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[摘 要] 目的 研究颈动脉粥样硬化患者血清基质金属蛋白酶_3( MMP_3)、高敏C反应蛋白(hsCRP)的变化,探讨两者之间的关系,阿托伐他丁的干预作用 。方法 对77例来院就诊病人行颈动脉超声检查,根据颈动脉内中膜厚度 (I MT)、有无动脉斑块及斑块的性质,分为三组:颈动脉软斑组(N=36),颈动脉硬斑组(N= 18),对照组(N=23);检测血清MMP_3及hsCRP水平,分析MMP_3及hsCRP的水平与颈动脉 硬化、斑块性质的关系,并对其中18例颈动脉软斑患者用阿托伐他丁治疗12周,观察斑块及 MMP_3及hsCRP的水平的变化。结果 (1)MMP_3水平:颈动脉软斑组、颈 动脉硬斑组、对照组分别为8.27±5.12ng/ml、6.15±2.20ng/ml、3.87±2.31ng/ml ,三组间差异有统计学意义;CRP水平则分别为4.82±2.02mg/L、1.54±1.01mg/L、1 .45±1.01mg/L,颈动脉软斑组高于颈动脉硬斑组及对照组(P<0.001),颈动脉硬 斑组与对照组之间差异无统计学意义(P>0.05);(2)颈动脉软斑病人阿托伐丁治 疗12周后血MMP_3的水平明显下降,复查颈动脉彩超,斑块明显好转,hsCRP的水平变化 不明显(P>0.05)。结论 血清MMP_3水平与颈动脉硬化及斑块性质 有密切关系,阿托伐他丁有改善颈动脉硬化,降低血清MMP_3水平作用。
[关键词] 基质金属蛋白酶_3;C反应蛋白;颈动脉硬化;阿托伐他 丁
中图分类号:R543.4 文 献标识码:A 文章编号:1009_816X(2008)03_016 1_03
动脉粥样硬化是全身性非特异性炎症性疾病,颈动脉粥样硬化的程度 可作为反映冠状动脉及全身动脉硬化的一个窗口,而动脉超声检查是目前诊断颈动脉硬化的 重要手段。心脑血管急性事件是由于动脉不稳定性粥样斑块的破裂和血栓形成,因此寻找斑 块的不稳定性血液学指标对心脑血管疾病的防治具有重要的意义。近年有报道,当粥样斑块 有高浓度巨噬细胞浸润时,释放大量基质金属蛋白酶(MMPs),纤维帽基质被广泛降解,使斑 块趋向不稳定[1] 。不稳定粥样斑块内特殊炎症反应的存在,可表现出多种化学标志物的表达及含量异常,从 而在周围血浆中可以检测到不稳定粥样斑块的生化标志物,如MMPs、hsCRP。本文应用超声 检查就颈动脉粥样斑块性质与血清炎性指标的相关性进行探讨,旨在为临床早期诊断与治疗 提供依据,现报告如下。
1 资料和方法
1.1 一般资料:2005年12月至2007年6月本院心内科门诊就诊或住院患者77例(其中高血 压45例,2型糖尿病10例,高脂血症15例,心律失常7例),经彩色多普勒超声检查分为颈动 脉软斑组(n=36例):有颈动脉软斑或混合斑,男24例,女12例,年龄47~79(6 8.69±11.12)岁;颈动脉硬斑组:颈IMT增厚或有硬斑共18例,男12例,女6例,年 龄48~78(65.63±13.17)岁;对照组:无颈动脉硬化23例,其中男15例, 女8例,年龄46~78(63.63±10.15)岁。均排除患自身免疫性疾病、恶性肿瘤、肝肾 疾病及功能损害、1月内有心脑等急性大血管并发症、最近有手术、外伤史者。
1.2 方法
1.2.1 动脉彩色多普勒超声的监测及判定标准:采用美国产PHILIPS HDI 5000型彩色多 普勒超声诊断仪,探头频率10MHZ,测定IMT及斑块和管腔狭窄及血流情况,(1)颈动脉粥 样硬化的判定标准:只要有颈动脉IMT增厚(1.0mm<IMT<1.2mm)、有一个斑块(即IMT >1.2mm)或一个管腔狭窄均视为颈动脉硬化。(2)对颈动脉斑块回声强弱进行形态学分 型,软斑:指形态不规则,内部回声呈低回声或等回声;硬斑:指斑块纤维化、钙化,内部 回声增强;混合斑块:两种回声均有。
