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【摘 要】 目的：基于网络药理学方法研究六君子汤抗肺癌的作用机制。方法：通过中药系统药理学数据库（TCMSP）获得LJS活性成分，采用Swiss Target Prediction平台预测活性成分的潜在靶点，并检索Online Mendelian Inheritance in Man等疾病靶点数据库，以获得LJS抗肺癌的作用靶点。借助String数据库和Cytoscape 3.2.1软件构建PPI网络，筛选degree值排名前10的靶点。采用Metascape平台对LJS抗肺癌作用靶点进行KEGG通路分析。结果：从LJS中筛选出178个活性成分，59个与LJS抗肺癌相关靶蛋白。KEGG通路富集结果显示其参与调节PI3K-Akt信号通路、EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药、白介素17信号通路等信号通路。结论：LJS通过“多成分-多靶点-多通路”方式发挥抗肺癌作用。
【关键词】 六君子汤;网络药理学;肺癌;作用机制
【中图分类号】R285.5 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2020）1-0031-04
Abstract：Objective To study the mechanism of Liu Junzi Soup（LJS） for Anti-Lung Cancer based on network pharmacology. Methods The LJS active component was obtained by the Chinese Medicine System Pharmacology Database （TCMSP）， the potential target of the active ingredient was predicted by the Swiss Target Prediction platform， and the disease target database such as Online Mendelian Inheritance in Man was searched to obtain the target of LJS against lung cancer.The PPI network was built with the help of the String database and Cytoscape 3.2.1 software， and the top 10 targets of the degree value were screened.The target enrichment analysis of KEGG pathways were analyzed by Metascape database.Results A total of 85 active components and 59 Liu Junzi Soup for anti-Lung Cancer-related targets were screened from Liu Junzi Soup.After enrichment analysis by KEGG pathway， it was found to regulate PI3K-Akt signaling pathway，EGFR tyrosine kinase inhibitor resistance，IL-17 signaling pathway and other signaling pathways.Conclusions LJS exerts anti-lung cancer effects through a “multi-component-multi-target-multi-channel” approach.
Keywords：Liu Junzi Soup;Network Pharmacology;Lung Cancer;Mechanism
肺癌對人类的生命健康威胁巨大。由于吸烟、空气污染等因素，近年来肺癌的发病率与死亡率持续上升，在我国，肺癌已经成为发病率与死亡率均为第一位的恶性肿瘤[1]。近年来化疗药物联合中药已成为治疗肺癌的最佳模式。“虚则补其母”，中医药多以培土生金法治疗肺癌，补脾以养肺，固护正气。据临床文献报道，健脾理气法能够提高和改善肺癌患者的临床疗效和生活质量[2]。六君子汤（Liu Junzi Soup，LJS）具有健脾益胃、化痰祛湿、调畅气机的功效，临床上用于晚期肺癌的治疗取得了良好的疗效[3]，但其抗肺癌的具体机制尚不明确。
