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氯吡格雷是防治缺血性疾病的常用药物，它有明确的消化道损伤副作用，临床经常使用PPI来防治此副作用，但这两种药物间可能有药物相互作用发生，从而影响氯吡格雷的抗血小板效应，造成临床医生在此类情况时进退两难。
1.PPI在氯吡格雷抗血小板治疗中的应用
CHARISMA研究显示阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗明显优于单用阿司匹林，心血管疾病的患者接受双重抗血小板治疗的获益明显大于风险［1］。但联合抗血小板治疗的应用增加胃肠道并发症发生的概率［2］。因此，患者将同时接受质子泵抑制剂(PPI)的治疗，以治疗和预防胃肠道出血。2008年，美国心脏病学会(ACC)、美国胃肠病学会(ACG)、美国心脏病协会(AHA)专家共识推荐［3］，接受阿司匹林和氯吡格雷联合抗血小板治疗的病人同时需加用PPI，以减少胃溃疡和出血的风险。
2.氯吡格雷的体内代谢机制
氯吡格雷是噻吩并吡啶类腺苷二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，它是一种药物前体，须在体内经过生物转化形成活性产物而发挥抗血小板作用［4］。这一过程受细胞色素P450同工酶系统的调控，CYP2C19在这一过程中起主要作用［5］。
3 细胞色素P450系统与PPI的体内代谢
目前临床常用的PPI有5种：奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑。在肝脏不同程度地通过细胞色素P450同工酶系统代谢，主要由CYP2C19、CYP3A4介导［6］。Li等［7］比较了5种PPI对CYP2C19的抑制能力，结果发现兰索拉唑的抑制能力最大，泮托拉唑的抑制能力最小。
4.不同的PPI与氯吡格雷相互作用的比较研究
Sibbing等[8]研究1 000名冠状动脉造影术后长期服用氯吡格雷的患者，使用奥美拉唑患者的血小板聚集速率较未使用PPI者明显加快；使用泮托拉唑的病人与未使用PPI者相比，血小板聚集速率相似。Siller等[9]发现与目前报道的奥美拉唑降低氯吡格雷抗血小板活性相比，合用泮托拉唑不会引起氯吡格雷的活性降低。兰索拉唑与氯吡格雷的相互作用试验也证实兰索拉唑降低氯吡格雷患者的血小板聚集率[10]。而针对药物间相互作用少的泮托拉唑的试验却未发现有此种关联性[11]。
在评价PPI与氯吡格雷合用对急性冠状动脉综合征(ACS)死亡及再住院的风险时，Ho等[12]研究发现：因ACS死亡或再住院的病人中，与未使用PPI相比，氯吡格雷和PPI合用增加了ACS死亡和再住院的风险；同时，在分析不同的PPI时发现，奥美拉唑和雷贝拉唑与因ACS人院或死亡的风险增高有一定的关联性。
另一项病例对照研究[13]，心肌梗死后联合使用PPI和氯吡格雷均降低氯吡格雷的抗血小板活性，从而增加心肌梗死再发的风险，泮托拉唑可能不抑制细胞色素P450同工酶CYP2C19，因而与心肌梗死的再入院无关。
但也有一些试验未发现此关联性，如随机的TRITON-TIMI38试验[14]，前瞻性的COGENT试验通过3000名患者12个月左右的观察，初步总结认为未发现PPI与氯吡格雷之间在心血管事件发生率方面存在差别[15]。
根据目前发表的临床试验结果，PPI是否降低氯吡格雷的抗血小板活性尚无定论。美国食品药品监督局(FDA)建议医生在面对使用氯吡格雷的患者时，应该评估使用PPI的必要性[16]。单独服用阿司匹林的患者如果没有胃肠道溃疡或出血病史，可暂不予PPI，若出现有症状的溃疡或出血，再给予PPI。需合用PPI，可以选择对氯吡格雷作用影响较小的泮托拉唑。中国抗血小板药物暨抑酸药物合理应用专家共识也发表了类似观点[17]。
2010年11月8日，美国心脏病学院/美国心脏学会更新了2008年版质子泵抑制剂和噻吩吡啶类抗血小板药物联合应用的共识声明[18]。新共识建议，对于接受氯吡格雷等噻吩吡啶抗血小板药物治疗的患者，PPI仅适用于胃肠道出血高危患者；至于高危和低危的具体界定，需临床医生根据患者个体情况而定；在联合应用PPI和噻吩吡啶类抗血小板药物前，应充分权衡整体获益和风险；同时应用氯吡格雷和PPI可能降低氯吡格雷的抗血小板效应，以奥美拉唑和氯吡格雷的相互作用证据最充分。
参考文献：
[1]急性冠脉综合征非血运重建患者抗血小板治疗中国专家共识[R]． 2009 l82—183．
[2]Management of patients with high gastrointestinal risk on antiplatelet therapy．Gastroenterol Clin North Am，2009，38(2)：289-303
[3]ACC／ACG／AHA 2008 expert con．sensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use：a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents．Circulation，2008，118：1894—1909．
[4]Effects of the proton pump inhibitor lansoprazole Of the pharmacokinetic and pharmacodynamics of prasugrel and clopidogrel．J Clin Pharmacol，2008，48：475484．
[5]A population—based study ofthe druginteraction between proton pump inhibitors and clopidogrel ．CMAJ，2009．180：7l3—7I8 [6]Anderson T Pharmacokinetics，metabolism and interactions of acid pump inhib?itors Focus on omeprazole，lansoprazole，and pantoprazole．Clin Pharmacokinet，1996，31：9-28．
