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[摘 要] 目的：观察氟马西尼对老年骨科患者S100B蛋白表达及术后认知功能的影响。方法：选择2015年1月至2016年1月拟在我院行骨科手术的老年患者62例，ASA I-III级，按照随机数字表随机分为两组，氟马西尼组（A组，n=30例）和对照组（B组，n=32例）。麻醉结束后，A组患者给予氟马西尼0.5mg（生理盐水稀释到5mL）静脉注射，B组给予同等剂量的生理盐水5mL。观察两组患者术后清醒时间、拔管时间，统计两组患者麻醉手术时间及术中出血量，分别于术前1d（T1）、术后6h（T2）、术后1d（T3）、术后3d（T4）、术后5d（T5）抽取患者外周静脉血5mL，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测患者血清中S100B的浓度，并采用简易精神状态检查量表（MMSE）检测患者各时间点的认知功能。结果：两组患者麻醉、手术时间以及围术期的出血量相比差异无统计学意义；A组患者的清醒时间和术后恢复时间明显低于B组，差异有统计学意义；两组患者术后MMSE评分均低于术前1d且A组T2-T5时间点的MMSE评分明显高于B组，差异有统计学意义；两组患者T2-T3时间点的血清中S100B的浓度均高于T1时点的水平且T2-T3时点A组S100B的浓度明显低于B组，差异有统计学意义。结论：老年全麻骨科患者术后静注氟马西尼不仅能够提高老年患者的术后苏醒质量，而且能够提高患者的MMSE评分，降低血清中S100B蛋白的表达，降低老年患者术后认知功能障碍的发生。
[关键词] 氟马西尼；术后认知功能障碍；S100B
中图分类号：R614 文献标识码：B 文章编号：2095-5200（2016）05-066-03
DOI：10.11876/mimt201605025
术后认知功能障碍是术后常见的神经系统并发症，表现为术后大脑功能活动紊乱，临床表现为认知能力减退、思维能力、定向力、记忆力、注意力等能力减退，其中以记忆能力受损最为常见[1-3]，常发生在老年麻醉手术患者。术后认知功能障碍致病因素复杂，是多种因素共同作用的结果，可能和年龄、手术类型、麻醉药物、麻醉方式、患者受教育程度、术前病理生理、术后感染等因素有关[4]。本研究将探讨麻醉手术后给予氟马西尼对老年骨科患者术后认知功能以及S100B蛋白表达的影响，为老年患者的麻醉以及临床使用氟马西尼提供参考。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2015年1月至2016年1月拟在我院行骨科手术的老年患者62例，65～75岁，ASA I～III级，按照随机数字表随机分为两组，氟马西尼组（A组，n=30例）和对照组（B组，n=32例）。排除术前存在严重心肺功能疾病、肝肾功能不全、存在慢性疼痛疾病或长期服用镇静药和抗抑郁药、术前MMSE评分<24分以及存在交流困难的患者。本研究经医院伦理委员会批准且所有患者均签署了知情同意书。
1.2 麻醉方法
两组患者均完善血尿常规、肝肾功能电解质、心电图、胸片等术前检查，术前一天常规禁食12小时、禁饮4小时。患者清醒进入手术室后常规吸氧2L/min，开放外周静脉补充乳酸林格式液10mL/kg，常规监测脉搏氧饱和度、心电图并在局麻下行桡动脉穿刺持续监测有创动脉血压。给予咪达唑仑0.05mg/kg、丙泊酚1.5～2mg/kg、舒芬太尼0.5μg/kg 、顺式阿曲库铵0.2mg/kg进行麻醉诱导，3min后进行气管插管，接麻醉机进行机械通气，调整呼吸参数潮气量VT 8～10mL/kg、呼吸频率RR12次/分、吸呼比I：E为1：2，维持呼吸末二氧化碳分压PETCO2为30～35mmHg。两组患者均采用全凭静脉麻醉维持麻醉，丙泊酚（4～12 mg·kg-1·h-1）复合瑞芬太尼（0.2mg·kg-1·min-1），根据脑电双频指数BIS值调整丙泊酚的用量使BIS值维持在40～50。围术期根据手术情况合理追加顺式阿曲库铵，并使用血管活性药物（阿托品、麻黄碱、尼卡地平、艾司洛尔等）来维持血流动力学的稳定。两组患者均在手术结束前30min给予注射用帕瑞昔布钠超强镇痛。麻醉结束后，A组患者给予氟马西尼0.5mg（生理盐水稀释到5mL）静脉注射，B组患者给予同等剂量的生理盐水5mL，待患者睁眼意识清醒、自主呼吸恢复、肌张力恢复后拔出气管导管。
1.3 观察指标
观察两组患者术后清醒时间、拔管时间，统计两组患者麻醉手术时间及术中出血量，分别于术前1d（T1）、术后6h（T2）、术后1d（T3）、术后3d（T4）、术后5d（T5）抽取患者外周静脉血5mL，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测患者血清中S100B的浓度，并采用简易精神状态检查量表（MMSE）检测患者术前1d、术后6h、术后1d、术后3d、术后5d认知功能变化，MMSE评分<23分且与术前1d相比降低>2分则定义为术后认知功能障碍。
