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中图分类号：R97
文献标识码：A
文章编号：1006-1533(2007)10-0467-03
非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)具有良好的镇痛、抗炎和解热作用，临床上广泛应用于急、慢性疼痛的治疗和癌痛的阶梯治疗。NSAIDs是目前处方药和非处方药用量最大的药物之一，据不完全统计，全世界每天有3 000万～4 000万人次在使用NSAIDs。近10年来，不同化学结构和剂型的新型NSAIDs大量涌现，极大地丰富了临床医生用药选择，但随之而来的一些严重不良反应，如消化道出血、肝肾损害、心血管毒性等，也不断出现。严重者需要住院治疗，极其严重者可造成死亡。在我国，NSAIDs的临床应用也十分普遍，国家药品不良反应监测中心提供的数据表明，我国收到有关NSAIDs的不良反应病例报告中，涉及消化系统、心血管系统、血液系统和中枢神经系统。本文就NSAIDs应用过程中出现的不良反应发生机制及防治作一综述。
1 非甾体抗炎药的主要不良反应[1]
1.1 消化道损害
NSAIDs可引起上腹疼痛、恶心、消化不良、食管炎及结肠炎，主要的和最严重的表现是胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔和出血，有资料表明，长期服用NSAIDs的患者发生胃溃疡的机率为对照组的5～10倍，其中3%发生严重的胃出血或胃穿孔。据美国的一份医学周刊报道，NSAIDs的消化道溃疡发生率为15%～30%，每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约10.7万例，其中死亡1.6万例。最近，国际风湿病学联盟亚太地区的报告指出，药物不良反应的25%是由NSAIDs引起的，在14个国家1 826例患者的内镜检查中证实，NSAIDs引起的胃肠损害有不同的倾向，长期使用NSAIDs约有37%的患者发现有胃十二指肠病损，同时有24%的患者有明显的溃疡。美国和英国的许多对照研究指出，住院患者中，34%～80%的死亡者生前服用过NSAIDs。据美国一项长达5年的多中心调查结果表明：对接受NSAIDs治疗者进行胃镜检查，发现胃溃疡发病率为20%；并发上消化道出血的住院率，每年为1.58%，病死率0.15%，直接经济损失达1.38亿美元。
1.2 肾损害
NSAIDs引起的肾损害表现为急性肾功能不全、间质性肾炎、镇痛药性肾炎、肾乳头坏死、水钠潴留、高血钾等。由NSAIDs所致肾衰占所有肾衰患者的6%，占药物引起急性肾衰的16%和所有急性肾衰的3%，占终末肾衰的30%。吲哚美辛可致肾衰和水肿，苯氧布洛芬、布洛芬及萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可引起膜性肾病。
1.3 肝损害
几乎所有的NSAIDs均有肝损害(从轻度的肝脏酶升高到严重的肝细胞坏死)。据统计，228 392例服用NSAIDs患者肝病危险度为未服用NSAIDs者的2.3倍。对乙酰氨基酚大剂量长期使用可导致严重的肝毒性，尤以肝坏死最常见。对150例对乙酰氨基酚中毒的病例分析发现，30%的患者发生肝损害，总死亡率为1%～2%，这是由于对乙酰氨基酚在肝细胞色素P450氧化酶代谢过程中产生过量的活性代谢产物N-乙酰对苯醌亚胺所致。由于国内含对乙酰氨基酚的复方制剂多达30余种，且其非处方药大量销售，使用广泛，因此由对乙酰氨基酚引起的肝损害应引起高度的重视。
1.4 心血管损害
COX-2抑制剂是新型的NSAIDs药物，由于几乎没有胃肠道不良反应，自从20世纪90年代应用于临床以来，用量不断攀升。但是，随着2002年起发现COX-2抑制剂能产生心血管事件，即某些患者在使用COX-2抑制剂后发生高血压、冠心病和心肌梗死，对这类药物使用产生了质疑。因此，美国FDA要求一些产品撤回而停止使用，另外一些产品则被要求在使用说明书上特别标明该药具有产生心血管反应的黑框警示。
