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摘要：食欲素（Orexin/Hypocretins、HCRT） 作为一种兴奋性神经肽类激素，已有越来越多的证据表明食欲素及其受体通过调节神经内分泌、血清素能和去甲肾上腺素能系统参与抑郁的相关行为。环境因素通过影响表观遗传学修饰调控HCRT基因的转录与表达从而参与抑郁症的病理生理学机制。DNA甲基化作为最稳定的表观遗传学修饰进程在食欲素参与抑郁症的病因机制中扮演重要作用。探讨HCRT基因甲基化修饰在抑郁症中所扮演的角色，为抑郁症病因的探索和治疗提供重要线索。
关键词：HCRT;甲基化;抑郁症
【中图分类号】R749.4+1 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）07-336-01
抑郁症又称抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）是一组目前发病病因并不明确，以显著的情绪低落为特征的情感障碍性疾病。近年来，越来越多的临床证据也表明HCRT与抑郁症之间存在潜在的联系。然而，HCRT在抑郁症中的确切作用，其潜在的病理生理学及神经机制等仍然是未知的，探索食欲素基因甲基化在抑郁症中的作用，有助于进一步探索抑郁症的病因及治疗机制。
一、HCRT基 因和抑郁症
食欲素基因 （Orexin/Hypocretins、HCRT）定位于17q21，共有2个外显子，1个内含子。食欲素可以调节多种神经生理和行为过程，如睡眠-觉醒、奖赏系统、生殖系统、能量代谢、摄食-饮水行为和应激等，而抑郁症患者在这些方面呈现紊乱状态， 同时也有研究发现食欲素影响认知以及记忆功能[1-3]。Fava M等认为抑郁症是由各种生化因子，包括应激激素、细胞因子、神经营养因子和神经肽（如食欲素）的变化引起的[4]。免疫荧光（IF）分析显示，与年龄匹配的对照组相比，抑郁小鼠下丘脑外侧部中的食欲素神经元数量显著增加[5]，HCRT可以直接刺激腹侧苍白球（the ventral pallidum VP）神经元，从而阻止大鼠的抑郁样行为[6]。最近的多项研究也表明食欲素神经肽能失调在抑郁症状的发生中起着重要的作用[7， 8]。
目前有动物研究发现，经三环类抗抑郁药氯米帕明干预后，抑郁症大鼠模型多个脑区的食欲素B明显降低[9]。国内有通过检测大鼠额叶皮层、海马和下丘脑区域的食欲素前体和食欲素2受体mRNA表达的方法证实，抗抑郁药氯米帕明显著抑制了食欲素前体和食欲素2受体mRNA的表达[10];而国内外的临床研究发现，与对照组相比，抑郁症患者脑脊液中食欲素水平在整个24小时测量期间升高，而生理周期期间食欲素水平变化明显减弱。同时通过对抑郁症患者血浆中食欲素水平的检测证实，与健康对照组相比，抑郁症的患者血液中食欲素水平升高，而经过抗抑郁药舍曲林治疗的患者血液中的食欲素水平可降低。
慢性社会压力、饮酒、性别、以及体重变化可影响食欲素在下丘脑的表达，小鼠在压力刺激后的反应程度和食欲素在下丘脑中的表达相关，在应激暴露前的脑室内微注射ORX-A可减弱随后的行为应激反应，这有助于理解生活环境暴露与食欲素介导的MDD发病之间的病理生理关系。这为环境因素通过作用于HCRT位点参与MDD的发生发展提供了切实可信的实验研究证据。
二、HCRT基因甲基化和抑郁症
目前多项研究表明表观遗传学在很多疾病的病理生理过程中扮演重要角色，在MDD的发病过程中，表观遗传学的改变可以反映出个体遗传基础与饮食、遗传基础、社会心理刺激及环境中化学物质等环境因素之间相互作用。多项临床研究发现，童年时期的负性生活事件及成年时长期的慢性压力均可增加MDD相关的自杀风险。目前有研究证实了由于环境刺激产生应答而发生的DNA甲基化调节机制对在压力环境下MDD患者的疾病易感性的形成具有重要的影响。
有证据表明，基因甲基化可以调控食欲素基因的表达，在MDD动物模型中的研究显示，禁止食欲素基因启动子区的表达，增加了食欲素的释放，而药物治疗，常规饮食或锻炼期间固定治疗可能影响食欲素甲基化模式和外周食欲素表达[17]。此外慢性社会失败应激通过Orexin基因启动子的表观遗传修饰延长了食欲素前体mRNA的表达，因此食欲素甲基化修饰机制的异常被认为是参与了MDD发病的分子病理学机制之一。
讨论：目前已有大量的研究发现HCRT失调在抑郁症状的发生中起着重要的作用，食欲素基因多态性的研究表明A等位基因频率的增加可显著增加抑郁症的风险性，这提示HCRT参与抑郁症生理机制的调节，但目前具体的调节机制尚不清楚，寻找HCRT基因在MDD中的发病通路越来越引起人们的关注。近年来，精神疾病诊断生物标志物的寻找越来越引起人们的关注，国外有研究证实食欲素的在不同时间点的表达与HCRT的甲基化相关，提示HCTR基因甲基化可能与抑郁症发病过程有关，但是目前的研究停留在基因启动子区，样本量较少，缺乏进一步HCTR基因是否可以作为抑郁症疾病标志物的探索，且并未有研究阐述抗抑郁药以及MECT 的治疗对食欲素甲基化的影响。
目前臨床对于抑郁症的诊断仍依赖于精神科医生的临床经验及诊断标准，缺乏血清学及基因学依据，因此可能存在较多的不一致性。进一步研究一系列MDD易感基因与环境致病因素之间的相互作用，对MDD患者的发病做到期预防、早期治疗，更好地揭示其病理生理学机制，指导临床上更加合理地制定个体化治疗方案，给该病的治疗提供有指导意义的研究证据，并为后续新药的研发提供新的作用靶点和评估手段。
参考文献：
[1] Jaeger LB， Farr SA， Banks WA， et al. Effects of orexin-A on memory processing. Peptides， 2002，23：1683-8.