1.4 统计学方法
应用SPSS19.0统计学软件进行统计学分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者一般情况及苏醒情况比较
两组患者一般情况（年龄、性别比、体重指数、麻醉时间、手术时间、出血量）相比差异无统计学意义，A组患者的清醒时间和拔管时间明显低于B组，差异有统计学意义，见表1。
2.2 两组患者术前及术后MMSE评分比较
两组患者T1时点MMSE评分比较差异无统计学意义，T2-T5时点的两组患者MMSE评分均低于T1时点且A组患者评分明显高于B组，差异有统计学意义，见表2。
2.3 两组患者不同时间点S100B水平的变化
两组患者T1时点血清两组患者S100B浓度比较差异无统计学意义，T2-T3时间点A、B两组患者血清中S100B的浓度均高于T1时点的水平且T2-T3时点A组S100B的浓度明显低于B组，差异有统计学意义，T4-T5时间点两组S100B浓度比较差异无统计学意义，见表3。 3 讨论
临床上使用的全身麻醉方法常为多种药物的复合应用[5-7]，由于个体差异及不同种类药物代谢的半衰期及代谢动力学不同，手术结束后患者体内可能仍有部分药物未完全代谢[8-9]。因此，会引起患者术后意识不清、呼吸抑制、躁动、术后谵妄等并发症发生，常引起患者血流动力学剧烈波动、诱发低氧血症发生，处理不当或不及时处理严重时甚至会危及患者生命安全[10-12]。
另有研究表明常用全身麻醉药物如咪达唑仑、丙泊酚、吸入性麻醉药物异氟烷等均对患者术后认知功能有影响。氟马西尼是一种高选择性苯二氮卓类受体拮抗剂，可以竞争性地拮抗苯二氮卓类受体，阻断苯二氮卓类药物与GABA受体结合，使突触后膜氯离子通道关闭，产生去极化反应，使抑制性突触后电位解除抑制，逆转苯二氮卓类药物以及对中枢神经系统苯二氮卓类受体具有高度亲和力非苯二氮卓类药物镇静作用[13]，并且可以减少苯二氮卓类药物以及抗精神病药物所致体内催乳素表达水平，从而产生拮抗作用[14]。静脉麻醉药物丙泊酚可以直接激活GABA受体，诱导内向氯离子通道电流，显著增加氯通道开放时间和频率引起患者认知功能下降，严重者甚至引起术后认知功能障碍。氟马西尼能否改善丙泊酚麻醉后患者认知功能变化目前尚未表明。在本研究中两组患者年龄、性别比、体重指数、麻醉时间、手术时间、出血量相比差异无统计学意义，表明两组患者具有可别性，A组患者清醒时间和拔管时间明显低于B组且术后不同时间点A组患者评分明显高于B组，表明给予氟马西尼不仅具有催醒作用而且能够改善丙泊酚麻醉后早期苏醒功能，但与术前认知功能比较，两组患者MMSE评分均低于术前，说明氟马西尼只能在一定程度上改善认知功能改变并不能完全逆转。S100B蛋白主要存在于脑组织中，主要影响神经胶质细胞生长分化，也是表示神经胶质细胞完整性特异性标记蛋白，能够反应脑损伤程度[15]。大量研究表明，血清中S100B蛋白水平与脑损伤密切相关，当中枢神经系统受损时，S100B会从受损神经细胞中溢出血脑屏障进入到血液循环且受损脑细胞也会合成S100B，因此血清中S100B蛋白表达水平可以作为脑损伤诊断指标[16]。本研究中T2-T3时间点A、B两组患者血清中S100B浓度均高于T1时点水平且T2-T3时点A组S100B浓度明显低于B组，表明术中两组患者均出现了脑损伤，但使用氟马西尼患者损伤程度更轻，与患者MMSE评分研究结果一致。
综上所述，老年全麻骨科患者术后静注氟马西尼不仅能够提高老年患者术后苏醒质量，而且能够提高患者MMSE评分，降低血清中S100B蛋白表达，降低老年患者术后认知功能障碍发生。
参 考 文 献
[1] Laaliu F Z， Carte A C， Forester C， et al. Pathophysiology of postoperative cognitive dusfunction： current hpotheses[J]. J Chir（Paris）， 2008，145（4）：323-330
[2] Hagberg H， Mallard C. Effects of inflammation on central nervous system development and vulnerability[J]. Curr Opin Neurol， 2005，18（2）：117-123
[3] Rasmussen L S， Steentoft A， Rasmussen H， et al. Benzodiazepines and postoperative postoperative cognitive dysfunction in the elderly [J]. Br J Anaesth， 1999，83（4）：585-589.