[7]Comparison of the inhibitory effects of the proton pump—inhibiting drugs omeprazole，esomeprazole，lansoprazole，pantoprazole，and rabeprazole on human cytochronle p450 activities．Drug MetabDispos，2004 ，32：821—827．
[8]Impact of proton pump inhibitors on the antiplatelet effects of clopidogrel.Thromb Haemost，2009，101(4)：714—719
[9]Efects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel．Am Heart J，2009，157(1)：148
[10]Effects of the proton pump inhibitor lansoprazole on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of prasugrel and clopidogrel.J Clin Pharmacol.2008
[11]Companion of omeprazole and pantoprazole influence on a high 150mg
Clopidogrel maintenance dose the PACA prospective randomized study.J Am Coll Cardiol.2009 Sep 22;54(13):1149-53.
[12]Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome．JAMA，2009，301(9)：937—944
[13]Juurlink DN，et a1．A population—based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel .CMAJ，2009，180 (7)：713-718．
[14]Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton pump inhibitor: an analysis of two randomized trials.The Lancet,early Online publication.1 September 2009.
[15]Clopidogrel with or without Omeprazole in Coronary Artery Disease N. Engl. J. Med. 2010 Oct. 6
[16]Food and Drug Administration Early Communication about all Ongoing Safety Review of clopidogrel bisulfate. January 26，2009．
[17]抗血小板药物暨抑酸药物合理应用专家共识.2009年5月；北京.
[18]Circulation.2010年11月8日在线版.
1.PPI在氯吡格雷抗血小板治疗中的应用
CHARISMA研究显示阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗明显优于单用阿司匹林，心血管疾病的患者接受双重抗血小板治疗的获益明显大于风险［1］。但联合抗血小板治疗的应用增加胃肠道并发症发生的概率［2］。因此，患者将同时接受质子泵抑制剂(PPI)的治疗，以治疗和预防胃肠道出血。2008年，美国心脏病学会(ACC)、美国胃肠病学会(ACG)、美国心脏病协会(AHA)专家共识推荐［3］，接受阿司匹林和氯吡格雷联合抗血小板治疗的病人同时需加用PPI，以减少胃溃疡和出血的风险。
2.氯吡格雷的体内代谢机制
氯吡格雷是噻吩并吡啶类腺苷二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，它是一种药物前体，须在体内经过生物转化形成活性产物而发挥抗血小板作用［4］。这一过程受细胞色素P450同工酶系统的调控，CYP2C19在这一过程中起主要作用［5］。
3 细胞色素P450系统与PPI的体内代谢
目前临床常用的PPI有5种：奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑。在肝脏不同程度地通过细胞色素P450同工酶系统代谢，主要由CYP2C19、CYP3A4介导［6］。Li等［7］比较了5种PPI对CYP2C19的抑制能力，结果发现兰索拉唑的抑制能力最大，泮托拉唑的抑制能力最小。
4.不同的PPI与氯吡格雷相互作用的比较研究
Sibbing等[8]研究1 000名冠状动脉造影术后长期服用氯吡格雷的患者，使用奥美拉唑患者的血小板聚集速率较未使用PPI者明显加快；使用泮托拉唑的病人与未使用PPI者相比，血小板聚集速率相似。Siller等[9]发现与目前报道的奥美拉唑降低氯吡格雷抗血小板活性相比，合用泮托拉唑不会引起氯吡格雷的活性降低。兰索拉唑与氯吡格雷的相互作用试验也证实兰索拉唑降低氯吡格雷患者的血小板聚集率[10]。而针对药物间相互作用少的泮托拉唑的试验却未发现有此种关联性[11]。
在评价PPI与氯吡格雷合用对急性冠状动脉综合征(ACS)死亡及再住院的风险时，Ho等[12]研究发现：因ACS死亡或再住院的病人中，与未使用PPI相比，氯吡格雷和PPI合用增加了ACS死亡和再住院的风险；同时，在分析不同的PPI时发现，奥美拉唑和雷贝拉唑与因ACS人院或死亡的风险增高有一定的关联性。
另一项病例对照研究[13]，心肌梗死后联合使用PPI和氯吡格雷均降低氯吡格雷的抗血小板活性，从而增加心肌梗死再发的风险，泮托拉唑可能不抑制细胞色素P450同工酶CYP2C19，因而与心肌梗死的再入院无关。
但也有一些试验未发现此关联性，如随机的TRITON-TIMI38试验[14]，前瞻性的COGENT试验通过3000名患者12个月左右的观察，初步总结认为未发现PPI与氯吡格雷之间在心血管事件发生率方面存在差别[15]。
