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摘 要：周围神经缺损后的再生和功能恢复一直是外科领域的热门问题，目前临床上对于少量的缺损直接行断端无张力缝合，而对于较大范围的缺损，自体神经移植是首选方法，这被认为是“金标准”。但是，自体神经移植存在造成新的神经损伤、可提供移植的神经来源有限等缺点。因此，许多学者推出了一些其它的修复法，如受损神经自身延长端缝合、神经端侧缝合、神经侧侧缝合、神经断端肌肉内埋入、同种异体神经移植等，上述方法由于各自的局限性发展潜力不大，单靠提高外科技术，很难再提高周围神经缺损的外科疗效。
关键词：应用神经；生物导管；神经缺损研究；功能恢复
中图分类号：R318.08 文献标识码：A 文章编号：1673-2197(2008)05-025-02
自从19世纪末，Gluck报告了采用脱钙骨制成骨性管桥接神经缺损部位进行神经修复以来，利用导管修复神经缺损的研究不断进行。包括1944 年 Weiss 等提出了用无缝线导管化的方法修复神经损伤的概念，以及20世纪70年代后期发展了人工神经移植技术，即采用生物材料制备神经导管，并在导管内部腔中创建神经生长的微环境，引导并促使神经再生。但是对于神经导管的研究进展是缓慢的。直到上世纪90年代，Lundborg等利用神经再生室模型证实神经趋化特异性以来，神经导管修复神经缺损的优势逐渐为人们所认识和接受，应用神经导管来修复周围神经缺损的研究才取得了快速的发展。现就近年来不同类型的神经导管的研究进展进行综述。
1 一般类型导管
1.1 生物型材料导管
生物型材料导管常见：静脉管、膜管、骨骼肌管等。这些导管材料具有极好的组织相容性，它们都含有基底膜，其基底膜与雪旺细胞的基底膜相似，内含有粘连蛋白、纤维连结蛋白和胶原蛋白等，这些成分能促进轴突生长，为雪旺细胞的迁入提供了有利环境。直接取材于生物体，不必经过繁杂的制备成型过程，相对于其它材料具有方便和快捷的优点。Tos等用静脉为导管，管内填充肌肉组织发现神经再生的效果等同于自体神经移植。Mohammad等用羊膜管桥接大鼠10mm坐骨神经缺损，7周再生轴突到达神经远端，4个月后材料完全吸收，再生轴突数及功能恢复与自体神经移植组近似。万智勇等用骨骼肌桥接周围神经缺损，将神经横切块间隔一定距离埋入骨骼肌中，3个月后发现短距离缺损(2~5mm)神经再生效果与自体神经移植相当。但这些材料在缺血后存在管形塌陷、再生不良、吸收瘢痕组织、增生及粘连等问题。同时材料来源均比较有限，不适合大批量生产，如果取材于异体，又具有一定抗原性。
1.2 非生物可降解材料导管
非生物可降解合成材料导管如硅胶管、尼龙纤维管、聚四氟乙烯管等。硅胶管是其中的代表，由于硅胶管具有一定的强度和生物惰性，良好的管壁弹性，不会出现管壁塌陷；管壁透明，便于透过管壁观察再生的神经；操作使用简便，便于消毒；具有良好的塑形性，可以制成任何所需的形状(如Y型再生室)，因此是使用得最多的人工合成导管。Lundborg等用硅胶管制成外支架，管内用八聚酞胺丝作为内支架，成功引导大鼠再生轴突通过15mm的缺损区。硅胶管等非生物可降解材料导管虽然能为神经再生修复起到通道作用，但由于它们不能在体内被降解和吸收，在神经再生修复后又会产生致命的神经卡压现象及刺激神经产生异物反应的缺陷，所以需二次手术取出。
1.3 生物可降解材料导管
生物可降解材料神经导管为再生神经提供一个暂时的环境，当神经再生完成以后，神经导管可以降解吸收，无需二次手术将其取出，避免对新生神经造成压迫。随着材料科学的发展，用于神经修复研究的可降解生物材料的种类越来越多。常用来制作可降解材料导管材料可以是由天然动、植物中提取的，也可以是人工合成的。
1.3.1 天然动、植物中提取材料