[2] Zhao X， Rx Z， Tang S， et al. Orexin-A-induced ERK1/2 activation reverses impaired spatial learning and memory in pentylenetetrazol-kindled rats via OX1R-mediated hippocampal neurogenesis. Peptides， 2014，54：140-7. [3] Rolls A， Colas D， Adamantidis A， et al. Optogenetic disruption of sleep continuity impairs memory consolidation. Proc Natl Acad Sci U S A， 2011，108：13305-10.
[4] Fava M， Kendler KS. Major depressive disorder. Neuron， 2000，28：335-41.
[5] Arendt DH， Ronan PJ， Oliver KD， et al. Depressive behavior and activation of the orexin/hypocretin system. Behav Neurosci， 2013，127：86-94.
[6] Ji MJ， Zhang XY， Chen Z， et al. Orexin prevents depressive-like behavior by promoting stress resilience. Mol Psychiatry， 2019，24：282-293.
[7] Rotzinger S， Lovejoy DA， Tan LA. Behavioral effects of neuropeptides in rodent models of depression and anxiety. Peptides， 2010，31：736-56.
[8] Belzung C， Yalcin I， Griebel G， et al. Neuropeptides in psychiatric diseases： an overview with a particular focus on depression and anxiety disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets， 2006，5：135-45.
[9] Fenzl T， Romanowski CP， Flachskamm C， et al. Wake-promoting effects of orexin： Its independent actions against the background of an impaired corticotropine-releasing hormone receptor system. Behav Brain Res， 2011，222：43-50.
[10] 李德恒， 王兴红， 张志国， 等. 長期使用氯米帕明对大鼠睡眠/觉醒及食欲素的影响. 当代医学， 2011，17：38-40.
关键词：HCRT;甲基化;抑郁症
【中图分类号】R749.4+1 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）07-336-01
抑郁症又称抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）是一组目前发病病因并不明确，以显著的情绪低落为特征的情感障碍性疾病。近年来，越来越多的临床证据也表明HCRT与抑郁症之间存在潜在的联系。然而，HCRT在抑郁症中的确切作用，其潜在的病理生理学及神经机制等仍然是未知的，探索食欲素基因甲基化在抑郁症中的作用，有助于进一步探索抑郁症的病因及治疗机制。
一、HCRT基 因和抑郁症
食欲素基因 （Orexin/Hypocretins、HCRT）定位于17q21，共有2个外显子，1个内含子。食欲素可以调节多种神经生理和行为过程，如睡眠-觉醒、奖赏系统、生殖系统、能量代谢、摄食-饮水行为和应激等，而抑郁症患者在这些方面呈现紊乱状态， 同时也有研究发现食欲素影响认知以及记忆功能[1-3]。Fava M等认为抑郁症是由各种生化因子，包括应激激素、细胞因子、神经营养因子和神经肽（如食欲素）的变化引起的[4]。免疫荧光（IF）分析显示，与年龄匹配的对照组相比，抑郁小鼠下丘脑外侧部中的食欲素神经元数量显著增加[5]，HCRT可以直接刺激腹侧苍白球（the ventral pallidum VP）神经元，从而阻止大鼠的抑郁样行为[6]。最近的多项研究也表明食欲素神经肽能失调在抑郁症状的发生中起着重要的作用[7， 8]。
目前有动物研究发现，经三环类抗抑郁药氯米帕明干预后，抑郁症大鼠模型多个脑区的食欲素B明显降低[9]。国内有通过检测大鼠额叶皮层、海马和下丘脑区域的食欲素前体和食欲素2受体mRNA表达的方法证实，抗抑郁药氯米帕明显著抑制了食欲素前体和食欲素2受体mRNA的表达[10];而国内外的临床研究发现，与对照组相比，抑郁症患者脑脊液中食欲素水平在整个24小时测量期间升高，而生理周期期间食欲素水平变化明显减弱。同时通过对抑郁症患者血浆中食欲素水平的检测证实，与健康对照组相比，抑郁症的患者血液中食欲素水平升高，而经过抗抑郁药舍曲林治疗的患者血液中的食欲素水平可降低。
慢性社会压力、饮酒、性别、以及体重变化可影响食欲素在下丘脑的表达，小鼠在压力刺激后的反应程度和食欲素在下丘脑中的表达相关，在应激暴露前的脑室内微注射ORX-A可减弱随后的行为应激反应，这有助于理解生活环境暴露与食欲素介导的MDD发病之间的病理生理关系。这为环境因素通过作用于HCRT位点参与MDD的发生发展提供了切实可信的实验研究证据。
