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【摘要】 目的：探讨来曲唑对基础窦卵泡过多的多囊卵巢综合征（PCOS）患者促排卵的疗效。方法：前瞻性随机对照分析本院的PCOS不孕患者临床资料，取基础窦卵泡计数≥30个研究对象共300例。根据基础窦卵泡数（AFC）划分为四个组（30～34、35～39、40～44、>45个），每组随机分别接受法地兰（clomifene citrate，CC）（A方案）、HMG（B方案）、来曲唑（LE）（C方案）三种促排卵方案。比较三种促排卵方案在四组中的各项观察指标：促排卵药物使用总时间、无优势卵泡周期取消率、多优势卵泡（≥5）周期取消率、单优势卵泡率、排卵率、妊娠率、OHSS发生率、多胎率。结果：C促排卵方案在不同AFC组中的单优势卵泡率、妊娠率均高于A、B方案，差异均有统计学意义（P<0.05）；C促排卵方案在不同AFC组中的促排卵药物使用总时间短于A、B方案，HMG添加率、无优势卵泡周期取消率、多优势卵泡（≥5）周期取消率均低于A、B方案，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：基础窦卵泡≥30个多囊卵巢综合征患者，使用常规促排卵药物差，来曲唑是应用于此类患者促排卵的一线理想药物。
【关键词】 多囊卵巢综合征； 基础窦卵泡数； 来曲唑； 促排卵
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.36.028
本研究对2014年6月1日-2016年12月31日东莞市人民医院生殖医学科门诊就诊的基础窦卵泡数≥30个的多囊卵巢综合征（PCOS）患者采用各种促排卵方案治疗，通过量化基础窦卵泡数方式探讨来曲唑（LE）对基础窦卵泡过多的PCOS患者促排卵疗效，从而希望获得来曲唑的有效适应证。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2014年6月1日-2016年12月31日东莞市人民医院生殖医学科门诊就诊的PCOS不孕患者。PCOS诊断标准参照2003年欧洲人类生殖协会（ESHRE）和美国生殖医学协会（ASRM）于鹿特丹PCOS研讨会制定的标准[1-5]。年龄21～45岁，平均（29.37±5.91）岁，不孕年限1～12年。
1.2 方法 进入实验之前均行内分泌检查，激素水平均在正常范围内[雄激素在标准范围内、黄体生成素（LH）水平低于10 IU/L、催乳素（PRL）水平正常]。如内分泌未达标，需用口服避孕药（达英-35、优思明）或二甲双胍等药物调整；输卵管造影检查示双侧输卵管通畅；男方精液检查（常规与形态检查正常）；月经干净2～3 d行彩超检查示子宫内膜未见异常回声；检查肝功能、肾功能、甲状腺功能正常未见异常[6]。
1.2.1 基础窦卵泡数计数 月经来潮第2～5天行经阴道超声检查，分别计算双侧卵巢大小2～10 mm基础窦卵泡数目，选取基础窦卵泡计数≥30个研究对象共300例，按基础窦卵泡数（AFC）将患者划分四个组（30～34、35～39、40～44、>45个）；换着入周期前均签署《促排卵知情同意书》，如使用来曲唑促排卵患者需签署《来曲唑促排卵知情同意书》[7-8]。
1.2.2 四组患者按照A、B、C三中促排卵方案接受促排卵，具体内容如下。
1.2.2.1 A方案 参与A方案患者共101例，其中基础窦卵泡数30～34个组34例，35～39个组32例，40～44个组24例，>45个组11例。月经第3～5天开始口服法地兰（clomifene citrate，CC）（生产厂家：MEDOCHEMIE LTD，批准文号：H20140688）50 mg/d，连服5 d，7 d后行超声检查，如无优势卵泡成长（卵泡<10 mm，以下同指），加服CC，100 mg/d，连用5 d，如仍无反应，7 d后行超声检查，如仍无优势卵泡，加服CC，150 mg/d，连用5 d，7 d后再行超声检查，仍无优势卵泡时加用人绝经期促性腺激素/促性腺激素（HMG/Gn）75～150 IU促排卵（按照B方案进行促排卵），超声检查示根据子宫内膜厚度加用补佳乐等药物进行调理至hCG日子宫内膜厚度≥7 mm。
1.2.2.2 B方案 参与B方案患者共100例，其中基础窦卵泡数30～34个组33例，35～39个组32例，40～44个组24例，>45个组11例。使用Gn低剂量递增方案：月经第3～5天开始使用人绝经期促性腺激素/卵泡刺激素（HMG/FSH）75 IU/d，连用7 d，