甲壳素，又称几丁质，是从虾、蟹和昆虫等节肢动物的外壳和菌、藻类等低等植物细胞壁中提取的天然高分子多糖。壳聚糖是甲壳素经脱乙酰基后得到，是甲壳素的重要衍生物之一，甲壳素类物质具有良好的生物学特性，是一种无毒、无刺激性、无抗原性、组织相容性良好且体内可降解吸收的新的医用生物材料。苟三怀等研究制作了几丁质管，作为桥接物修复周围神经缺损，其效果优于肌桥。Rosales等的研究结果显示，壳聚糖可以作为神经导管材料用于损伤的周围神经修复，并且不会引起机体排斥反应。
1.3.2 人工合成材料
与天然动、植物中提取的可降解材料相比，人工合成的材料除了具有很好的生物相容性之外，更重要是具有降解时间可控的优点，这就需要通过不同的合成途径和方法合成一些具有特殊物理性质和特殊降解时间的大分子聚合物，如聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)及它们的共聚物聚羟基乙酸聚乳酸(PLGA)。对于它们的研究报道较多，Evans等用PLA导管种植同种异体的雪旺细胞修复大鼠12mm神经缺损，4个月检测神经修复的各项指标和同源雪旺细胞移植疗效相当，但是不如自体神经移植。Crawley等报道用PGA导管成功修复25mm的下牙槽神经缺损，使患者感觉恢复疼痛减轻。目前，PLA， PGA， PLGA三种材料己经得到美国食品药品管理局(FDA)许可用于生产神经导管并应用与临床。
2 复合型神经导管
随着对神经导管研究的不断深入，人们逐步提出了理想的神经导管应具有特点：①良好的生物相容性；②良好的降解性，且降解产物无毒；③良好的可塑性和一定的机械强度；④导管结构有利于再生轴突和雪旺氏细胞的粘附和迁移，使雪旺氏细胞在神经导管内可有序地排列；⑤管壁具有良好的通透性，使导管内外能顺利进行物质交换；⑥易于生产加工。
为了制作出理想的神经导管，使受损神经得到最佳修复，人们尝试由多种材料、一种或多种材料复合神经营养因子制成的复合型神经导管修复神经缺损。
2.1 多种材料复合的导管
在应用了某一种材料为导管成功修复神经缺损之后，一些学者开始了尝试综合几种材料优点将它们制成复合导管进行实验研究。Suzuki等用外面包裹聚乙醇酸网的冰冻干燥褐藻胶管桥接物修复猫坐骨神经50mm缺损，术后第7个月组织学检查发现有新生的神经束通过缺损，桥接物完全降解。这种方法是至今修复神经缺损距离最长的实验研究报道。谢峰等用几丁糖、聚乳酸按照一定的比例反应后，制备复合材料导管，桥接5mm的大鼠坐骨神经缺损。硅胶管桥接组及自体神经移植组作为对照组。术后12 周进行检查，复合导管组再生轴突数量及再生神经质量明显优于硅胶管组，与自体神经移植组效果相似。
2.2 一种或多种材料复合神经营养因子的导管
通过复合型神经导管的研究，人们对神经导管的认识也不断地提高，在考虑导管材料选择的同时，也要兼顾神经导管内良好 “微环境”的构建。其中复合外源性神经营养因子就是一种应用较多效果很好的构建良好“微环境”的方法。神经营养因子种类繁多，它们对于维持受损后神经细胞的存活和再生起着重要的作用。沈尊理等应用脉冲等离子体方法涂层睫状神经营养因子(CNTF)的PGLA神经导管修复犬胫神经2.5cm缺损，术后3个月检测该导管能有效的修复神经缺损，优于单纯PGLA神经导管组，取得与自体神经移植组相近的效果。智晓东等应用含有碱性成纤维细胞生长因子的壳聚糖神经导管桥接大鼠坐骨神经10mm 的缺损，术后4 个月进行形态学和神经电生理学的各项指标检测，结果复合管组与自体神经移植组相当， 明显好于单纯壳聚糖导管组。
3 问题与展望