近年来兴起的网络药理学研究思维具有整体性与系统性，这与中医药多成分、多靶点、多途径协同作用特点相吻合[4-5]，因而适合用于中药方剂作用机制的研究。本文基于网络药理学对LJS抗肺癌作用机制进行探讨，为其作用机制的深入研究提供了理论基础。
1 材料与方法
1.1 LJS活性成分遴选 将LJS药物名称（人参、茯苓、白术、甘草、陈皮、半夏）输入到TCMSP数据库“Herb name”搜索栏里，下载六君子汤相关药物活性成分的txt文本，将txt文本引入到excel表格中，获得LJS药物成分信息。使用口服生物利用度（OB值）大于20%和药物相似性（DL值）大于0.18的限定条件对得到的药物活性成分进行筛选，进而得到LJS活性成分。
1.2 LJS活性成分的靶点预测 将LJS活性成分导入PubChem数据库，获得化学成分的“Canonical SMILES”，然后将每一成分的“Canonical SMILES”输入到Swiss Target Prediction靶点预测平台，预测LJS活性成分的潜在作用靶点。
1.3 LJS抗肺癌相关靶点收集 通过Therapeutic Target Database （TTD）、Online Mendelian Inheritance in Man （OMIM）、Disease Gene Search Engine （DiGSeE）、Drug Bank及Human Phenotype Ontology（HPO）5个疾病靶点数据库，以关键词“Lung Cancer”进行检索，获得肺癌相关的疾病靶点，除去重复靶点。将收集到的疾病靶点与1.2项下获得的成分作用靶点进行对比，最后得到LJS抗肺癌相关作用靶点。 1.4 LJS抗肺癌的靶蛋白相互作用网络（PPI）构建 将1.3项收集到的LJS抗肺癌的作用靶点输入到Sring数据库，获取靶蛋白相互作用数据，使用Cytoscape3.2.1软件构建PPI网络，筛出degree值排名前10的靶点。
1.5 靶点的KEGG通路富集分析 登陆Metascape平台，输入LJS抗肺癌作用靶点，选项“Input as species”和“Analysis as species”均选择“人类（Homo sapiens）”，P值设为小于0.01，对靶蛋白进行KEGG通路富集分析，根据结果数据中每个条目的P值从小到大进行排序，筛选前10条目，并进行数据可视化处理。
2 结果
2.1 LJS活性成分筛选 通过OB>30%，DL>0.18的筛选条件，共得到85个活性成分。半夏12个，包括黄芩素、黄芩苷、豆甾醇、β-谷甾醇等;陈皮4个，包括川陈皮素、柑橘素等;白术7个，包括白术内酯、β-香树素、长叶烯、等;茯苓15个，包括茯苓酸、松苓新酸等;人参19个，包括山奈酚、高丽槐素、人参皂苷Rg5、人参皂苷Rg2等;甘草28个，包括槲皮素、毛异黄酮、黄甘草异黄酮A等。
2.2 LJS活性成分靶点预测 通过Swiss Target Prediction平台，删除重复项后，共获得178个活性成分靶点。将178个作用靶点与OMIM、 TTD、DiGSeE、Drug Bank、以及Human Phenotype Ontology（HPO）5个疾病数据库收集到的肺癌相关基因靶点进行比对，最终得到59个LJS抗肺癌的相关靶蛋白。
2.3 59个靶点PPI网络分析 将59个靶点的蛋白质相互作用关系数据输入Cytoscape 3.2.1软件绘制靶点PPI网络图，如图1所示。此网络共有59个节点，459条边（“边”表示两个靶点存在相互作用关系），靶点的degree值越大则形状越大。该网络中degree值排名前10的靶蛋白，分别为丝/苏氨酸蛋白激酶1（AKT1）、热休克蛋白90α（HSP90α）、信号传导与转录激活因子3（STAT3）、肿瘤坏死因子（TNF）、雌激素受体1（ESR1）、丝裂原激活蛋白激酶8（MAPK8）、前列腺素G/H合成酶2（PTGS2）、雄激素受体（AR）、基质金属蛋白酶 9（MMP9）。
2.4 KEGG通路富集分析 使用Metascape平台对LJS抗肺癌的59个作用靶点进行KEGG通路富集分析，筛选前10条目（P值从小到大进行排序），并进行可视化处理，结果如图2所示.主要有PI3K-Akt信号通路、EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药、白介素17信号通路、血管内皮生长因子信号通路等。3 讨论
