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摘要：目的：系统评价低分子量肝素和阿阿司匹林骨科手术患者预防血栓栓塞的疗效和安全性。方法：检索Pubmed、Medline、CCTR、Cochrane、EMBASE和谷歌学术、中国知网等数据，检索时限截止到2020年10月30日之前。提取研究数据并进行meta分析。结果：最终纳入7篇文献，共266，887例研究对象，其中5篇是随机对照试验设计，2篇是回顾性队列设计。Meta分析结果显示，骨科术后使用低分子量肝素和阿司匹林预防静脉血栓栓塞无优势疗效，合并OR （95%CI）为1.00（0.77-1.29），P=0.979），差异无统计学意义。结论：低分子量肝素和阿司匹林在骨科术后预防血栓栓塞形成的发生中没有显著的疗效差异。
关键词：低分子量肝素 阿司匹林 静脉血栓栓塞症
【中图分类号】R816.8 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2020）12-101-04
前言
静脉血栓栓塞症（VTE）是骨科创伤手术后，尤其是全髋关节和膝关节置换术（THA）后常见的并发症，主要包括深静脉血栓形成和肺栓塞[1，2]。在患者围手术期使用抗凝药物被证明对预防骨科术后血栓栓塞有突出效果，且可减少骨科术后死亡率和减轻疾病负担。前期的研究数据表明，在不做抗凝预防措施的情况下，血栓栓塞在手术患者中发生率可达15%-30%，在制定预防措施后，该并发症发生率可降至1%-2% [3]。
一项由英国抗血小板试验学家合作组织指出，阿司匹林是主要骨科手术后的有效预防静脉血栓形成和肺栓塞[4]。同样，在一项肺栓塞预防研究中，将超过17，000例髋部骨折或选择性关节置换手术患者随机分配至口服阿司匹林组和安慰剂组，试验结果表明阿司匹林至少降低了三分之一的肺栓塞和深静脉血栓形成的风险[5]。美国血液学会和美国胸科医师学院指南建议低分子肝素（LMWH）作为大多数有血栓栓塞风险患者的一线药理学选择[6]。低分子量肝素具有较长的半衰期且有良好的生物利用度，每日皮下剂量一次，无需实验室监测或劑量调整[7]。鉴于低分子量肝素的安全性和有效性，在全髋关节和全膝关节置换手术患者出院后的血栓栓塞预防中也发挥重要疗效[8]。
目前，比较不同抗凝药物在骨科患者围手术期预防血栓栓塞疗效的报道很多，但研究结果仍存在很大差异。本研究旨在通过全面检索高质量研究文献，系统评价低分子量肝素和阿阿司匹林骨科手术患者预防血栓栓塞的疗效和安全性。
材料与方法
检索策略
这项研究是按照PRISMA指南进行的，在数据库Pubmed、Medline、CCTR、Cochrane、EMBASE和谷歌学术、中国知网等数据库中检索截止到2020年7月30日之前发表的研究。使用搜索术语包括“髋关节或膝关节”、“置换或关节置换术”、“低分子量肝素或依诺肝素”和“静脉血栓栓塞或肺栓塞或静脉血栓形成”。对所有检索到的文章的参考清单进行了审查，以进一步确定可能相关的研究，并使用纳入和排除标准进行评估。
纳入标准
本文中纳入的研究包括回顾性研究、前瞻性研究和临床随机对照试验，比较骨科手术患者使用阿司匹林和低分子量肝素的疗效及安全性，且研究的首要结局指标或继发性结局指标包括深静脉血栓形成和/或肺栓塞。文献检索流程可见流程图1。
数据提取和质量评估
由2名研究人员独立提取研究数据后进行一致性检验，提取的数据结果不一致时，由第三方研究者介入审核达成共识。采用标准化的数据采集表收集整理研究数据，数据整理的内容包括第一作者、收录杂志、发表年份、研究设计、基线人口学特征、地域特征、纳入研究对象数量、分组方案、分组隐藏、盲法、抗凝药物干预方案（包括剂量、频次及用药持续时间）和随访时间。