二、HCRT基因甲基化和抑郁症
目前多项研究表明表观遗传学在很多疾病的病理生理过程中扮演重要角色，在MDD的发病过程中，表观遗传学的改变可以反映出个体遗传基础与饮食、遗传基础、社会心理刺激及环境中化学物质等环境因素之间相互作用。多项临床研究发现，童年时期的负性生活事件及成年时长期的慢性压力均可增加MDD相关的自杀风险。目前有研究证实了由于环境刺激产生应答而发生的DNA甲基化调节机制对在压力环境下MDD患者的疾病易感性的形成具有重要的影响。
有证据表明，基因甲基化可以调控食欲素基因的表达，在MDD动物模型中的研究显示，禁止食欲素基因启动子区的表达，增加了食欲素的释放，而药物治疗，常规饮食或锻炼期间固定治疗可能影响食欲素甲基化模式和外周食欲素表达[17]。此外慢性社会失败应激通过Orexin基因启动子的表观遗传修饰延长了食欲素前体mRNA的表达，因此食欲素甲基化修饰机制的异常被认为是参与了MDD发病的分子病理学机制之一。
讨论：目前已有大量的研究发现HCRT失调在抑郁症状的发生中起着重要的作用，食欲素基因多态性的研究表明A等位基因频率的增加可显著增加抑郁症的风险性，这提示HCRT参与抑郁症生理机制的调节，但目前具体的调节机制尚不清楚，寻找HCRT基因在MDD中的发病通路越来越引起人们的关注。近年来，精神疾病诊断生物标志物的寻找越来越引起人们的关注，国外有研究证实食欲素的在不同时间点的表达与HCRT的甲基化相关，提示HCTR基因甲基化可能与抑郁症发病过程有关，但是目前的研究停留在基因启动子区，样本量较少，缺乏进一步HCTR基因是否可以作为抑郁症疾病标志物的探索，且并未有研究阐述抗抑郁药以及MECT 的治疗对食欲素甲基化的影响。
目前臨床对于抑郁症的诊断仍依赖于精神科医生的临床经验及诊断标准，缺乏血清学及基因学依据，因此可能存在较多的不一致性。进一步研究一系列MDD易感基因与环境致病因素之间的相互作用，对MDD患者的发病做到期预防、早期治疗，更好地揭示其病理生理学机制，指导临床上更加合理地制定个体化治疗方案，给该病的治疗提供有指导意义的研究证据，并为后续新药的研发提供新的作用靶点和评估手段。
参考文献：
[1] Jaeger LB， Farr SA， Banks WA， et al. Effects of orexin-A on memory processing. Peptides， 2002，23：1683-8.
[2] Zhao X， Rx Z， Tang S， et al. Orexin-A-induced ERK1/2 activation reverses impaired spatial learning and memory in pentylenetetrazol-kindled rats via OX1R-mediated hippocampal neurogenesis. Peptides， 2014，54：140-7. [3] Rolls A， Colas D， Adamantidis A， et al. Optogenetic disruption of sleep continuity impairs memory consolidation. Proc Natl Acad Sci U S A， 2011，108：13305-10.
[4] Fava M， Kendler KS. Major depressive disorder. Neuron， 2000，28：335-41.
[5] Arendt DH， Ronan PJ， Oliver KD， et al. Depressive behavior and activation of the orexin/hypocretin system. Behav Neurosci， 2013，127：86-94.
[6] Ji MJ， Zhang XY， Chen Z， et al. Orexin prevents depressive-like behavior by promoting stress resilience. Mol Psychiatry， 2019，24：282-293.
[7] Rotzinger S， Lovejoy DA， Tan LA. Behavioral effects of neuropeptides in rodent models of depression and anxiety. Peptides， 2010，31：736-56.
[8] Belzung C， Yalcin I， Griebel G， et al. Neuropeptides in psychiatric diseases： an overview with a particular focus on depression and anxiety disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets， 2006，5：135-45.
[9] Fenzl T， Romanowski CP， Flachskamm C， et al. Wake-promoting effects of orexin： Its independent actions against the background of an impaired corticotropine-releasing hormone receptor system. Behav Brain Res， 2011，222：43-50.
[10] 李德恒， 王兴红， 张志国， 等. 長期使用氯米帕明对大鼠睡眠/觉醒及食欲素的影响. 当代医学， 2011，17：38-40.