尽管应用神经导管修复周围神经缺损的研究已取得了可喜进展， 可目前存在着需要解决的问题，如新型可降解导管材料的研发；导管合适的降解率、管壁厚度、内部结构、通透性的研究；复合神经营养因子导管的缓释系统的研制，即如何既能保持生长因子的活性，又能使其在一定时间内合适剂量的缓释满足在神经再生过程要求。可降解材料为基础的复合型神经导管的研究将是今后神经导管的研究方向，伴随着组织工程学、材料学及相关物理、化学方法的飞速发展，我们坚信神经导管研究必将取得更大成果，并将研制出能代替自体神经移植广泛应用于临床的神经导管。
参考文献：
[1] Flores AJ，Lavernia CJ，Owens PW.Anatomy and phiology of peripheral nerve injury and repair[J].Am JOrthop，2000，29(3)：167.
[2] Hudson TW，Evans GR，Schmidt CE.Engineering strategies for peripheral nerve repair[J].Orthop Clin North Am，2000，31：485~98.
[3] Weiss P.The technology of nerve regeneration ： sutureless tubulation and related methods of repair[J].Neurosury，1944，1：400.
[4]Lundborg G， DahlinL， Danioelson W， et al.Trophism， tropism and specifity in nerve regeneration[J].J Reconstr Microsurg，1994，5(10)：345.
[5] 苟三怀，侯春林.几丁质桥接周围神经缺损的实验研究及临床应用[J].中华骨科，1996，16(3)：148~151.
[6] 万智勇，张帆.骨骼肌包埋神经片段桥接与神经移植修复神经缺损的比较[J].中华骨科，1999，19(6)：353~355.
[7]Lundborg G， DahlinL， Dohi D， et al.A new type of bioartificial nerve graft for bridging extended defects in nerves[J].J Hand Surg (Br)，1997，(22)： 299.
(责任编辑：万贤贤)
关键词：应用神经；生物导管；神经缺损研究；功能恢复
中图分类号：R318.08 文献标识码：A 文章编号：1673-2197(2008)05-025-02
自从19世纪末，Gluck报告了采用脱钙骨制成骨性管桥接神经缺损部位进行神经修复以来，利用导管修复神经缺损的研究不断进行。包括1944 年 Weiss 等提出了用无缝线导管化的方法修复神经损伤的概念，以及20世纪70年代后期发展了人工神经移植技术，即采用生物材料制备神经导管，并在导管内部腔中创建神经生长的微环境，引导并促使神经再生。但是对于神经导管的研究进展是缓慢的。直到上世纪90年代，Lundborg等利用神经再生室模型证实神经趋化特异性以来，神经导管修复神经缺损的优势逐渐为人们所认识和接受，应用神经导管来修复周围神经缺损的研究才取得了快速的发展。现就近年来不同类型的神经导管的研究进展进行综述。
1 一般类型导管
1.1 生物型材料导管
生物型材料导管常见：静脉管、膜管、骨骼肌管等。这些导管材料具有极好的组织相容性，它们都含有基底膜，其基底膜与雪旺细胞的基底膜相似，内含有粘连蛋白、纤维连结蛋白和胶原蛋白等，这些成分能促进轴突生长，为雪旺细胞的迁入提供了有利环境。直接取材于生物体，不必经过繁杂的制备成型过程，相对于其它材料具有方便和快捷的优点。Tos等用静脉为导管，管内填充肌肉组织发现神经再生的效果等同于自体神经移植。Mohammad等用羊膜管桥接大鼠10mm坐骨神经缺损，7周再生轴突到达神经远端，4个月后材料完全吸收，再生轴突数及功能恢复与自体神经移植组近似。万智勇等用骨骼肌桥接周围神经缺损，将神经横切块间隔一定距离埋入骨骼肌中，3个月后发现短距离缺损(2~5mm)神经再生效果与自体神经移植相当。但这些材料在缺血后存在管形塌陷、再生不良、吸收瘢痕组织、增生及粘连等问题。同时材料来源均比较有限，不适合大批量生产，如果取材于异体，又具有一定抗原性。