3.1 LJS抗肺癌涉及的重要药物成分 研究结果表明，黄芩素、白术内酯、茯苓酸、人参皂苷等是LJS药物活性成分。黄芩素对肝癌、乳腺癌以及宫颈癌等多种肿瘤细胞有明显抑制细胞增殖的作用[6]。研究表明[7]，黄芩素对肺癌细胞的增值具有一定抑制作用，其可能通過上调Caspase - 3蛋白的表达与下调urvivin蛋白和Eph A2蛋白的表达来诱导肺癌细胞凋亡。白术内酯是白术的主要成分，具有抗炎、抗过敏、抗肿瘤等多种作用[8]。研究显示[9]，白术内酯可通过抑制TLR4/MyD88通路降低肺癌细胞侵袭能力与增值能力。人参皂苷是人参的有效成分，其可通过多种途径增强机体对肿瘤细胞的免疫能力，具有明显的抗肿瘤能力[10]。实验表明[11]，人参皂苷可显著抑制小鼠非小细胞肺癌细胞Lewis细胞中免疫检查点程序性死亡分子1配体（PD-L1）的表达，通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路，阻断由PD-L1介导的肿瘤细胞免疫逃逸，加强T细胞的免疫应答功能，抑制肿瘤细胞生长。
3.2 LJS抗肺癌涉及的重要作用靶点 LJS抗肺癌作用靶点PPI网络结果显示，丝/苏氨酸蛋白激酶1（AKT1）、热休克蛋白90α（HSP90α）、肿瘤坏死因子（TNF），基质金属蛋白酶 9（MMP9）等10个靶点的Degree值排在59个靶蛋白前10位。AKT被认为是一种癌基因，可通过多种途径参与调节细胞生长、代谢和凋亡。AKT1是AKT的重要亚型，与胃癌、肺癌等多种恶性肿瘤发病密切相关。王嘉等[12]研究显示，AKT1在非小细胞肺癌组织中的表达明显高于肺泡对照组和支气管对照组，提示AKT1在肺癌的发生过程中起促癌作用。HSP90α是一种热休克蛋白，能与肿瘤细胞内的癌基因结合，维持其致癌性，且分泌到细胞外的HSP90α可增强肿瘤细胞的侵袭与迁移[13]。
3.3 LJS抗肺癌涉及的重要生物通路 KEGG信号通路结果显示，LJS抗肺癌涉及PI3K-Akt、白介素17、血管内皮生长因子等信号通路。PI3K-Akt信号通路是机体内主要通路之一，其在多种肿瘤组织中高表达，如肺癌、乳腺癌、卵巢癌等[14]。倪琛琛等[15]研究100例肺癌组织中PI3K及Akt蛋白的表达情况，结果显示前两者在肺癌组织的阳性表达率均显著高于相应癌旁组织的阳性表达率。血管内皮生长因子（VEGF）是一种活性很强生长因子，对血管的发生与形成具有促进作用。多种恶性肿瘤中VEGF的表达水平与患者5年存活率呈负相关，肿瘤细胞通过分泌VEGF诱导内皮细胞增值和血管形成，促进肿瘤的增殖与转移[16]。
本研究结果显示，LJS抗肺癌的过程涉及了多个活性成分、靶点及通路，与中医药诊疗疾病多成分-多靶标-多通路的特点相符合，可作为LJS抗肺癌作用机制的预测探讨，为下一步实验研究提供思路与参考。
参考文献
[1]Bray F， Ferlay J， Soerjomataram I， et al. Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA： A Cancer Journal for Clinicians， 2018，68（6）：394-424. [2]孙艳， 李升伟. 健脾理气法联合化疗提高中晚期非小细胞肺癌患者生存质量的临床观察[J]. 内蒙古中医药， 2017，36（3）：4-5.
[3]李德辉， 孙春霞， 范焕芳. 六君子汤加减辅助晚期非小细胞肺癌化疗的临床观察[J]. 中国药房， 2017，28（36）：5068-5071.
[4]Hopkins A L. Network pharmacology： the next paradigm in drug discovery[J]. Nat Chem Biol， 2008，4（11）：682-690.
[5]李学军， 许海玉. 网络药理学与中药研究[J]. 药学学报， 2018，53（9）：1385-1386.
[6]曹慧娟， 贾永森， 闫昕， 等. 黄芩素诱导肿瘤细胞凋亡的研究进展[J]. 中华中医药学刊， 2017，35（4）：946-948.
[7]覃太敏， 冉瑞智. 黄芩素对人肺癌细胞A549的增殖抑制作用及细胞周期的影响[J]. 中国药业， 2015，24（10）：45-47.