[4] Krenk L， Rasmussen L S. Postoperative delirium and postoperative cognitive dysfunction in the elderly- what are the differences？[J].Minerva Anesthesiol， 2011，77（7）：742-749.
[5] Cann C， Wilkers AR， Hall JE， et al. Are we using our brains？ Diagnosis of postoperative cognitive dysfunction[J]. Anaesthesia，2010， 65（12）：1166-1169.
[6] Monk TG， Weldon BC， Garvan CW， et al. Predictors of cognitive dysfunction after major noncardiac surgery[J]. Anesthesiology， 2008，108（1）：18-30.
[7] Fong TG， Fearing MA， Jones RN， et al. Telephone interview for cognitive status： creating a crosswalk with the mini-mental state examination[J]. Alzheimers Dement， 2009，5（6）：492.
[8] Hudets JA， Iqbal Z， Gandhi SD， et al. Ketamine attenuates postoperative cognitive dysfunction after cardiac surgery[J]. Axta Anaesthesiol Scand， 2009，53（7）：864-872. [9] Xiong J， Xue FS， Liu JH， et al. Transcultaneous vagus nerve stimulation may attenuate postioerative cognitive dysfunction in elderly paticents[J]. Med Hypotheses， 2009，73（6）：938-941.
[10] Dahaba AA， Bornemann H， Rehak PH， et al. Effect of flumazeinl on bispectral index monitoring in unpremedicated patients[J]. Anesthesiology， 2009， 110（5）：1036-1040.
[11] Madea S， Miyawaki T， Higuchi H， et al. Effect of flumazenil on disturbance of equilibrium fuction induced by midazolam[J]. Anesth Prog， 2008，55（3）：73-77.
[12] Hojer J， Baehrendt S， Matell G， et al. Diagnostic unitility of flumazenil in coma with suspectied poisioning ：a double blind randomized controlled study[J]. BMJ，2010，301（1）：308-311.
[13] Kubitz J， Epple J， Bach A， et al. Psychomotor recovery in very old patients after total intravenous orbalaced anaesthesia for cataract surgery[J]. BJA， 2010，86（2）：203-208.
[14] 余学英， 付滨. 氟马西尼用于老年患者全麻后催醒的临床观察[C]// 第十三次长江流域麻醉学术会议、2008年西部麻醉论坛暨四川省医学会第十六次麻醉学术会议. 2008.
[15] Johnson T， Monk T， Rasmussen LS， et al. Postoperative cognitive dysfunction in middle-aged patients[J]. Anesthesiology，2002，96（2）：135.
[16] Rohan D， Buggy DJ， Crowley S， et al. Increased incidence of postoperative cognitive dysfunction 24 hr after monor surgery in the elderly[J]. CJA， 2005，52（2）：137.