统计分析
采用I2检验进行了异质性检验，如果I2大于50%采用随机效应模型，否则采用固定效应模型。联合效应用RR/OR和95%可信区间表示，P小于0.05表示有统计学差异，所有数据都是在Microsoft Office Excel2007中整理组织的，数据meta分析运用R语言 （Version 3.6.3）软件。
结果
根据本研究设定关键词检索相关电子数据库，相关报道共414篇，进一步查阅文献的摘要和/或全文内容，排除了不符合研究纳入排除标准的文献399篇，对剩余15篇报道下载全文，评估文献报道中的研究设计、结果及原始数据，5篇文献中研究对象在使用研究药物后相继使用不同的其他抗凝药物，无法标准化对比疗效，3篇无明确原始数据信息，最终纳入7篇文献纳入研究（流程图1）
在纳入meta分析的7篇文献中共266，887例研究对象，低分子量肝素组207，046例，阿司匹林组59，841例（表1和图2）。纳入文献5篇是随机对照试验设计，2篇是回顾性队列设计，中国人群研究2篇，北美人群2篇（美国和加拿大），中东人群1篇（以色列）和欧洲人群2篇（英国）。设定的事件是静脉血栓栓塞症，包括深静脉血栓形成和肺栓塞，结局事件确定方法主要是彩色多普勒超声检测和静脉造影，结局时间随访时间最短是4周，最长是3个月。骨科手术类型包括全膝关节置换术、全髋关节置换术和髋关节成形术。
对纳入的文献报道进行异质性检验发现I2 =73%，因此选用随机效应模型进行数据分析。Meta分析结果显示，骨科术后使用低分子量肝素和阿司匹林预防静脉血栓栓塞无优势疗效，合并OR （95%CI）为1.00（0.77-1.29），P=0.979），差异无统计学意义（图2）。
讨论
本篇meta分析表明服用低分子量肝素和阿司匹林在骨科术后预防血栓栓塞形成的发生率中没有显著的疗效差异。低分子量肝素和阿司匹林是术后预防静脉血栓栓塞形成的常用抗凝药物，但二者的疗效评估一直存在争议。一项纳入121例骨科患者的临床试验中报道，低分子肝素组相对于阿司匹林联合机械压迫组，深静脉血栓发生率更高，尤其是在全髋关节成形术患者中[13]。而在一项非劣效性的随机对照临床试验中，研究对象随机分配至低分子量肝素与阿司匹林组，在全髋关节成形术患者术后10天抗凝治疗后再延长预防28天，其疗效评价发现这两种药物在预防静脉血栓栓塞形成和出血性风险评估中都无显著差异，且在最近发表的一篇文献中也验证这一结果[11，16]。但有研究发现，依诺肝素与阿司匹林两组在静脉血栓栓塞发生率方面无显著差异，但阿司匹林组术后伤口引流量较多[12]，但另外一项包括673例全膝关节成形术患者中发现阿司匹林患者的伤口并发症率降低[17]。本研究是基于先前研究报道的基础上，系统评价低分子量肝素和阿司匹林在骨科术后预防静脉血栓栓塞的疗效。 但本研究仍存在一定的局限性。首先，由于部分原始數据难以获得或其他抗凝药物序列使用造成用药混杂，所以本研究纳入研究数量较少。第二，研究纳入不同区域研究对象，且纳入研究的用药方案也存在差别，无法标准化比较，纳入研究存在明显的异质性和偏倚。
结论
低分子量肝素和阿司匹林在骨科术后预防血栓栓塞形成的发生中没有显著的疗效差异，需要进一步大规模的前瞻性队列研究和高质量的临床试验研究进行验证这两种药物的抗凝效果和安全性评估。
参考文献
[1]Geerts，W.H.，et al.，Prevention of venous thromboembolism：American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines （8th Edition）.Chest，2008.133（6 Suppl）：p.381S-453S.