[8]张晓娟， 左冬冬. 白术化学成分及药理作用研究新进展[J]. 中医药信息， 2018，35（6）：101-106.
[9]刘志强， 褚艳杰， 刘静， 等. 白术内酯Ⅰ通过TLR4/MyD88通路调控肺癌A549细胞增殖侵袭的研究[J]. 实用肿瘤学杂志， 2019，33（3）：228-232.
[10]罗林明， 石雅宁， 姜懿纳， 等. 人参抗肿瘤作用的有效成分及其机制研究进展[J]. 中草药， 2017，48（3）：582-596.
[11]王蔚， 王旭， 余蘇云， 等. 人参皂苷Rg3调节免疫检查点PD-L1抑制肺癌Lewis细胞增殖的作用及机制研究[J]. 中草药， 2019，50（1）：166-171.
[12]王嘉， 吕艳超， 许浩然， 等. 非小细胞肺癌组织中AKT1、PDCD4蛋白表达变化及意义[J]. 山东医药， 2016，56（6）：16-18.
[13]Moriya C， Taniguchi H， Nagatoishi S， et al. PRDM14 directly interacts with heat shock proteins HSP90alpha and glucose-regulated protein 78[J]. Cancer Sci， 2018，109（2）：373-383.
[14]葛信艳， 黄玮， 李瑞琴， 等. PI3K/AKt信号转导通路与肿瘤发生相互作用的机制研究[J]. 中国现代医药杂志， 2017，19（7）：98-101.
[15]倪琛琛， 于敏， 张志红. EGFR与PI3K/AKT信号通路相关蛋白在非小细胞肺癌组织中的表达及其意义[J]. 安徽医科大学学报， 2011，46（12）：1264-1266.
[16]Frezzetti D， Gallo M， Maiello M R， et al. VEGF as a potential target in lung cancer[J]. Expert Opin Ther Targets， 2017，21（10）：959-966.
（收稿日期：2019-10-23 编辑：程鹏飞）
【关键词】 六君子汤;网络药理学;肺癌;作用机制
【中图分类号】R285.5 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2020）1-0031-04
Abstract：Objective To study the mechanism of Liu Junzi Soup（LJS） for Anti-Lung Cancer based on network pharmacology. Methods The LJS active component was obtained by the Chinese Medicine System Pharmacology Database （TCMSP）， the potential target of the active ingredient was predicted by the Swiss Target Prediction platform， and the disease target database such as Online Mendelian Inheritance in Man was searched to obtain the target of LJS against lung cancer.The PPI network was built with the help of the String database and Cytoscape 3.2.1 software， and the top 10 targets of the degree value were screened.The target enrichment analysis of KEGG pathways were analyzed by Metascape database.Results A total of 85 active components and 59 Liu Junzi Soup for anti-Lung Cancer-related targets were screened from Liu Junzi Soup.After enrichment analysis by KEGG pathway， it was found to regulate PI3K-Akt signaling pathway，EGFR tyrosine kinase inhibitor resistance，IL-17 signaling pathway and other signaling pathways.Conclusions LJS exerts anti-lung cancer effects through a “multi-component-multi-target-multi-channel” approach.