7 d后超声检查如无优势卵泡成长，加用HMG/FSH，37.5 IU/d，连用7 d，7 d后如仍无优势卵泡加用HMG/FSH，37.5 IU/d，7 d后仍无优势卵泡，取消周期[9]。
1.2.2.3 C方案 参与C方案患者共99例，其中基础窦卵泡数30～34个组33例，35～39个组32例，40～44个组23例，>45个组11例。月经第3～5天开始服用LE 5 mg/d（商品名：芙瑞，生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H19991001）连服5 d，7 d后行超声如未见优势卵泡，加服LE，5 mg/d，连服3 d，后再行超声检查，如仍无优势卵泡，加用HMG/Gn 75～150 IU促排卵（按照B方案进行促排卵）。
1.2.2.4 注意事项 当主导卵泡平均直径为18～20 mm或出现尿LH峰时时，记录>14 mm的卵泡数及内膜的厚度及形态，如>14 mm卵泡数>5个必须行取消周期，如>14 mm卵泡数<5个（签知情同意书，交代多胎、OHSS的风险后如患者要求怀孕可指导同房），肌注hCG 5 000～10 000 U[10]。注射后12～36 h指导性生活，并监测卵泡是否破裂。排卵者14 d后检测血hCG水平明确妊娠，3周后明确临床妊娠。
1.3 观察指标 取消周期标准：（1）最后Gn量达150 IU/d连用7 d仍无>14 mm优势卵泡；（2）hCG日>16 mm卵泡≥5個或hCG日>16 mm卵泡≥3且≤5患者知情同意后取消；（3）hCG日内膜厚度<6 mm，（4）出现轻度以上的OHSS（OHSS诊断标准参考中华医学会妇产科内分泌组标准）[11-15]。 1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，两两比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
C促排卵方案在不同AFC组中的单优势卵泡率、妊娠率均高于A、B方案，差异均有统计学意义（P<0.05）；C促排卵方案在不同AFC组中的促排卵药物使用总时间短于A、B方案，HMG添加率、无优势卵泡周期取消率、多优势卵泡（≥5）周期取消率均低于A、B方案，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1～4。
3 讨论
目前各种研究表明，基础窦卵泡数是卵巢反应性的准确的预测指标，本研究结果显示随着基础窦卵泡评估从30个逐渐增多，PCOS患者各种促排卵的效果进行性下降，促排卵的效果表现为促排卵药物使用时间进行性延长、无优势卵泡周期取消率增多，而需要添加HMG混合促排卵机率增高，导致多优势卵泡周期取消率及OHSS发生率增高。使用CC与Gn促排卵有效促排妊娠率最高仅有11.76%与14.71%[16-18]。因此，临床医生可根据基础窦卵泡数预测促排卵的成功可能性决定本周期促排卵计划是否可行，更加准确、有效地进行促排卵操作。
本研究结果表明，基础窦卵泡≥30个PCOS患者，随着窦卵泡增多，药物使用时间相对常规药物使用时间相比逐渐加长、HMG添加率、周期取消率及OHSS发生率增加，严重影响患者的身心健康，并增加经济的浪费。因此临床上需要探索一种更加有效、安全、经济的促排卵药物。近年来，芳香化酶抑制剂（ACEI）来曲唑作为治疗PCOS的促排卵药被应用于临床上，根据其药物代谢特点，临床观点认为其诱发单卵泡发育的可能性大，促排卵的应用具有很大前景。目前已有大量研究肯定来曲唑并不增加胎儿畸形的风险，但是因为超适应证用药、引起高雄激素、致畸的风险、孕期禁用等未明了的问题目前限制其大量运用。本研究挑选了基础窦卵泡≥30个PCOS患者，此类患者不同窦卵泡组对比CC及HMG的促排卵药物效果，来曲唑促排卵药物促排卵药使用总时间缩短；HMG添加率降低、无优势卵泡周期取消率降低、单优势卵泡率增高、妊娠率增高、OHSS发生率与多胎率均下降，差异均有统计学意义（P<0.05）。
综上所述，对于基础窦卵泡数越多的PCOS患者，特别基础窦卵泡≥30个PCOS患者，使用常规促排卵药物效果差，使用来曲唑促排卵具有显著特殊优势性，因此来曲唑是应用于此类患者促排卵的一线理想药物。
参考文献
[1]叶玲玲，吴伟建，曹文丽.来曲唑促排卵治疗多囊卵巢综合征疗效观察[J].中国临床药理学杂志，2009，25（5）：399-401.