[2]Jacobs，J.J.，et al.，American Academy of Orthopaedic Surgeons clinical practice guideline on：preventing venous thromboembolic disease in patients undergoing elective hip and knee arthroplasty.J Bone Joint Surg Am，2012.94（8）：p.746-7.
[3]An，V.V.，et al.，Aspirin as Thromboprophylaxis in Hip and Knee Arthroplasty：A Systematic Review and Meta-Analysis.J Arthroplasty，2016.31（11）：p.2608-2616.
[4]Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy--III：Reduction in venous thrombosis and pulmonary embolism by antiplatelet prophylaxis among surgical and medical patients.Antiplatelet Trialists' Collaboration.BMJ，1994.308（6923）：p.235-46.
[5]Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose aspirin：Pulmonary Embolism Prevention （PEP） trial.Lancet，2000.355（9212）：p.1295-302.
[6]Schunemann，H.J.，et al.，American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism：prophylaxis for hospitalized and nonhospitalized medical patients.Blood Adv，2018.2（22）：p.3198-3225.
[7]Hirsh，J.and M.N.Levine，Low molecular weight heparin：laboratory properties and clinical evaluation.A review.Eur J Surg Suppl，1994（571）：p.9-22.
[8]Heit，J.A.，et al.，Comparison of the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran with enoxaparin as prophylaxis against venous thromboembolism after total knee replacement：a phase 2 dose-finding study.Arch Intern Med，2001.161（18）：p.2215-21.
[9]Jiang，Y.，et al.，Aspirin combined with mechanical measures to prevent venous thromboembolism after total knee arthroplasty：a randomized controlled trial.Chin Med J （Engl），2014.127（12）：p.2201-5.
[10]Zou，Y.，et al.，Administering aspirin，rivaroxaban and low-molecular-weight heparin to prevent deep venous thrombosis after total knee arthroplasty.Blood Coagul Fibrinolysis，2014.25（7）：p.660-4.
[11]Anderson，D.R.，et al.，Aspirin versus low-molecular-weight heparin for extended venous thromboembolism prophylaxis after total hip arthroplasty：a randomized trial.Ann Intern Med，2013.158（11）：p.800-6. [12]Westrich，G.H.，et al.，VenaFlow plus Lovenox vs VenaFlow plus aspirin for thromboembolic disease prophylaxis in total knee arthroplasty.J Arthroplasty，2006.21（6 Suppl 2）：p.139-43.
[13]Gelfer，Y.，et al.，Deep vein thrombosis prevention in joint arthroplasties：continuous enhanced circulation therapy vs low molecular weight heparin.J Arthroplasty，2006.21（2）：p.206-14.
[14]Jameson，S.S.，et al.，The effect of aspirin and low-molecular-weight heparin on venous thromboembolism after knee replacement：a non-randomised comparison using National Joint Registry Data.J Bone Joint Surg Br，2012.94（7）：p.914-8.
[15]Jameson，S.S.，et al.，The effect of aspirin and low-molecular-weight heparin on venous thromboembolism after hip replacement：a non-randomised comparison from information in the National Joint Registry.J Bone Joint Surg Br，2011.93（11）：p.1465-70.
[16]Haac，B.E.，et al.，Aspirin versus low-molecular-weight heparin for venous thromboembolism prophylaxis in orthopaedic trauma patients：A patient-centered randomized controlled trial.PLoS One，2020.15（8）：p.e0235628.
[17]Kulshrestha，V.and S.Kumar，DVT prophylaxis after TKA：routine anticoagulation vs risk screening approach - a randomized study.J Arthroplasty，2013.28（10）：p.1868-73.