1.2.2 外周血MMP_3的测定:受检者晨起空腹,抽取静脉血3ml,尽快分离血清,低温 保存,备作MMPs分析用。检测前冻融,采用双抗体夹心ELISA法测定,试剂盒美国R&D Syste ms,仪器为芬兰Labsystem公司Multiskan MK3酶标分析仪。操作严格按说明书进行,结果 由酶标分析仪分析所得。血脂分析、hsCRP的测定:用日立7600全自动生化仪测定。
1.2.3 18例颈动脉软斑组病人,给予阿托伐他丁钙(立普妥,辉瑞制药有限公司)10mg 口服,1次/日,共12周,留取血标本作血脂分析、hsCRP、MMP_3水平测定,并查颈动脉彩超 观察斑块的大小。
1.3 统计学方法:用SPSS11.5统计软体进行分析,计量资料以x-±s表示,组间比较及治疗前后指标变化采用t检验,P<0 .05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组的MMP_3、hsCRP水平比较:见表1,三组分别作两两比较,MMP_3水平:颈动脉软 斑组及颈动脉硬斑组均明显高于对照组(P<0.05),颈动脉软斑组明显高于颈动脉硬 斑组(P<0.05);hsCRP水平:颈动脉软斑组高于颈动脉硬斑组及对照组(P<0 .01),但颈动脉硬斑组与对照组之间差异无统计学意义(P>0.05)。
2.2 18例颈动脉软斑病人阿托伐他丁治疗3个月血MMP_3、CRP水平的变化,见表2,与治 疗前相比,血MMP_3水平明显降低(P<0.05),hsCRP水平有所降低,但P均大于 0.05,差异无统计学意义;治疗前后TC、LDL明显降低(P<0.001),见表3;治疗前 后颈动脉斑块的变化:软斑缩小10例,变成硬斑3例,不变4例,软斑增大1例。
3 讨论
国内外报道,颈动脉粥样硬化与心脑血管病有着密切关系,而彩色多普勒超声检查是无创性 诊断和评估血管病变的有效方法,近年来已广泛应用于检测颈动脉粥样硬化病变的程度。心 脑血管急性事件发病急、危害重、死亡率高,其主要原因是不稳定粥样斑块的破裂,而炎症 可能是一种重要的触发机制,因此,寻找与不稳定斑块相关的血清化学标志物,有重要的临 床价值。hsCRP是全身炎症反应的敏感标志物,是重要的动脉粥样硬化炎性标志物[2 ~3],研究表明hsCRP与动脉粥样硬化、冠状动脉疾病的发生、发展、预后有密切关 系[6]。本文显示:颈动脉软斑组hsCRP水平明显高于颈动脉硬斑组及正常对照组 (P<0.01),说明hsCRP作为炎症反应的高敏感指标与动脉粥样斑块的稳定性有 关,不稳定斑块具有以下特征[2~3]:(1)薄的纤维帽;(2)较大的脂核;(3)较多的巨噬细胞侵润等,动脉粥样斑块的稳定性与纤 维帽的稳定性有关[7],而纤维帽 组成上90%是I、III型胶原纤维,降解胶原纤维酶有MMPs,MMPs是一组含钙与锌离子的具有 相同功能区域和作用机制的细胞外基质蛋白水解酶超家族,由斑块内的单核巨噬细胞产生。 当斑块的纤维帽中高浓度巨噬细胞浸润时,纤维帽一方面失去了严密的组织结构,另一方面 巨噬细胞浸润分泌的细胞因子如IL_1、TNF_α、TNF_r和MMPs,纤维帽基质被广泛降解,斑 块趋向不稳定[1]。现已发现的MMPs有20多种,根据它们的结构和底物特异性分为6 类, 而MMP_3即基质溶解素,可降解广泛的细胞外基质成分,并能够将其它类型MMPs,如MMP_1和 MMP_9等由酶原形式转化成活性MMPs。在动脉粥样硬化斑块中发现MMP_3分泌增多,与粥样斑 块不稳定性、急性冠脉综合征的发生密切相关[8]。Molly[9]研究发现颈 动脉不稳定斑块中MMP_8浓度明显增高,而金泽秋等[10]测定血MMP_1及MMP_9的水 平,发现颈动脉硬化组比对照组浓度明显升高。本文发现,外周血MMP_3在颈动脉软斑组与颈 动脉硬斑组及对照组之间差异均有统计学意义,颈动脉软斑组最高、硬斑组次之,而hs CRP水平在颈动脉硬斑组与正常对照组之间差异无统计学意义,说明血MMP_3的水平是比CR P更敏感的反映动脉粥样斑块的稳定性的炎症指标。本文显示:颈动脉软斑患者用阿托伐 丁片10mg,1次/日,治疗12周后TC、LDL_C、MMP_3明显降低,TG、HDL_C、hsCRP的变化不明 显,复查颈动脉彩超,斑块明显好转,说明阿托伐他丁除了通过降低胆固醇,使斑块脂质核 心减少,纤维帽增厚,并且有效抑制炎症状态,改善内皮功能作用,达到稳定斑块,降低心 脑血管急性事件作用;检测血MMP_3的水平比CRP更有助于病情的随访。