[2]陈子江，刘嘉茵.多囊卵巢综合征：基础与临床[M].北京：人民卫生出版社，2009：236-239.
[3]胡敏，丘彦.来曲唑对多囊卵巢综合征患者促排卵作用的研究[J].第三军医大学学报，2010，32（13）：1449-1451.
[4]肖劲松，陈双陨，张春莲，等.来曲唑促排卵治疗有效性的系统性评价[J].中国循证医学杂志，2010，10（6）：718-723.
[5]刘真，唐惠林，翟所迪.来曲唑治疗多囊卵巢综合征的系统评价[J].中国药学杂志，2011，46（22）：1762-1767.
[6]何丽，赵勇，李敏，等.来曲唑序贯氯米芬在多囊卵巢综合征患者中的应用[J].实用妇产科杂志，2017，33（1）：27-30.
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[8]姜玉婵，赵静，李刚，等.阴道内小卵泡穿刺术配合针药治疗耐克罗米芬多囊卵巢综合征不孕59例疗效观察[J].中国煤炭工业医学杂志，2012，15（7）：1024-1026.
[9]张宁.中药配合小卵泡穿刺术治疗多囊卵巢综合征临床观察[J].世界中西医结合杂志，2012，7（7）：576-578.
[10]阿力腾其其格.氯米芬与来曲唑对于多囊卵巢综合症合并不孕患者的促排卵作用的比较和分析[J].中国农村卫生，2017（3）：43，45.
[11]陈孟君，胡燕燕.来曲唑与枸橼酸氯米芬对多囊卵巢综合征患者促排卵疗效分析[J].现代实用医学，2010，22（3）：315-317.
[12]马莉.来曲唑治疗多囊卵巢综合症临床研究[J].中外医疗，2015（11）：74-75.
[13]章汉旺，饶群，艾继辉，等.来曲唑联合HMG对多囊卵巢综合征患者促排卵的临床研究[J].医药导报，2008，27（6）：647-650.
[14]和平，丁莉.来曲唑联合中药治疗多囊卵巢综合征排卵障碍30例临床研究[J].云南中医中药杂志，2010，31（1）：8-9.
[15]陈永乾，李力男.来曲唑与阿司匹林联合治疗多囊卵巢综合征性排卵障碍的临床效果及安全性观察[J].中国性科学，2015，24（4）：112-114.
[16]安小巧，刘桂娟，张静宇，等.来曲唑配合阿司匹林治疗多囊卵巢综合征排卵障碍的疗效[J].海南医学院学报，2011，17（8）：1096-1098.
[17]安小巧，刘桂娟，张静宇，等.来曲唑配合中药治疗多囊卵巢综合征排卵障碍的疗效观察[J].中国药房，2009（29）：2289-2291.
[18]李洪忠，于金凤.小檗碱联合来曲唑治療多囊卵巢综合症促排卵效果观察[J/OL].实用妇科内分泌杂志：电子版，2016，3（10）：84-85.