1.5 其它不良反应
几乎所有的NSAIDs都可抑制血小板聚集，使出血时间延长，也可致再生障碍性贫血及粒细胞减少。保泰松、吲哚美辛及双氯芬酸发生再生障碍性贫血的危险度分别为8.7、12.7和8.8。NSAIDs也可致变态反应，表现为皮疹、荨麻疹、剥脱性皮炎、瘙痒、过敏反应及哮喘等，变态反应的危险度为未用NSAIDs的2倍。
2 不良反应发生机制[2]
2.1 抑制环氧化酶(COX)活性
NSAIDs的抗炎镇痛作用及其致溃疡出血和肾损害的不良反应，都是通过抑制COX的活性而干扰前列腺素(PG)生物合成所致。PG具有多种生理功能，能抑制胃酸分泌及H+逆向弥散，增加胃黏液及碳酸氢盐分泌，维护黏膜微血管系统及正常的毛细血管通透性和黏膜的良好血流状态，从而提供有利于黏膜复原的环境；PG还能稳定溶酶体膜，减少溶酶体释放，保持内皮细胞的完整性。以上诸因素均对胃黏膜起保护作用。由于NSAIDs抑制了COX而使PG减少，结果使胃黏膜失去保护屏障而造成胃肠道的损害。另一方面，由于COX被抑制，脂氧酶(LO)代谢途径被激活，花生四烯酸LO代谢途径产生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4、LTD4等。LTB4是极强的中性粒细胞趋化剂和聚集剂，同时促进中性粒细胞脱颗粒，释放O2-和H2O2-等活性氧，损伤黏膜细胞。LTB4中性粒细胞聚集作用还可导致胃黏膜区微循环被中性粒细胞阻塞，形成白细胞血栓，造成局部缺血，激活血管内皮细胞内黄嘌呤脱氢酶(XD)转化成黄嘌呤氧化酶(XO)，产生O2-和H2O2-等活性氧。肽白三烯LTC4、LTD4等是强平滑肌收缩剂，能引起胃黏膜血管收缩从而形成局部缺血；能刺激XO生成，从而产生活性氧，造成黏膜损伤。白三烯也是强烈的致炎反应介质，可引起支气管收缩，血管通透性增加，白细胞粘附于血管壁，并可导致水肿。
近年研究表明，COX有2种亚型，即COX-l和COX-2。COX-1不仅仅是生理性的结构酶，在早期炎症中也发挥一定作用，而COX-2亦不仅仅是病理性诱导酶，对器官组织维持正常生理功能也发挥重要作用，这使得NSAIDs不良反应发生机制更为复杂。
2.2 直接损伤作用
有的弱有机酸类NSAIDs在胃酸低pH情况下呈非离子型状态，当进入中性环境的胃黏膜细胞而解离成离子型。离子型不易跨膜，因此在细胞内聚成高浓度而使细胞受损。高浓度的水杨酸离子在细胞中积聚产生刺激就是其中之一。
3 不良反应的防治
1)正确诊断，严格掌握NSAIDs的适应证，防止滥用。任何药物，长期、大剂量或不合理使用都会带来安全隐患。应尽量避免不必要的大剂量长期应用，以最大限度降低和避免不良反应的发生。小剂量能解决问题的绝不用大剂量，同时应避免重复用药。
2)发现NSAIDs致消化性溃疡或出血、肾损害等并发症时应立即停药，同时对已经出现的并发症积极治疗。长期应用NSAIDs患者应定期检查血常规及大便潜血。治疗前及治疗期间应检查肾功能，一旦肌酐清除率下降，应立即停药。用药期间应戒烟、忌酒，不服用含咖啡因的饮料或酸性饮料。
3)尽量避免和减少各种危险因素对用药的影响。对既往有溃疡病、高血压、心功能不全、脱水、严重感染及败血症、高血钾、高血钠或应用利尿剂、糖皮质激素、氨基糖苷类抗感染药等患者，应慎用或避免使用NSAIDs药物。
4) 老年人慎用。必须详细了解老年人的病史及用药史，以便制定合理的用药方案。一般应从小剂量开始，避免用药过频，以免因使用NSAIDs而出汗过多、体温骤降而致虚脱甚至休克，同时应注意对胃黏膜的保护。
5)选用不良反应小的品种和剂型。布洛芬对上消化道的相对危险性比其它NSAIDs低50%，而吡罗昔康则比其它NSAIDs大50%，因此在某些情况下可用前者代替后者；对乙酰氨基酚对骨关节炎与低剂量的布洛芬同样有效，因此可用其代替布洛芬；肠溶阿司匹林或肠溶萘普生对胃肠道的损伤比常规制剂小，且其水杨酸和萘普生的血药浓度与常规制剂类似，因此可用其肠溶制剂代替常规制剂。