综上所述,对于有动脉硬化的患者作颈动脉彩超和血MMP_3的检测,及早发现不稳定斑块, 并及时给予他汀类药物干预治疗,可使早期预防和治疗心脑血管病的严重并发症成为可能。
参考文献
[1]Galis ZS, Khatri JJ. Matrix metalloproteinase's in vascular remodel ing and atherogenesis: The good, the bad, and the ugly[J]. Circ Res,2002,90(3) :251-262.
[2]Davies MJ. Pathophysiology of acute coronary syndromes[J]. Heart,2000,83 :361-366.
[3] Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. From vulnerable plaque to vulnerable pa tient: A call for new definitions and risk assessment strategies[J].Circulatio n,2003,108(14):1664-1672.
[4]王丽,尹燕平,刘云宝.C_反应蛋白与冠状动脉粥样硬化病变程度的相关分析[J].山 西医科大学学报,2005,10(36):598-599.
[5]Riker PM. Clinical application of C_reactive protein for cardiovascular di sease detection and prevention [J]. Circulation, 2003,107:363-369.
[6]Buffon A,Biasucci LM, Liuzzo G, et al Widespread coronary inflammation in u nstable angina[J].N Engl J Med, 2002,347(1):5-12.
[7]Fuster V, Fayad ZA, Badmon JJ. Acute coronary syndromes biology[J].Lancet ,1999,353(suppl12):S115-119.
[8]U zui H, Harpf A, Liu M, et al Increased expression of menbrane type 3_matr ix metalloproteinase in human atherosclerotic plaque role of activated macrophag es and inflammatory cytokines[J]. Circulation, 2002,106(24):3024-3030.
[9]Molloy KJ, Thompson MM, Jones JL, et al. Unstable carotid Plaques exhibit r aised matrixmetalloproteinase_8activity[J]. Circulation 2004,110(3):337-343.
[10]金泽秋,史兵伟,张斌霞,等.检测颈动脉粥样硬化患者血清基质金属蛋白酶的意义[J ].江苏大学学报(医学版),2006,16(4):342-346.