（收稿日期：2017-10-26） （本文编辑：张爽）
【关键词】 多囊卵巢综合征； 基础窦卵泡数； 来曲唑； 促排卵
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.36.028
本研究对2014年6月1日-2016年12月31日东莞市人民医院生殖医学科门诊就诊的基础窦卵泡数≥30个的多囊卵巢综合征（PCOS）患者采用各种促排卵方案治疗，通过量化基础窦卵泡数方式探讨来曲唑（LE）对基础窦卵泡过多的PCOS患者促排卵疗效，从而希望获得来曲唑的有效适应证。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2014年6月1日-2016年12月31日东莞市人民医院生殖医学科门诊就诊的PCOS不孕患者。PCOS诊断标准参照2003年欧洲人类生殖协会（ESHRE）和美国生殖医学协会（ASRM）于鹿特丹PCOS研讨会制定的标准[1-5]。年龄21～45岁，平均（29.37±5.91）岁，不孕年限1～12年。
1.2 方法 进入实验之前均行内分泌检查，激素水平均在正常范围内[雄激素在标准范围内、黄体生成素（LH）水平低于10 IU/L、催乳素（PRL）水平正常]。如内分泌未达标，需用口服避孕药（达英-35、优思明）或二甲双胍等药物调整；输卵管造影检查示双侧输卵管通畅；男方精液检查（常规与形态检查正常）；月经干净2～3 d行彩超检查示子宫内膜未见异常回声；检查肝功能、肾功能、甲状腺功能正常未见异常[6]。
1.2.1 基础窦卵泡数计数 月经来潮第2～5天行经阴道超声检查，分别计算双侧卵巢大小2～10 mm基础窦卵泡数目，选取基础窦卵泡计数≥30个研究对象共300例，按基础窦卵泡数（AFC）将患者划分四个组（30～34、35～39、40～44、>45个）；换着入周期前均签署《促排卵知情同意书》，如使用来曲唑促排卵患者需签署《来曲唑促排卵知情同意书》[7-8]。
1.2.2 四组患者按照A、B、C三中促排卵方案接受促排卵，具体内容如下。
1.2.2.1 A方案 参与A方案患者共101例，其中基础窦卵泡数30～34个组34例，35～39个组32例，40～44个组24例，>45个组11例。月经第3～5天开始口服法地兰（clomifene citrate，CC）（生产厂家：MEDOCHEMIE LTD，批准文号：H20140688）50 mg/d，连服5 d，7 d后行超声检查，如无优势卵泡成长（卵泡<10 mm，以下同指），加服CC，100 mg/d，连用5 d，如仍无反应，7 d后行超声检查，如仍无优势卵泡，加服CC，150 mg/d，连用5 d，7 d后再行超声检查，仍无优势卵泡时加用人绝经期促性腺激素/促性腺激素（HMG/Gn）75～150 IU促排卵（按照B方案进行促排卵），超声检查示根据子宫内膜厚度加用补佳乐等药物进行调理至hCG日子宫内膜厚度≥7 mm。
1.2.2.2 B方案 参与B方案患者共100例，其中基础窦卵泡数30～34个组33例，35～39个组32例，40～44个组24例，>45个组11例。使用Gn低剂量递增方案：月经第3～5天开始使用人绝经期促性腺激素/卵泡刺激素（HMG/FSH）75 IU/d，连用7 d，
7 d后超声检查如无优势卵泡成长，加用HMG/FSH，37.5 IU/d，连用7 d，7 d后如仍无优势卵泡加用HMG/FSH，37.5 IU/d，7 d后仍无优势卵泡，取消周期[9]。
1.2.2.3 C方案 参与C方案患者共99例，其中基础窦卵泡数30～34个组33例，35～39个组32例，40～44个组23例，>45个组11例。月经第3～5天开始服用LE 5 mg/d（商品名：芙瑞，生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H19991001）连服5 d，7 d后行超声如未见优势卵泡，加服LE，5 mg/d，连服3 d，后再行超声检查，如仍无优势卵泡，加用HMG/Gn 75～150 IU促排卵（按照B方案进行促排卵）。
1.2.2.4 注意事项 当主导卵泡平均直径为18～20 mm或出现尿LH峰时时，记录>14 mm的卵泡数及内膜的厚度及形态，如>14 mm卵泡数>5个必须行取消周期，如>14 mm卵泡数<5个（签知情同意书，交代多胎、OHSS的风险后如患者要求怀孕可指导同房），肌注hCG 5 000～10 000 U[10]。注射后12～36 h指导性生活，并监测卵泡是否破裂。排卵者14 d后检测血hCG水平明确妊娠，3周后明确临床妊娠。