基金：社會发展科技项目（2013C50016）;浙江省消化系统肿瘤诊治及研究重点实验室（2019E10020）。
通讯作者：郭宁峰，1976-11-20，男，汉族，籍贯：浙江省宁波市;学历：硕士，研究方向：骨外科学;职称：副主任医师，邮箱：[email protected]。
1.中国科学院大学宁波华美医院创伤骨科 315000 2.中国科学院大学宁波华美医院医学实验部 315000
关键词：低分子量肝素 阿司匹林 静脉血栓栓塞症
【中图分类号】R816.8 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2020）12-101-04
前言
静脉血栓栓塞症（VTE）是骨科创伤手术后，尤其是全髋关节和膝关节置换术（THA）后常见的并发症，主要包括深静脉血栓形成和肺栓塞[1，2]。在患者围手术期使用抗凝药物被证明对预防骨科术后血栓栓塞有突出效果，且可减少骨科术后死亡率和减轻疾病负担。前期的研究数据表明，在不做抗凝预防措施的情况下，血栓栓塞在手术患者中发生率可达15%-30%，在制定预防措施后，该并发症发生率可降至1%-2% [3]。
一项由英国抗血小板试验学家合作组织指出，阿司匹林是主要骨科手术后的有效预防静脉血栓形成和肺栓塞[4]。同样，在一项肺栓塞预防研究中，将超过17，000例髋部骨折或选择性关节置换手术患者随机分配至口服阿司匹林组和安慰剂组，试验结果表明阿司匹林至少降低了三分之一的肺栓塞和深静脉血栓形成的风险[5]。美国血液学会和美国胸科医师学院指南建议低分子肝素（LMWH）作为大多数有血栓栓塞风险患者的一线药理学选择[6]。低分子量肝素具有较长的半衰期且有良好的生物利用度，每日皮下剂量一次，无需实验室监测或劑量调整[7]。鉴于低分子量肝素的安全性和有效性，在全髋关节和全膝关节置换手术患者出院后的血栓栓塞预防中也发挥重要疗效[8]。
目前，比较不同抗凝药物在骨科患者围手术期预防血栓栓塞疗效的报道很多，但研究结果仍存在很大差异。本研究旨在通过全面检索高质量研究文献，系统评价低分子量肝素和阿阿司匹林骨科手术患者预防血栓栓塞的疗效和安全性。
材料与方法
检索策略
这项研究是按照PRISMA指南进行的，在数据库Pubmed、Medline、CCTR、Cochrane、EMBASE和谷歌学术、中国知网等数据库中检索截止到2020年7月30日之前发表的研究。使用搜索术语包括“髋关节或膝关节”、“置换或关节置换术”、“低分子量肝素或依诺肝素”和“静脉血栓栓塞或肺栓塞或静脉血栓形成”。对所有检索到的文章的参考清单进行了审查，以进一步确定可能相关的研究，并使用纳入和排除标准进行评估。
纳入标准
本文中纳入的研究包括回顾性研究、前瞻性研究和临床随机对照试验，比较骨科手术患者使用阿司匹林和低分子量肝素的疗效及安全性，且研究的首要结局指标或继发性结局指标包括深静脉血栓形成和/或肺栓塞。文献检索流程可见流程图1。
数据提取和质量评估
由2名研究人员独立提取研究数据后进行一致性检验，提取的数据结果不一致时，由第三方研究者介入审核达成共识。采用标准化的数据采集表收集整理研究数据，数据整理的内容包括第一作者、收录杂志、发表年份、研究设计、基线人口学特征、地域特征、纳入研究对象数量、分组方案、分组隐藏、盲法、抗凝药物干预方案（包括剂量、频次及用药持续时间）和随访时间。
统计分析
采用I2检验进行了异质性检验，如果I2大于50%采用随机效应模型，否则采用固定效应模型。联合效应用RR/OR和95%可信区间表示，P小于0.05表示有统计学差异，所有数据都是在Microsoft Office Excel2007中整理组织的，数据meta分析运用R语言 （Version 3.6.3）软件。
结果
