胰岛素抵抗与2型糠尿病的大血管病变

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  胰岛素抵抗
  
  胰岛素抵抗在2型糖尿病中的作用,目前认为,胰岛素抵抗(IR)和胰岛β细胞功能缺陷是2型糖尿病(2DM)的主要发病机理,但在发病过程中,二者谁出现得更早,或是否同时出现尚无定论。大多数学者认为,在糖尿病病程早期尚无高血糖症时,患者已存在IR和高胰岛素血症,随着病程的发展,胰岛β细胞的代偿机制逐渐衰退,血糖升高,最终发生2DM,IR贯穿于2DM的整个发生、发展过程,且随着2DM病程的进展,胰岛β细胞功能的衰竭而逐渐加重。IR在糖尿病早期阶段糖耐量低减(IGT)时表现为肝脏抵抗、骨骼肌抵抗和脂肪组织抵抗,使血糖水平异常升高,IR的进一步发展及加重,促使胰岛β细胞因长期代偿过度而进一步衰竭,导致血糖进一步升高而发展到临床糖尿病期。
  胰岛素抵抗与2型糖尿病的大血管病变,IR不仅与糖耐量低减或2DM关系密切,且与中心性肥胖、高血压、脂代谢紊乱、高凝倾向、动脉粥样硬化、高尿酸血症、微量白蛋白尿等多种疾病有关。这种慢性非传染性、进行性的代谢性疾病虽然不是“母子”关系,但相互之间却存在着深刻而复杂的内在联系,这些疾病群在1988年被Reaven首先提出,称为“X综合征”。糖尿病的主要危害是各种慢性并发症,特别是大血管病变(心脑血管病变、周围血管病变)是2DM患者致死及致残的主要原因。流行病学研究显示:2DM患者中60%~70%直接死于大血管病变,持续存在的高血糖是出现大血管病变的原因之一,而与IR有关的高血压、脂代谢紊乱、高凝倾向、动脉粥样硬化等更是加速大血管病变的直接危害因素。IR不仅是2DM的重要致病因素,且在大血管疾病的發生、发展中起着极其重要的作用。
  
  IR的防治对策
  
  饮食疗法:动物实验证实,高脂、高热量膳食可导致肥胖及IR;而含丰富可溶性纤维素、多种维生素、低饱和脂肪酸的饮食,则有助于降低血糖及IR,故在日常生活中,应注意限制脂肪、特别是饱和脂肪酸和控制总热量的摄入,肥胖者更应注意;其二,膳食结构要合理化,糖、脂肪、蛋白质的比例以及饱和、单不饱合及多不饱脂肪的比例要保持合理;其三、提高膳食可溶性纤维素及多种维生素含量,减少单糖及食盐的摄入。饮食治疗应个体化,以植物性食品为主,动物性食品为辅,混杂多样,做到低脂肪、低胆因醇、低糖、低盐、高纤维素摄入,以降低IR,减轻肥胖,从而降低血糖,减少大血管病变。
  运动疗法:运动锻炼不仅能增强机体的抵抗能力,恢复心理平衡、消除焦虑、振作精神、增强自信心,且增加心肺脑血管的血液循环,改善心肺脑的功能,减少心脑血管事件;还可以加强肌肉对葡萄糖的摄取和利用以降低血糖,加速脂肪分解,减少脂肪堆积而减轻肥胖,改善脂代谢。长期的运动锻炼,还能提高胰岛素受体亲合力,增加胰岛素敏感性,降低IR,最终有效减少糖尿病的大小血管病变。糖尿病人的运动一般不主张高强度及耐力运动,主张运动个体化,根据患者的年龄、体力、身体条件制订科学、合理的运动方案、运动方式、运动强度及运动量须灵活调整,但必须持之以恒,方能有良效。
  药物治疗:二甲双胍主要通过抑制肝糖原的合成抑制肝糖输出,延缓肠道对葡萄糖的吸收,改善外周组织对胰岛素的抵抗而降低血糖,几乎不引起低血糖;且有减轻体重、扩张血管、降低血压、降低血浆游离脂肪酸、甘油三脂、总胆固醇、低密度脂蛋白,减低纤维活性,对抗血小板聚集,从多方面起到抗动脉粥样硬化的作用。英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)显示,肥胖患者使用二甲双胍10年治疗可以明显改善大血管并发症的发生率和相关死亡率,其减少程度明显优于使用磺脲类和胰岛素治疗的患者。尽管总的血糖水平无明显差异,但仍提示了二甲双胍能有效降低IR,从而减少大血管的发病率。但二甲双胍控制血糖及增加胰岛素敏感性的作用,与其使用剂量有关,通过需要逐渐增加剂量到每日2000mg以上才能达到最佳效果。虽然有些研究对二甲双胍的剂量效应、安全性和耐受性进行了观察,提示增加二甲双胍的剂量到1500~2000mg以上并没有增加胃肠道反应和乳酸酸中毒的危险性,但使用大剂量二甲双胍进行治疗时仍需提高警惕。
  噻唑烷二酮类药物:此类药物主要有曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮。曲格列酮因有严重的肝脏毒性而被美国FDA禁用。而罗格列酮和吡格列酮与曲格列酮的化学结构并不相同,而且用于临床上的剂量也较曲格列酮明显减少。因而自1999年被FDA批准使用以来,未发现明显的肝毒性。此类药是一类新研发的胰岛素增敏剂,不仅具有降低胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性的作用,且能够恢复胰岛素β细胞功能、降低血压、降低血糖,还能够降低体内游离脂肪酸、甘油三脂、总胆固醇,增加高密度脂蛋白,单独应用不会导致低血糖,因而近年来迅速得到广泛的应用和重视,被认为是治疗2DM及胰岛素抵抗相关疾病的基础用药和首选药,它将会在糖尿病及其他与胰岛素抵抗相关的疾病中发挥重要的作用。
  中医药:目前中医药对治疗糖尿病及其相关的IR也正进行大量研究,发现许多单味药如黄连、黄连素、黄芪、丹参、金银花、水飞蓟等都可使胰岛素的敏感性提高。有很多复方制剂如金芪降糖片、加味桃仁承气汤、龙康消渴胶囊、津力达口服液、参芪降糖冲剂等,可使胰岛素敏感性增加而降低血糖,且能调整心脑肾脏器功能,减少大、小血管病变的危险性。
  降低IR,减少大血管的危险因素,不是某种方法、某种药物就可完全解决的。除上述几种治疗措施需综合进行外,尚须综合运用减肥、控制体重,纠正动脉粥样硬化,调整血脂,控制血压、血尿酸,改善凝血/纤溶系统活性,戒烟限酒等措施,才会更有效地降低2DM及其与IR相关疾病的患病率和死亡率,减少大血管病变,提高患者的生存质量,延长患者生命。
  2DM的临床治疗,不能仅局限于“严格控制血糖”,而着重要降低IR及相关的代谢异常,全面防治心脑血管危险因素,降低其相关的致死率及致残率,提高患者的生存质量,延长寿命。
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