6)加用胃黏膜保护剂以减少NSAIDs对胃肠道的损害。为了减轻胃肠道的直接刺激作用，可以嘱患者餐后服药。另外，可加服人工合成的前列腺素E1衍生物米索前列醇，起到保护胃肠黏膜的作用。据报道，奥美拉唑40 mg，qd，共8 wk，可使服用NSAIDs引起的胃肠溃疡愈合率达95%，雷尼替丁150 mg，bid，其愈合率为53%；米索前列醇具有抗分泌及胃黏膜保护作用，能减少托美丁等对十二指肠的损伤。420例骨关节炎患者在接受布洛芬、吡罗昔康或萘普生治疗的同时加服米索前列醇100 μg或200 μg，qid，结果溃疡发生率分别为5.6%和1.5%，而安慰剂组为21%。在598例骨关节炎患者中，200例服用奥湿克(每片含双氯芬酸50 mg，米索前列醇200 μg)，200例服用吡罗昔康，198例服用萘普生，4 wk后经内窥镜检查，3组黏膜糜烂发生率分别为12%、31%和47%。但世界范围的有关研究结果指出：服用米索前列醇200 μg，qid，9%～12%的患者可出现轻至中度的能自愈的腹泻。
4 结语
临床应用的NSAIDs根据其不同类型，不良反应的表现也有所差异。不良反应的发生主要有两个机制：一个是抑制环氧化酶(COX)活性，干扰花生四烯酸代谢，阻断前列腺素(PG)的生物合成；另一个是直接的损伤作用。在使用NSAIDs时，须注意其可能引起的不良反应，使其在治疗中发挥疗效，尽量避免不良反应发生。医疗卫生人员和患者都应充分认识NSAIDs不良反应的症状及严重性，并了解其防治方法。而临床应用的新型NSAIDs，如塞来昔布(西乐葆)、奥沙普秦(诺德伦)，其不良反应还有待进一步收集资料，并加以关注。
参考文献
1 刘雁，李志军.非甾体抗炎药物的药理及临床应用进展[J].中国医院药学杂志，2000，20(12)：748.
2 范春.非甾体类镇痛消炎药的作用机理[J].中国医院药学杂志，2003，23(2)：107.
(收稿日期：2007-08-01)
文献标识码：A
文章编号：1006-1533(2007)10-0467-03
非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)具有良好的镇痛、抗炎和解热作用，临床上广泛应用于急、慢性疼痛的治疗和癌痛的阶梯治疗。NSAIDs是目前处方药和非处方药用量最大的药物之一，据不完全统计，全世界每天有3 000万～4 000万人次在使用NSAIDs。近10年来，不同化学结构和剂型的新型NSAIDs大量涌现，极大地丰富了临床医生用药选择，但随之而来的一些严重不良反应，如消化道出血、肝肾损害、心血管毒性等，也不断出现。严重者需要住院治疗，极其严重者可造成死亡。在我国，NSAIDs的临床应用也十分普遍，国家药品不良反应监测中心提供的数据表明，我国收到有关NSAIDs的不良反应病例报告中，涉及消化系统、心血管系统、血液系统和中枢神经系统。本文就NSAIDs应用过程中出现的不良反应发生机制及防治作一综述。
1 非甾体抗炎药的主要不良反应[1]
1.1 消化道损害
NSAIDs可引起上腹疼痛、恶心、消化不良、食管炎及结肠炎，主要的和最严重的表现是胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔和出血，有资料表明，长期服用NSAIDs的患者发生胃溃疡的机率为对照组的5～10倍，其中3%发生严重的胃出血或胃穿孔。据美国的一份医学周刊报道，NSAIDs的消化道溃疡发生率为15%～30%，每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约10.7万例，其中死亡1.6万例。最近，国际风湿病学联盟亚太地区的报告指出，药物不良反应的25%是由NSAIDs引起的，在14个国家1 826例患者的内镜检查中证实，NSAIDs引起的胃肠损害有不同的倾向，长期使用NSAIDs约有37%的患者发现有胃十二指肠病损，同时有24%的患者有明显的溃疡。美国和英国的许多对照研究指出，住院患者中，34%～80%的死亡者生前服用过NSAIDs。据美国一项长达5年的多中心调查结果表明：对接受NSAIDs治疗者进行胃镜检查，发现胃溃疡发病率为20%；并发上消化道出血的住院率，每年为1.58%，病死率0.15%，直接经济损失达1.38亿美元。