1.2 非生物可降解材料导管
非生物可降解合成材料导管如硅胶管、尼龙纤维管、聚四氟乙烯管等。硅胶管是其中的代表，由于硅胶管具有一定的强度和生物惰性，良好的管壁弹性，不会出现管壁塌陷；管壁透明，便于透过管壁观察再生的神经；操作使用简便，便于消毒；具有良好的塑形性，可以制成任何所需的形状(如Y型再生室)，因此是使用得最多的人工合成导管。Lundborg等用硅胶管制成外支架，管内用八聚酞胺丝作为内支架，成功引导大鼠再生轴突通过15mm的缺损区。硅胶管等非生物可降解材料导管虽然能为神经再生修复起到通道作用，但由于它们不能在体内被降解和吸收，在神经再生修复后又会产生致命的神经卡压现象及刺激神经产生异物反应的缺陷，所以需二次手术取出。
1.3 生物可降解材料导管
生物可降解材料神经导管为再生神经提供一个暂时的环境，当神经再生完成以后，神经导管可以降解吸收，无需二次手术将其取出，避免对新生神经造成压迫。随着材料科学的发展，用于神经修复研究的可降解生物材料的种类越来越多。常用来制作可降解材料导管材料可以是由天然动、植物中提取的，也可以是人工合成的。
1.3.1 天然动、植物中提取材料
甲壳素，又称几丁质，是从虾、蟹和昆虫等节肢动物的外壳和菌、藻类等低等植物细胞壁中提取的天然高分子多糖。壳聚糖是甲壳素经脱乙酰基后得到，是甲壳素的重要衍生物之一，甲壳素类物质具有良好的生物学特性，是一种无毒、无刺激性、无抗原性、组织相容性良好且体内可降解吸收的新的医用生物材料。苟三怀等研究制作了几丁质管，作为桥接物修复周围神经缺损，其效果优于肌桥。Rosales等的研究结果显示，壳聚糖可以作为神经导管材料用于损伤的周围神经修复，并且不会引起机体排斥反应。
1.3.2 人工合成材料
与天然动、植物中提取的可降解材料相比，人工合成的材料除了具有很好的生物相容性之外，更重要是具有降解时间可控的优点，这就需要通过不同的合成途径和方法合成一些具有特殊物理性质和特殊降解时间的大分子聚合物，如聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)及它们的共聚物聚羟基乙酸聚乳酸(PLGA)。对于它们的研究报道较多，Evans等用PLA导管种植同种异体的雪旺细胞修复大鼠12mm神经缺损，4个月检测神经修复的各项指标和同源雪旺细胞移植疗效相当，但是不如自体神经移植。Crawley等报道用PGA导管成功修复25mm的下牙槽神经缺损，使患者感觉恢复疼痛减轻。目前，PLA， PGA， PLGA三种材料己经得到美国食品药品管理局(FDA)许可用于生产神经导管并应用与临床。
2 复合型神经导管
随着对神经导管研究的不断深入，人们逐步提出了理想的神经导管应具有特点：①良好的生物相容性；②良好的降解性，且降解产物无毒；③良好的可塑性和一定的机械强度；④导管结构有利于再生轴突和雪旺氏细胞的粘附和迁移，使雪旺氏细胞在神经导管内可有序地排列；⑤管壁具有良好的通透性，使导管内外能顺利进行物质交换；⑥易于生产加工。
为了制作出理想的神经导管，使受损神经得到最佳修复，人们尝试由多种材料、一种或多种材料复合神经营养因子制成的复合型神经导管修复神经缺损。
2.1 多种材料复合的导管
