。三组的年龄、性别等比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2病例纳入与排除标准
纳入标准：符合世界卫生组织（WHO）1999糖尿病T2DM诊断标准[2]；T2DMDKD诊断依据2013年中国2型糖尿病防治指南，同年10月中华医学会糖尿病学会通过的标准[2]及2007年美国肾脏病基金会（NKF）肾脏病生存质量指南[3]。排除标准：①严重的心、肝、肺、肾、脑功能衰竭及血液风湿系统疾病、急性感染性疾病。②泌尿系统结石、囊肿、周围血管疾病其他原因引起的肾病与肾炎以及非DKD引起的高血压。③糖尿病酮症酸中毒、严重感染者。④糖尿病病程较短、单纯肾源性血尿或蛋白尿伴血尿、短期内肾功能迅速恶化、不伴视网膜病变、合并明显的异常管型、突然出现水肿和大量蛋白尿而肾功能正常等。
1.3观察项目
1.3.1临床资料采集
询问每位研究对象的病史（现病史、既往史、服药史等），记录性别、年龄、病程，测量血压。
1.3.2标本采集及检测
抽取空腹静脉血4 ml，室温静置30分钟，3000转/分离心20分钟，使用美国贝克曼COULTER LX20全自动生化分析系统测定血糖、血脂组合、糖化血红蛋白、肾功能、β2MG（β2微球蛋白）、Cysc等生化指标；抽取空腹静脉血4 ml，室温静置30分钟，3000转/分离心20分钟，留取血清，使用ELISA专用试剂盒分别测定IL6和IL18，试剂分别由西门子医学诊断产品（上海）有限公司、厦门慧嘉生物科技有限公司提供；留取晨尿检测尿白蛋白与肌酐比值。糖尿病视网膜病变（DR）的诊断由眼科专业医师对患者进行眼底镜检查确诊。
1.4统计学方法
采用SPSS 17.0进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用两个独立样本均数t检验，三组均数的比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用q检验（NewmanKeuls法），检验水准：α=0.05。
2结果
三组IL6和IL18的比较结果显示，健康对照组、T2DM组、T2DMDKD组的IL6 、IL18比较差异均有统计学意义（P<0.01），IL6 、IL18均呈逐渐升高趋势（P<0.05或0.01）。见表1、图1。
3讨论
T2DM是一种以持续血糖升高为特征的慢性疾病，在我国其发病率呈逐年上升的趋势，DKD等2型糖尿病并发症的发病率也呈现上升的趋势，成为公共卫生事业的重大问题[4]。尽管如此，T2DM、DKD的具体发病机制尚未得到阐明，总体治疗效果不佳，传统的治疗方法未能明显延缓DKD的进程，近年来国内外研究的热点是炎症反应在T2DM、DKD发病机制方面的作用以及针对炎症反应的治疗新措施。
在本研究中，我们发现从健康体检人群到T2DM、T2DM发展为DKD的过程中，炎症因子IL6、IL18逐渐升高，提示 IL6、IL18可能参与了T2DM、DKD的发生、发展。这与国内外相关的研究结果一致[5～9]。T2DMDKD患者IL6、IL18水平升高的原因可能是：T2DMDKD时，持续的高血糖状态可形成晚期糖化终产物，刺激肾脏固有细胞表达和释放IL1、TNFα、IL6、IL18、一氧化氮等多种细胞炎性因子，这些炎性因子又通过自分泌和旁分泌的方式不断引起炎症级联反应；T2DMDKD患者机体氧化应激反应增强也可诱发相关炎症因子水平增高，这些炎症因子过分表达则可能对机体造成多种损害，对机体细胞膜内大量不饱和脂肪酸造成氧化损伤，形成脂过氧自由基，引发脂质过氧化连锁反应，最后导致细胞功能紊乱或死亡[10]。T2DMDKD患者体内各种代谢功能和内分泌功能出现紊乱，导致细胞炎症因子分泌失调，引起局部组织的缺血和缺氧，刺激了巨噬细胞、脂肪细胞以及血管内皮细胞释放大量炎症细胞因子[11]等。大量的研究表明，IL6、IL8与DKD的发生、发展有关，但是具体是因果关系、直接关系还是间接关系？这些问题都有待进一步研究和探讨。 目前发现以下几种常用药物如ACEI、ARB、他汀类药物、噻唑烷二酮类药物等及一些中药加味当归芍药散、丹参川芎嗪等在T2DMDKD患者身上使用具有抗炎效应[12～15]，它们通过各种途径和机制如抑制核因子κB（Nuclear factorkappaB，NFκB）依赖途径、抑制G蛋白和NFκB依赖途径、刺激过氧化物酶体增殖子激活受体γ（Peroxisome proliferatoractivated receptor gamma，PPARγ）等发挥抗炎效应，通过这些途径发挥抗炎作用并不依赖药物本身的降血糖、降血脂等作用，并通过改善了肾脏尿白蛋白排泄、肾小球巨噬细胞浸润和NFκB活化等延缓DKD进展。现阶段临床上传统方法不能明显改善和延缓T2DMDKD的今天，抗炎机制的研究和治疗可能成为新的延缓和改善T2DMDKD进展的方法。
综上，DKD患者IL6、IL18水平升高，它们可能参与DKD的发生、发展，我们可以从炎症因子方面着手进一步研究DKD的具体发病机制及其相关治疗靶点。检测IL6和IL18对诊断早期DKD有一定的参考价值。
参考文献
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[7]Inker LA，Schmid CH，Tighiouart H，et al.Estimating glomerular filtration rate from serum creatinine and cystatin C[J].N Engl J Med，2012，367（1）：209.
[8]Tian S，Tang J，Liu H，et al.Propyl gallate plays a nephroprotective role in early stage of diabetic nephropathy associated with suppression of glomerular endothelial cell proliferation and angiogenesis[J].Exp Diabetes Res，2012，2012：209567.
[9]杨华，曾娟花.血清TNF与2型糖尿病肾病及其中医证型关系的临床研究[J].西部中医药，2014，27（1）：1113.
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[13]宋薇，赵玲，温建炫，等.阿托伐他汀对早期糖尿病肾病炎症状态及尿微量白蛋白的影响[J].中国老年学杂志，2013，33（13）：30563058.
[14]李晓冰，谢忠礼，赵云芳，等.厄贝沙坦联合加味当归芍药散对早期糖尿病肾病患者相关炎症因子的影响[J].时珍国医国药，2013，24（6）：14471448.
[15]兰珍.丹参川芎嗪治疗早期糖尿病肾病的疗效及对炎性因子的影响[J].时珍国医国药，2013，24（7）：16931694.
（收稿日期：2016-06-22修回日期：2016-08-17）
（编辑：梁明佩）