1.2 肾损害
NSAIDs引起的肾损害表现为急性肾功能不全、间质性肾炎、镇痛药性肾炎、肾乳头坏死、水钠潴留、高血钾等。由NSAIDs所致肾衰占所有肾衰患者的6%，占药物引起急性肾衰的16%和所有急性肾衰的3%，占终末肾衰的30%。吲哚美辛可致肾衰和水肿，苯氧布洛芬、布洛芬及萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可引起膜性肾病。
1.3 肝损害
几乎所有的NSAIDs均有肝损害(从轻度的肝脏酶升高到严重的肝细胞坏死)。据统计，228 392例服用NSAIDs患者肝病危险度为未服用NSAIDs者的2.3倍。对乙酰氨基酚大剂量长期使用可导致严重的肝毒性，尤以肝坏死最常见。对150例对乙酰氨基酚中毒的病例分析发现，30%的患者发生肝损害，总死亡率为1%～2%，这是由于对乙酰氨基酚在肝细胞色素P450氧化酶代谢过程中产生过量的活性代谢产物N-乙酰对苯醌亚胺所致。由于国内含对乙酰氨基酚的复方制剂多达30余种，且其非处方药大量销售，使用广泛，因此由对乙酰氨基酚引起的肝损害应引起高度的重视。
1.4 心血管损害
COX-2抑制剂是新型的NSAIDs药物，由于几乎没有胃肠道不良反应，自从20世纪90年代应用于临床以来，用量不断攀升。但是，随着2002年起发现COX-2抑制剂能产生心血管事件，即某些患者在使用COX-2抑制剂后发生高血压、冠心病和心肌梗死，对这类药物使用产生了质疑。因此，美国FDA要求一些产品撤回而停止使用，另外一些产品则被要求在使用说明书上特别标明该药具有产生心血管反应的黑框警示。
1.5 其它不良反应
几乎所有的NSAIDs都可抑制血小板聚集，使出血时间延长，也可致再生障碍性贫血及粒细胞减少。保泰松、吲哚美辛及双氯芬酸发生再生障碍性贫血的危险度分别为8.7、12.7和8.8。NSAIDs也可致变态反应，表现为皮疹、荨麻疹、剥脱性皮炎、瘙痒、过敏反应及哮喘等，变态反应的危险度为未用NSAIDs的2倍。
2 不良反应发生机制[2]
2.1 抑制环氧化酶(COX)活性
NSAIDs的抗炎镇痛作用及其致溃疡出血和肾损害的不良反应，都是通过抑制COX的活性而干扰前列腺素(PG)生物合成所致。PG具有多种生理功能，能抑制胃酸分泌及H+逆向弥散，增加胃黏液及碳酸氢盐分泌，维护黏膜微血管系统及正常的毛细血管通透性和黏膜的良好血流状态，从而提供有利于黏膜复原的环境；PG还能稳定溶酶体膜，减少溶酶体释放，保持内皮细胞的完整性。以上诸因素均对胃黏膜起保护作用。由于NSAIDs抑制了COX而使PG减少，结果使胃黏膜失去保护屏障而造成胃肠道的损害。另一方面，由于COX被抑制，脂氧酶(LO)代谢途径被激活，花生四烯酸LO代谢途径产生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4、LTD4等。LTB4是极强的中性粒细胞趋化剂和聚集剂，同时促进中性粒细胞脱颗粒，释放O2-和H2O2-等活性氧，损伤黏膜细胞。LTB4中性粒细胞聚集作用还可导致胃黏膜区微循环被中性粒细胞阻塞，形成白细胞血栓，造成局部缺血，激活血管内皮细胞内黄嘌呤脱氢酶(XD)转化成黄嘌呤氧化酶(XO)，产生O2-和H2O2-等活性氧。肽白三烯LTC4、LTD4等是强平滑肌收缩剂，能引起胃黏膜血管收缩从而形成局部缺血；能刺激XO生成，从而产生活性氧，造成黏膜损伤。白三烯也是强烈的致炎反应介质，可引起支气管收缩，血管通透性增加，白细胞粘附于血管壁，并可导致水肿。