根据本研究设定关键词检索相关电子数据库，相关报道共414篇，进一步查阅文献的摘要和/或全文内容，排除了不符合研究纳入排除标准的文献399篇，对剩余15篇报道下载全文，评估文献报道中的研究设计、结果及原始数据，5篇文献中研究对象在使用研究药物后相继使用不同的其他抗凝药物，无法标准化对比疗效，3篇无明确原始数据信息，最终纳入7篇文献纳入研究（流程图1）
在纳入meta分析的7篇文献中共266，887例研究对象，低分子量肝素组207，046例，阿司匹林组59，841例（表1和图2）。纳入文献5篇是随机对照试验设计，2篇是回顾性队列设计，中国人群研究2篇，北美人群2篇（美国和加拿大），中东人群1篇（以色列）和欧洲人群2篇（英国）。设定的事件是静脉血栓栓塞症，包括深静脉血栓形成和肺栓塞，结局事件确定方法主要是彩色多普勒超声检测和静脉造影，结局时间随访时间最短是4周，最长是3个月。骨科手术类型包括全膝关节置换术、全髋关节置换术和髋关节成形术。
对纳入的文献报道进行异质性检验发现I2 =73%，因此选用随机效应模型进行数据分析。Meta分析结果显示，骨科术后使用低分子量肝素和阿司匹林预防静脉血栓栓塞无优势疗效，合并OR （95%CI）为1.00（0.77-1.29），P=0.979），差异无统计学意义（图2）。
讨论
本篇meta分析表明服用低分子量肝素和阿司匹林在骨科术后预防血栓栓塞形成的发生率中没有显著的疗效差异。低分子量肝素和阿司匹林是术后预防静脉血栓栓塞形成的常用抗凝药物，但二者的疗效评估一直存在争议。一项纳入121例骨科患者的临床试验中报道，低分子肝素组相对于阿司匹林联合机械压迫组，深静脉血栓发生率更高，尤其是在全髋关节成形术患者中[13]。而在一项非劣效性的随机对照临床试验中，研究对象随机分配至低分子量肝素与阿司匹林组，在全髋关节成形术患者术后10天抗凝治疗后再延长预防28天，其疗效评价发现这两种药物在预防静脉血栓栓塞形成和出血性风险评估中都无显著差异，且在最近发表的一篇文献中也验证这一结果[11，16]。但有研究发现，依诺肝素与阿司匹林两组在静脉血栓栓塞发生率方面无显著差异，但阿司匹林组术后伤口引流量较多[12]，但另外一项包括673例全膝关节成形术患者中发现阿司匹林患者的伤口并发症率降低[17]。本研究是基于先前研究报道的基础上，系统评价低分子量肝素和阿司匹林在骨科术后预防静脉血栓栓塞的疗效。 但本研究仍存在一定的局限性。首先，由于部分原始數据难以获得或其他抗凝药物序列使用造成用药混杂，所以本研究纳入研究数量较少。第二，研究纳入不同区域研究对象，且纳入研究的用药方案也存在差别，无法标准化比较，纳入研究存在明显的异质性和偏倚。
结论
低分子量肝素和阿司匹林在骨科术后预防血栓栓塞形成的发生中没有显著的疗效差异，需要进一步大规模的前瞻性队列研究和高质量的临床试验研究进行验证这两种药物的抗凝效果和安全性评估。
参考文献
[1]Geerts，W.H.，et al.，Prevention of venous thromboembolism：American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines （8th Edition）.Chest，2008.133（6 Suppl）：p.381S-453S.
[2]Jacobs，J.J.，et al.，American Academy of Orthopaedic Surgeons clinical practice guideline on：preventing venous thromboembolic disease in patients undergoing elective hip and knee arthroplasty.J Bone Joint Surg Am，2012.94（8）：p.746-7.