Keywords：Liu Junzi Soup;Network Pharmacology;Lung Cancer;Mechanism
肺癌對人类的生命健康威胁巨大。由于吸烟、空气污染等因素，近年来肺癌的发病率与死亡率持续上升，在我国，肺癌已经成为发病率与死亡率均为第一位的恶性肿瘤[1]。近年来化疗药物联合中药已成为治疗肺癌的最佳模式。“虚则补其母”，中医药多以培土生金法治疗肺癌，补脾以养肺，固护正气。据临床文献报道，健脾理气法能够提高和改善肺癌患者的临床疗效和生活质量[2]。六君子汤（Liu Junzi Soup，LJS）具有健脾益胃、化痰祛湿、调畅气机的功效，临床上用于晚期肺癌的治疗取得了良好的疗效[3]，但其抗肺癌的具体机制尚不明确。
近年来兴起的网络药理学研究思维具有整体性与系统性，这与中医药多成分、多靶点、多途径协同作用特点相吻合[4-5]，因而适合用于中药方剂作用机制的研究。本文基于网络药理学对LJS抗肺癌作用机制进行探讨，为其作用机制的深入研究提供了理论基础。
1 材料与方法
1.1 LJS活性成分遴选 将LJS药物名称（人参、茯苓、白术、甘草、陈皮、半夏）输入到TCMSP数据库“Herb name”搜索栏里，下载六君子汤相关药物活性成分的txt文本，将txt文本引入到excel表格中，获得LJS药物成分信息。使用口服生物利用度（OB值）大于20%和药物相似性（DL值）大于0.18的限定条件对得到的药物活性成分进行筛选，进而得到LJS活性成分。
1.2 LJS活性成分的靶点预测 将LJS活性成分导入PubChem数据库，获得化学成分的“Canonical SMILES”，然后将每一成分的“Canonical SMILES”输入到Swiss Target Prediction靶点预测平台，预测LJS活性成分的潜在作用靶点。
1.3 LJS抗肺癌相关靶点收集 通过Therapeutic Target Database （TTD）、Online Mendelian Inheritance in Man （OMIM）、Disease Gene Search Engine （DiGSeE）、Drug Bank及Human Phenotype Ontology（HPO）5个疾病靶点数据库，以关键词“Lung Cancer”进行检索，获得肺癌相关的疾病靶点，除去重复靶点。将收集到的疾病靶点与1.2项下获得的成分作用靶点进行对比，最后得到LJS抗肺癌相关作用靶点。 1.4 LJS抗肺癌的靶蛋白相互作用网络（PPI）构建 将1.3项收集到的LJS抗肺癌的作用靶点输入到Sring数据库，获取靶蛋白相互作用数据，使用Cytoscape3.2.1软件构建PPI网络，筛出degree值排名前10的靶点。
1.5 靶点的KEGG通路富集分析 登陆Metascape平台，输入LJS抗肺癌作用靶点，选项“Input as species”和“Analysis as species”均选择“人类（Homo sapiens）”，P值设为小于0.01，对靶蛋白进行KEGG通路富集分析，根据结果数据中每个条目的P值从小到大进行排序，筛选前10条目，并进行数据可视化处理。
2 结果
2.1 LJS活性成分筛选 通过OB>30%，DL>0.18的筛选条件，共得到85个活性成分。半夏12个，包括黄芩素、黄芩苷、豆甾醇、β-谷甾醇等;陈皮4个，包括川陈皮素、柑橘素等;白术7个，包括白术内酯、β-香树素、长叶烯、等;茯苓15个，包括茯苓酸、松苓新酸等;人参19个，包括山奈酚、高丽槐素、人参皂苷Rg5、人参皂苷Rg2等;甘草28个，包括槲皮素、毛异黄酮、黄甘草异黄酮A等。
2.2 LJS活性成分靶点预测 通过Swiss Target Prediction平台，删除重复项后，共获得178个活性成分靶点。将178个作用靶点与OMIM、 TTD、DiGSeE、Drug Bank、以及Human Phenotype Ontology（HPO）5个疾病数据库收集到的肺癌相关基因靶点进行比对，最终得到59个LJS抗肺癌的相关靶蛋白。