[关键词] 基质金属蛋白酶_3;C反应蛋白;颈动脉硬化;阿托伐他 丁
中图分类号:R543.4 文 献标识码:A 文章编号:1009_816X(2008)03_016 1_03
动脉粥样硬化是全身性非特异性炎症性疾病,颈动脉粥样硬化的程度 可作为反映冠状动脉及全身动脉硬化的一个窗口,而动脉超声检查是目前诊断颈动脉硬化的 重要手段。心脑血管急性事件是由于动脉不稳定性粥样斑块的破裂和血栓形成,因此寻找斑 块的不稳定性血液学指标对心脑血管疾病的防治具有重要的意义。近年有报道,当粥样斑块 有高浓度巨噬细胞浸润时,释放大量基质金属蛋白酶(MMPs),纤维帽基质被广泛降解,使斑 块趋向不稳定[1] 。不稳定粥样斑块内特殊炎症反应的存在,可表现出多种化学标志物的表达及含量异常,从 而在周围血浆中可以检测到不稳定粥样斑块的生化标志物,如MMPs、hsCRP。本文应用超声 检查就颈动脉粥样斑块性质与血清炎性指标的相关性进行探讨,旨在为临床早期诊断与治疗 提供依据,现报告如下。
1 资料和方法
1.1 一般资料:2005年12月至2007年6月本院心内科门诊就诊或住院患者77例(其中高血 压45例,2型糖尿病10例,高脂血症15例,心律失常7例),经彩色多普勒超声检查分为颈动 脉软斑组(n=36例):有颈动脉软斑或混合斑,男24例,女12例,年龄47~79(6 8.69±11.12)岁;颈动脉硬斑组:颈IMT增厚或有硬斑共18例,男12例,女6例,年 龄48~78(65.63±13.17)岁;对照组:无颈动脉硬化23例,其中男15例, 女8例,年龄46~78(63.63±10.15)岁。均排除患自身免疫性疾病、恶性肿瘤、肝肾 疾病及功能损害、1月内有心脑等急性大血管并发症、最近有手术、外伤史者。
1.2 方法
1.2.1 动脉彩色多普勒超声的监测及判定标准:采用美国产PHILIPS HDI 5000型彩色多 普勒超声诊断仪,探头频率10MHZ,测定IMT及斑块和管腔狭窄及血流情况,(1)颈动脉粥 样硬化的判定标准:只要有颈动脉IMT增厚(1.0mm<IMT<1.2mm)、有一个斑块(即IMT >1.2mm)或一个管腔狭窄均视为颈动脉硬化。(2)对颈动脉斑块回声强弱进行形态学分 型,软斑:指形态不规则,内部回声呈低回声或等回声;硬斑:指斑块纤维化、钙化,内部 回声增强;混合斑块:两种回声均有。
1.2.2 外周血MMP_3的测定:受检者晨起空腹,抽取静脉血3ml,尽快分离血清,低温 保存,备作MMPs分析用。检测前冻融,采用双抗体夹心ELISA法测定,试剂盒美国R&D Syste ms,仪器为芬兰Labsystem公司Multiskan MK3酶标分析仪。操作严格按说明书进行,结果 由酶标分析仪分析所得。血脂分析、hsCRP的测定:用日立7600全自动生化仪测定。
1.2.3 18例颈动脉软斑组病人,给予阿托伐他丁钙(立普妥,辉瑞制药有限公司)10mg 口服,1次/日,共12周,留取血标本作血脂分析、hsCRP、MMP_3水平测定,并查颈动脉彩超 观察斑块的大小。
1.3 统计学方法:用SPSS11.5统计软体进行分析,计量资料以x-±s表示,组间比较及治疗前后指标变化采用t检验,P<0 .05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组的MMP_3、hsCRP水平比较:见表1,三组分别作两两比较,MMP_3水平:颈动脉软 斑组及颈动脉硬斑组均明显高于对照组(P<0.05),颈动脉软斑组明显高于颈动脉硬 斑组(P<0.05);hsCRP水平:颈动脉软斑组高于颈动脉硬斑组及对照组(P<0 .01),但颈动脉硬斑组与对照组之间差异无统计学意义(P>0.05)。
2.2 18例颈动脉软斑病人阿托伐他丁治疗3个月血MMP_3、CRP水平的变化,见表2,与治 疗前相比,血MMP_3水平明显降低(P<0.05),hsCRP水平有所降低,但P均大于 0.05,差异无统计学意义;治疗前后TC、LDL明显降低(P<0.001),见表3;治疗前 后颈动脉斑块的变化:软斑缩小10例,变成硬斑3例,不变4例,软斑增大1例。
3 讨论