1.3 观察指标 取消周期标准：（1）最后Gn量达150 IU/d连用7 d仍无>14 mm优势卵泡；（2）hCG日>16 mm卵泡≥5個或hCG日>16 mm卵泡≥3且≤5患者知情同意后取消；（3）hCG日内膜厚度<6 mm，（4）出现轻度以上的OHSS（OHSS诊断标准参考中华医学会妇产科内分泌组标准）[11-15]。 1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，两两比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
C促排卵方案在不同AFC组中的单优势卵泡率、妊娠率均高于A、B方案，差异均有统计学意义（P<0.05）；C促排卵方案在不同AFC组中的促排卵药物使用总时间短于A、B方案，HMG添加率、无优势卵泡周期取消率、多优势卵泡（≥5）周期取消率均低于A、B方案，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1～4。
3 讨论
目前各种研究表明，基础窦卵泡数是卵巢反应性的准确的预测指标，本研究结果显示随着基础窦卵泡评估从30个逐渐增多，PCOS患者各种促排卵的效果进行性下降，促排卵的效果表现为促排卵药物使用时间进行性延长、无优势卵泡周期取消率增多，而需要添加HMG混合促排卵机率增高，导致多优势卵泡周期取消率及OHSS发生率增高。使用CC与Gn促排卵有效促排妊娠率最高仅有11.76%与14.71%[16-18]。因此，临床医生可根据基础窦卵泡数预测促排卵的成功可能性决定本周期促排卵计划是否可行，更加准确、有效地进行促排卵操作。
本研究结果表明，基础窦卵泡≥30个PCOS患者，随着窦卵泡增多，药物使用时间相对常规药物使用时间相比逐渐加长、HMG添加率、周期取消率及OHSS发生率增加，严重影响患者的身心健康，并增加经济的浪费。因此临床上需要探索一种更加有效、安全、经济的促排卵药物。近年来，芳香化酶抑制剂（ACEI）来曲唑作为治疗PCOS的促排卵药被应用于临床上，根据其药物代谢特点，临床观点认为其诱发单卵泡发育的可能性大，促排卵的应用具有很大前景。目前已有大量研究肯定来曲唑并不增加胎儿畸形的风险，但是因为超适应证用药、引起高雄激素、致畸的风险、孕期禁用等未明了的问题目前限制其大量运用。本研究挑选了基础窦卵泡≥30个PCOS患者，此类患者不同窦卵泡组对比CC及HMG的促排卵药物效果，来曲唑促排卵药物促排卵药使用总时间缩短；HMG添加率降低、无优势卵泡周期取消率降低、单优势卵泡率增高、妊娠率增高、OHSS发生率与多胎率均下降，差异均有统计学意义（P<0.05）。
综上所述，对于基础窦卵泡数越多的PCOS患者，特别基础窦卵泡≥30个PCOS患者，使用常规促排卵药物效果差，使用来曲唑促排卵具有显著特殊优势性，因此来曲唑是应用于此类患者促排卵的一线理想药物。
参考文献
[1]叶玲玲，吴伟建，曹文丽.来曲唑促排卵治疗多囊卵巢综合征疗效观察[J].中国临床药理学杂志，2009，25（5）：399-401.
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[10]阿力腾其其格.氯米芬与来曲唑对于多囊卵巢综合症合并不孕患者的促排卵作用的比较和分析[J].中国农村卫生，2017（3）：43，45.
[11]陈孟君，胡燕燕.来曲唑与枸橼酸氯米芬对多囊卵巢综合征患者促排卵疗效分析[J].现代实用医学，2010，22（3）：315-317.
[12]马莉.来曲唑治疗多囊卵巢综合症临床研究[J].中外医疗，2015（11）：74-75.
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[14]和平，丁莉.来曲唑联合中药治疗多囊卵巢综合征排卵障碍30例临床研究[J].云南中医中药杂志，2010，31（1）：8-9.
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[16]安小巧，刘桂娟，张静宇，等.来曲唑配合阿司匹林治疗多囊卵巢综合征排卵障碍的疗效[J].海南医学院学报，2011，17（8）：1096-1098.
[17]安小巧，刘桂娟，张静宇，等.来曲唑配合中药治疗多囊卵巢综合征排卵障碍的疗效观察[J].中国药房，2009（29）：2289-2291.
[18]李洪忠，于金凤.小檗碱联合来曲唑治療多囊卵巢综合症促排卵效果观察[J/OL].实用妇科内分泌杂志：电子版，2016，3（10）：84-85.
（收稿日期：2017-10-26） （本文编辑：张爽）