2.3 59个靶点PPI网络分析 将59个靶点的蛋白质相互作用关系数据输入Cytoscape 3.2.1软件绘制靶点PPI网络图，如图1所示。此网络共有59个节点，459条边（“边”表示两个靶点存在相互作用关系），靶点的degree值越大则形状越大。该网络中degree值排名前10的靶蛋白，分别为丝/苏氨酸蛋白激酶1（AKT1）、热休克蛋白90α（HSP90α）、信号传导与转录激活因子3（STAT3）、肿瘤坏死因子（TNF）、雌激素受体1（ESR1）、丝裂原激活蛋白激酶8（MAPK8）、前列腺素G/H合成酶2（PTGS2）、雄激素受体（AR）、基质金属蛋白酶 9（MMP9）。
2.4 KEGG通路富集分析 使用Metascape平台对LJS抗肺癌的59个作用靶点进行KEGG通路富集分析，筛选前10条目（P值从小到大进行排序），并进行可视化处理，结果如图2所示.主要有PI3K-Akt信号通路、EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药、白介素17信号通路、血管内皮生长因子信号通路等。3 讨论
3.1 LJS抗肺癌涉及的重要药物成分 研究结果表明，黄芩素、白术内酯、茯苓酸、人参皂苷等是LJS药物活性成分。黄芩素对肝癌、乳腺癌以及宫颈癌等多种肿瘤细胞有明显抑制细胞增殖的作用[6]。研究表明[7]，黄芩素对肺癌细胞的增值具有一定抑制作用，其可能通過上调Caspase - 3蛋白的表达与下调urvivin蛋白和Eph A2蛋白的表达来诱导肺癌细胞凋亡。白术内酯是白术的主要成分，具有抗炎、抗过敏、抗肿瘤等多种作用[8]。研究显示[9]，白术内酯可通过抑制TLR4/MyD88通路降低肺癌细胞侵袭能力与增值能力。人参皂苷是人参的有效成分，其可通过多种途径增强机体对肿瘤细胞的免疫能力，具有明显的抗肿瘤能力[10]。实验表明[11]，人参皂苷可显著抑制小鼠非小细胞肺癌细胞Lewis细胞中免疫检查点程序性死亡分子1配体（PD-L1）的表达，通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路，阻断由PD-L1介导的肿瘤细胞免疫逃逸，加强T细胞的免疫应答功能，抑制肿瘤细胞生长。
3.2 LJS抗肺癌涉及的重要作用靶点 LJS抗肺癌作用靶点PPI网络结果显示，丝/苏氨酸蛋白激酶1（AKT1）、热休克蛋白90α（HSP90α）、肿瘤坏死因子（TNF），基质金属蛋白酶 9（MMP9）等10个靶点的Degree值排在59个靶蛋白前10位。AKT被认为是一种癌基因，可通过多种途径参与调节细胞生长、代谢和凋亡。AKT1是AKT的重要亚型，与胃癌、肺癌等多种恶性肿瘤发病密切相关。王嘉等[12]研究显示，AKT1在非小细胞肺癌组织中的表达明显高于肺泡对照组和支气管对照组，提示AKT1在肺癌的发生过程中起促癌作用。HSP90α是一种热休克蛋白，能与肿瘤细胞内的癌基因结合，维持其致癌性，且分泌到细胞外的HSP90α可增强肿瘤细胞的侵袭与迁移[13]。
3.3 LJS抗肺癌涉及的重要生物通路 KEGG信号通路结果显示，LJS抗肺癌涉及PI3K-Akt、白介素17、血管内皮生长因子等信号通路。PI3K-Akt信号通路是机体内主要通路之一，其在多种肿瘤组织中高表达，如肺癌、乳腺癌、卵巢癌等[14]。倪琛琛等[15]研究100例肺癌组织中PI3K及Akt蛋白的表达情况，结果显示前两者在肺癌组织的阳性表达率均显著高于相应癌旁组织的阳性表达率。血管内皮生长因子（VEGF）是一种活性很强生长因子，对血管的发生与形成具有促进作用。多种恶性肿瘤中VEGF的表达水平与患者5年存活率呈负相关，肿瘤细胞通过分泌VEGF诱导内皮细胞增值和血管形成，促进肿瘤的增殖与转移[16]。
本研究结果显示，LJS抗肺癌的过程涉及了多个活性成分、靶点及通路，与中医药诊疗疾病多成分-多靶标-多通路的特点相符合，可作为LJS抗肺癌作用机制的预测探讨，为下一步实验研究提供思路与参考。
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（收稿日期：2019-10-23 编辑：程鹏飞）