在应用了某一种材料为导管成功修复神经缺损之后，一些学者开始了尝试综合几种材料优点将它们制成复合导管进行实验研究。Suzuki等用外面包裹聚乙醇酸网的冰冻干燥褐藻胶管桥接物修复猫坐骨神经50mm缺损，术后第7个月组织学检查发现有新生的神经束通过缺损，桥接物完全降解。这种方法是至今修复神经缺损距离最长的实验研究报道。谢峰等用几丁糖、聚乳酸按照一定的比例反应后，制备复合材料导管，桥接5mm的大鼠坐骨神经缺损。硅胶管桥接组及自体神经移植组作为对照组。术后12 周进行检查，复合导管组再生轴突数量及再生神经质量明显优于硅胶管组，与自体神经移植组效果相似。
2.2 一种或多种材料复合神经营养因子的导管
通过复合型神经导管的研究，人们对神经导管的认识也不断地提高，在考虑导管材料选择的同时，也要兼顾神经导管内良好 “微环境”的构建。其中复合外源性神经营养因子就是一种应用较多效果很好的构建良好“微环境”的方法。神经营养因子种类繁多，它们对于维持受损后神经细胞的存活和再生起着重要的作用。沈尊理等应用脉冲等离子体方法涂层睫状神经营养因子(CNTF)的PGLA神经导管修复犬胫神经2.5cm缺损，术后3个月检测该导管能有效的修复神经缺损，优于单纯PGLA神经导管组，取得与自体神经移植组相近的效果。智晓东等应用含有碱性成纤维细胞生长因子的壳聚糖神经导管桥接大鼠坐骨神经10mm 的缺损，术后4 个月进行形态学和神经电生理学的各项指标检测，结果复合管组与自体神经移植组相当， 明显好于单纯壳聚糖导管组。
3 问题与展望
尽管应用神经导管修复周围神经缺损的研究已取得了可喜进展， 可目前存在着需要解决的问题，如新型可降解导管材料的研发；导管合适的降解率、管壁厚度、内部结构、通透性的研究；复合神经营养因子导管的缓释系统的研制，即如何既能保持生长因子的活性，又能使其在一定时间内合适剂量的缓释满足在神经再生过程要求。可降解材料为基础的复合型神经导管的研究将是今后神经导管的研究方向，伴随着组织工程学、材料学及相关物理、化学方法的飞速发展，我们坚信神经导管研究必将取得更大成果，并将研制出能代替自体神经移植广泛应用于临床的神经导管。
参考文献：
[1] Flores AJ，Lavernia CJ，Owens PW.Anatomy and phiology of peripheral nerve injury and repair[J].Am JOrthop，2000，29(3)：167.
[2] Hudson TW，Evans GR，Schmidt CE.Engineering strategies for peripheral nerve repair[J].Orthop Clin North Am，2000，31：485~98.
[3] Weiss P.The technology of nerve regeneration ： sutureless tubulation and related methods of repair[J].Neurosury，1944，1：400.
[4]Lundborg G， DahlinL， Danioelson W， et al.Trophism， tropism and specifity in nerve regeneration[J].J Reconstr Microsurg，1994，5(10)：345.
[5] 苟三怀，侯春林.几丁质桥接周围神经缺损的实验研究及临床应用[J].中华骨科，1996，16(3)：148~151.
[6] 万智勇，张帆.骨骼肌包埋神经片段桥接与神经移植修复神经缺损的比较[J].中华骨科，1999，19(6)：353~355.
[7]Lundborg G， DahlinL， Dohi D， et al.A new type of bioartificial nerve graft for bridging extended defects in nerves[J].J Hand Surg (Br)，1997，(22)： 299.
(责任编辑：万贤贤)