国内外报道,颈动脉粥样硬化与心脑血管病有着密切关系,而彩色多普勒超声检查是无创性 诊断和评估血管病变的有效方法,近年来已广泛应用于检测颈动脉粥样硬化病变的程度。心 脑血管急性事件发病急、危害重、死亡率高,其主要原因是不稳定粥样斑块的破裂,而炎症 可能是一种重要的触发机制,因此,寻找与不稳定斑块相关的血清化学标志物,有重要的临 床价值。hsCRP是全身炎症反应的敏感标志物,是重要的动脉粥样硬化炎性标志物[2 ~3],研究表明hsCRP与动脉粥样硬化、冠状动脉疾病的发生、发展、预后有密切关 系[6]。本文显示:颈动脉软斑组hsCRP水平明显高于颈动脉硬斑组及正常对照组 (P<0.01),说明hsCRP作为炎症反应的高敏感指标与动脉粥样斑块的稳定性有 关,不稳定斑块具有以下特征[2~3]:(1)薄的纤维帽;(2)较大的脂核;(3)较多的巨噬细胞侵润等,动脉粥样斑块的稳定性与纤 维帽的稳定性有关[7],而纤维帽 组成上90%是I、III型胶原纤维,降解胶原纤维酶有MMPs,MMPs是一组含钙与锌离子的具有 相同功能区域和作用机制的细胞外基质蛋白水解酶超家族,由斑块内的单核巨噬细胞产生。 当斑块的纤维帽中高浓度巨噬细胞浸润时,纤维帽一方面失去了严密的组织结构,另一方面 巨噬细胞浸润分泌的细胞因子如IL_1、TNF_α、TNF_r和MMPs,纤维帽基质被广泛降解,斑 块趋向不稳定[1]。现已发现的MMPs有20多种,根据它们的结构和底物特异性分为6 类, 而MMP_3即基质溶解素,可降解广泛的细胞外基质成分,并能够将其它类型MMPs,如MMP_1和 MMP_9等由酶原形式转化成活性MMPs。在动脉粥样硬化斑块中发现MMP_3分泌增多,与粥样斑 块不稳定性、急性冠脉综合征的发生密切相关[8]。Molly[9]研究发现颈 动脉不稳定斑块中MMP_8浓度明显增高,而金泽秋等[10]测定血MMP_1及MMP_9的水 平,发现颈动脉硬化组比对照组浓度明显升高。本文发现,外周血MMP_3在颈动脉软斑组与颈 动脉硬斑组及对照组之间差异均有统计学意义,颈动脉软斑组最高、硬斑组次之,而hs CRP水平在颈动脉硬斑组与正常对照组之间差异无统计学意义,说明血MMP_3的水平是比CR P更敏感的反映动脉粥样斑块的稳定性的炎症指标。本文显示:颈动脉软斑患者用阿托伐 丁片10mg,1次/日,治疗12周后TC、LDL_C、MMP_3明显降低,TG、HDL_C、hsCRP的变化不明 显,复查颈动脉彩超,斑块明显好转,说明阿托伐他丁除了通过降低胆固醇,使斑块脂质核 心减少,纤维帽增厚,并且有效抑制炎症状态,改善内皮功能作用,达到稳定斑块,降低心 脑血管急性事件作用;检测血MMP_3的水平比CRP更有助于病情的随访。
综上所述,对于有动脉硬化的患者作颈动脉彩超和血MMP_3的检测,及早发现不稳定斑块, 并及时给予他汀类药物干预治疗,可使早期预防和治疗心脑血管病的严重并发症成为可能。
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[6]Buffon A,Biasucci LM, Liuzzo G, et al Widespread coronary inflammation in u nstable angina[J].N Engl J Med, 2002,347(1):5-12.
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[8]U zui H, Harpf A, Liu M, et al Increased expression of menbrane type 3_matr ix metalloproteinase in human atherosclerotic plaque role of activated macrophag es and inflammatory cytokines[J]. Circulation, 2002,106(24):3024-3030.
[9]Molloy KJ, Thompson MM, Jones JL, et al. Unstable carotid Plaques exhibit r aised matrixmetalloproteinase_8activity[J]. Circulation 2004,110(3):337-343.
[10]金泽秋,史兵伟,张斌霞,等.检测颈动脉粥样硬化患者血清基质金属蛋白酶的意义[J ].江苏大学学报(医学版),2006,16(4):342-346.