近年研究表明，COX有2种亚型，即COX-l和COX-2。COX-1不仅仅是生理性的结构酶，在早期炎症中也发挥一定作用，而COX-2亦不仅仅是病理性诱导酶，对器官组织维持正常生理功能也发挥重要作用，这使得NSAIDs不良反应发生机制更为复杂。
2.2 直接损伤作用
有的弱有机酸类NSAIDs在胃酸低pH情况下呈非离子型状态，当进入中性环境的胃黏膜细胞而解离成离子型。离子型不易跨膜，因此在细胞内聚成高浓度而使细胞受损。高浓度的水杨酸离子在细胞中积聚产生刺激就是其中之一。
3 不良反应的防治
1)正确诊断，严格掌握NSAIDs的适应证，防止滥用。任何药物，长期、大剂量或不合理使用都会带来安全隐患。应尽量避免不必要的大剂量长期应用，以最大限度降低和避免不良反应的发生。小剂量能解决问题的绝不用大剂量，同时应避免重复用药。
2)发现NSAIDs致消化性溃疡或出血、肾损害等并发症时应立即停药，同时对已经出现的并发症积极治疗。长期应用NSAIDs患者应定期检查血常规及大便潜血。治疗前及治疗期间应检查肾功能，一旦肌酐清除率下降，应立即停药。用药期间应戒烟、忌酒，不服用含咖啡因的饮料或酸性饮料。
3)尽量避免和减少各种危险因素对用药的影响。对既往有溃疡病、高血压、心功能不全、脱水、严重感染及败血症、高血钾、高血钠或应用利尿剂、糖皮质激素、氨基糖苷类抗感染药等患者，应慎用或避免使用NSAIDs药物。
4) 老年人慎用。必须详细了解老年人的病史及用药史，以便制定合理的用药方案。一般应从小剂量开始，避免用药过频，以免因使用NSAIDs而出汗过多、体温骤降而致虚脱甚至休克，同时应注意对胃黏膜的保护。
5)选用不良反应小的品种和剂型。布洛芬对上消化道的相对危险性比其它NSAIDs低50%，而吡罗昔康则比其它NSAIDs大50%，因此在某些情况下可用前者代替后者；对乙酰氨基酚对骨关节炎与低剂量的布洛芬同样有效，因此可用其代替布洛芬；肠溶阿司匹林或肠溶萘普生对胃肠道的损伤比常规制剂小，且其水杨酸和萘普生的血药浓度与常规制剂类似，因此可用其肠溶制剂代替常规制剂。
6)加用胃黏膜保护剂以减少NSAIDs对胃肠道的损害。为了减轻胃肠道的直接刺激作用，可以嘱患者餐后服药。另外，可加服人工合成的前列腺素E1衍生物米索前列醇，起到保护胃肠黏膜的作用。据报道，奥美拉唑40 mg，qd，共8 wk，可使服用NSAIDs引起的胃肠溃疡愈合率达95%，雷尼替丁150 mg，bid，其愈合率为53%；米索前列醇具有抗分泌及胃黏膜保护作用，能减少托美丁等对十二指肠的损伤。420例骨关节炎患者在接受布洛芬、吡罗昔康或萘普生治疗的同时加服米索前列醇100 μg或200 μg，qid，结果溃疡发生率分别为5.6%和1.5%，而安慰剂组为21%。在598例骨关节炎患者中，200例服用奥湿克(每片含双氯芬酸50 mg，米索前列醇200 μg)，200例服用吡罗昔康，198例服用萘普生，4 wk后经内窥镜检查，3组黏膜糜烂发生率分别为12%、31%和47%。但世界范围的有关研究结果指出：服用米索前列醇200 μg，qid，9%～12%的患者可出现轻至中度的能自愈的腹泻。
4 结语
临床应用的NSAIDs根据其不同类型，不良反应的表现也有所差异。不良反应的发生主要有两个机制：一个是抑制环氧化酶(COX)活性，干扰花生四烯酸代谢，阻断前列腺素(PG)的生物合成；另一个是直接的损伤作用。在使用NSAIDs时，须注意其可能引起的不良反应，使其在治疗中发挥疗效，尽量避免不良反应发生。医疗卫生人员和患者都应充分认识NSAIDs不良反应的症状及严重性，并了解其防治方法。而临床应用的新型NSAIDs，如塞来昔布(西乐葆)、奥沙普秦(诺德伦)，其不良反应还有待进一步收集资料，并加以关注。
参考文献
1 刘雁，李志军.非甾体抗炎药物的药理及临床应用进展[J].中国医院药学杂志，2000，20(12)：748.
2 范春.非甾体类镇痛消炎药的作用机理[J].中国医院药学杂志，2003，23(2)：107.
(收稿日期：2007-08-01)