根据目前发表的临床试验结果，PPI是否降低氯吡格雷的抗血小板活性尚无定论。美国食品药品监督局(FDA)建议医生在面对使用氯吡格雷的患者时，应该评估使用PPI的必要性[16]。单独服用阿司匹林的患者如果没有胃肠道溃疡或出血病史，可暂不予PPI，若出现有症状的溃疡或出血，再给予PPI。需合用PPI，可以选择对氯吡格雷作用影响较小的泮托拉唑。中国抗血小板药物暨抑酸药物合理应用专家共识也发表了类似观点[17]。
2010年11月8日，美国心脏病学院/美国心脏学会更新了2008年版质子泵抑制剂和噻吩吡啶类抗血小板药物联合应用的共识声明[18]。新共识建议，对于接受氯吡格雷等噻吩吡啶抗血小板药物治疗的患者，PPI仅适用于胃肠道出血高危患者；至于高危和低危的具体界定，需临床医生根据患者个体情况而定；在联合应用PPI和噻吩吡啶类抗血小板药物前，应充分权衡整体获益和风险；同时应用氯吡格雷和PPI可能降低氯吡格雷的抗血小板效应，以奥美拉唑和氯吡格雷的相互作用证据最充分。
参考文献：
[1]急性冠脉综合征非血运重建患者抗血小板治疗中国专家共识[R]． 2009 l82—183．
[2]Management of patients with high gastrointestinal risk on antiplatelet therapy．Gastroenterol Clin North Am，2009，38(2)：289-303
[3]ACC／ACG／AHA 2008 expert con．sensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use：a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents．Circulation，2008，118：1894—1909．
[4]Effects of the proton pump inhibitor lansoprazole Of the pharmacokinetic and pharmacodynamics of prasugrel and clopidogrel．J Clin Pharmacol，2008，48：475484．
[5]A population—based study ofthe druginteraction between proton pump inhibitors and clopidogrel ．CMAJ，2009．180：7l3—7I8 [6]Anderson T Pharmacokinetics，metabolism and interactions of acid pump inhib?itors Focus on omeprazole，lansoprazole，and pantoprazole．Clin Pharmacokinet，1996，31：9-28．
[7]Comparison of the inhibitory effects of the proton pump—inhibiting drugs omeprazole，esomeprazole，lansoprazole，pantoprazole，and rabeprazole on human cytochronle p450 activities．Drug MetabDispos，2004 ，32：821—827．
[8]Impact of proton pump inhibitors on the antiplatelet effects of clopidogrel.Thromb Haemost，2009，101(4)：714—719
[9]Efects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel．Am Heart J，2009，157(1)：148
[10]Effects of the proton pump inhibitor lansoprazole on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of prasugrel and clopidogrel.J Clin Pharmacol.2008
[11]Companion of omeprazole and pantoprazole influence on a high 150mg
Clopidogrel maintenance dose the PACA prospective randomized study.J Am Coll Cardiol.2009 Sep 22;54(13):1149-53.
[12]Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome．JAMA，2009，301(9)：937—944
[13]Juurlink DN，et a1．A population—based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel .CMAJ，2009，180 (7)：713-718．
[14]Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton pump inhibitor: an analysis of two randomized trials.The Lancet,early Online publication.1 September 2009.
[15]Clopidogrel with or without Omeprazole in Coronary Artery Disease N. Engl. J. Med. 2010 Oct. 6
[16]Food and Drug Administration Early Communication about all Ongoing Safety Review of clopidogrel bisulfate. January 26，2009．
[17]抗血小板药物暨抑酸药物合理应用专家共识.2009年5月；北京.
[18]Circulation.2010年11月8日在线版.