[3]An，V.V.，et al.，Aspirin as Thromboprophylaxis in Hip and Knee Arthroplasty：A Systematic Review and Meta-Analysis.J Arthroplasty，2016.31（11）：p.2608-2616.
[4]Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy--III：Reduction in venous thrombosis and pulmonary embolism by antiplatelet prophylaxis among surgical and medical patients.Antiplatelet Trialists' Collaboration.BMJ，1994.308（6923）：p.235-46.
[5]Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose aspirin：Pulmonary Embolism Prevention （PEP） trial.Lancet，2000.355（9212）：p.1295-302.
[6]Schunemann，H.J.，et al.，American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism：prophylaxis for hospitalized and nonhospitalized medical patients.Blood Adv，2018.2（22）：p.3198-3225.
[7]Hirsh，J.and M.N.Levine，Low molecular weight heparin：laboratory properties and clinical evaluation.A review.Eur J Surg Suppl，1994（571）：p.9-22.
[8]Heit，J.A.，et al.，Comparison of the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran with enoxaparin as prophylaxis against venous thromboembolism after total knee replacement：a phase 2 dose-finding study.Arch Intern Med，2001.161（18）：p.2215-21.
[9]Jiang，Y.，et al.，Aspirin combined with mechanical measures to prevent venous thromboembolism after total knee arthroplasty：a randomized controlled trial.Chin Med J （Engl），2014.127（12）：p.2201-5.
[10]Zou，Y.，et al.，Administering aspirin，rivaroxaban and low-molecular-weight heparin to prevent deep venous thrombosis after total knee arthroplasty.Blood Coagul Fibrinolysis，2014.25（7）：p.660-4.
[11]Anderson，D.R.，et al.，Aspirin versus low-molecular-weight heparin for extended venous thromboembolism prophylaxis after total hip arthroplasty：a randomized trial.Ann Intern Med，2013.158（11）：p.800-6. [12]Westrich，G.H.，et al.，VenaFlow plus Lovenox vs VenaFlow plus aspirin for thromboembolic disease prophylaxis in total knee arthroplasty.J Arthroplasty，2006.21（6 Suppl 2）：p.139-43.
[13]Gelfer，Y.，et al.，Deep vein thrombosis prevention in joint arthroplasties：continuous enhanced circulation therapy vs low molecular weight heparin.J Arthroplasty，2006.21（2）：p.206-14.
[14]Jameson，S.S.，et al.，The effect of aspirin and low-molecular-weight heparin on venous thromboembolism after knee replacement：a non-randomised comparison using National Joint Registry Data.J Bone Joint Surg Br，2012.94（7）：p.914-8.
[15]Jameson，S.S.，et al.，The effect of aspirin and low-molecular-weight heparin on venous thromboembolism after hip replacement：a non-randomised comparison from information in the National Joint Registry.J Bone Joint Surg Br，2011.93（11）：p.1465-70.
[16]Haac，B.E.，et al.，Aspirin versus low-molecular-weight heparin for venous thromboembolism prophylaxis in orthopaedic trauma patients：A patient-centered randomized controlled trial.PLoS One，2020.15（8）：p.e0235628.
[17]Kulshrestha，V.and S.Kumar，DVT prophylaxis after TKA：routine anticoagulation vs risk screening approach - a randomized study.J Arthroplasty，2013.28（10）：p.1868-73.
基金：社會发展科技项目（2013C50016）;浙江省消化系统肿瘤诊治及研究重点实验室（2019E10020）。
通讯作者：郭宁峰，1976-11-20，男，汉族，籍贯：浙江省宁波市;学历：硕士，研究方向：骨外科学;职称：副主任医师，邮箱：[email protected]。
1.中国科学院大学宁波华美医院创伤骨科 315000 2.中国科学院大学宁波华美医院医学实验部 315000