[关键词] 氟马西尼；术后认知功能障碍；S100B
中图分类号：R614 文献标识码：B 文章编号：2095-5200（2016）05-066-03
DOI：10.11876/mimt201605025
术后认知功能障碍是术后常见的神经系统并发症，表现为术后大脑功能活动紊乱，临床表现为认知能力减退、思维能力、定向力、记忆力、注意力等能力减退，其中以记忆能力受损最为常见[1-3]，常发生在老年麻醉手术患者。术后认知功能障碍致病因素复杂，是多种因素共同作用的结果，可能和年龄、手术类型、麻醉药物、麻醉方式、患者受教育程度、术前病理生理、术后感染等因素有关[4]。本研究将探讨麻醉手术后给予氟马西尼对老年骨科患者术后认知功能以及S100B蛋白表达的影响，为老年患者的麻醉以及临床使用氟马西尼提供参考。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2015年1月至2016年1月拟在我院行骨科手术的老年患者62例，65～75岁，ASA I～III级，按照随机数字表随机分为两组，氟马西尼组（A组，n=30例）和对照组（B组，n=32例）。排除术前存在严重心肺功能疾病、肝肾功能不全、存在慢性疼痛疾病或长期服用镇静药和抗抑郁药、术前MMSE评分<24分以及存在交流困难的患者。本研究经医院伦理委员会批准且所有患者均签署了知情同意书。
1.2 麻醉方法
两组患者均完善血尿常规、肝肾功能电解质、心电图、胸片等术前检查，术前一天常规禁食12小时、禁饮4小时。患者清醒进入手术室后常规吸氧2L/min，开放外周静脉补充乳酸林格式液10mL/kg，常规监测脉搏氧饱和度、心电图并在局麻下行桡动脉穿刺持续监测有创动脉血压。给予咪达唑仑0.05mg/kg、丙泊酚1.5～2mg/kg、舒芬太尼0.5μg/kg 、顺式阿曲库铵0.2mg/kg进行麻醉诱导，3min后进行气管插管，接麻醉机进行机械通气，调整呼吸参数潮气量VT 8～10mL/kg、呼吸频率RR12次/分、吸呼比I：E为1：2，维持呼吸末二氧化碳分压PETCO2为30～35mmHg。两组患者均采用全凭静脉麻醉维持麻醉，丙泊酚（4～12 mg·kg-1·h-1）复合瑞芬太尼（0.2mg·kg-1·min-1），根据脑电双频指数BIS值调整丙泊酚的用量使BIS值维持在40～50。围术期根据手术情况合理追加顺式阿曲库铵，并使用血管活性药物（阿托品、麻黄碱、尼卡地平、艾司洛尔等）来维持血流动力学的稳定。两组患者均在手术结束前30min给予注射用帕瑞昔布钠超强镇痛。麻醉结束后，A组患者给予氟马西尼0.5mg（生理盐水稀释到5mL）静脉注射，B组患者给予同等剂量的生理盐水5mL，待患者睁眼意识清醒、自主呼吸恢复、肌张力恢复后拔出气管导管。
1.3 观察指标
观察两组患者术后清醒时间、拔管时间，统计两组患者麻醉手术时间及术中出血量，分别于术前1d（T1）、术后6h（T2）、术后1d（T3）、术后3d（T4）、术后5d（T5）抽取患者外周静脉血5mL，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测患者血清中S100B的浓度，并采用简易精神状态检查量表（MMSE）检测患者术前1d、术后6h、术后1d、术后3d、术后5d认知功能变化，MMSE评分<23分且与术前1d相比降低>2分则定义为术后认知功能障碍。
1.4 统计学方法
应用SPSS19.0统计学软件进行统计学分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者一般情况及苏醒情况比较
两组患者一般情况（年龄、性别比、体重指数、麻醉时间、手术时间、出血量）相比差异无统计学意义，A组患者的清醒时间和拔管时间明显低于B组，差异有统计学意义，见表1。
2.2 两组患者术前及术后MMSE评分比较
两组患者T1时点MMSE评分比较差异无统计学意义，T2-T5时点的两组患者MMSE评分均低于T1时点且A组患者评分明显高于B组，差异有统计学意义，见表2。
2.3 两组患者不同时间点S100B水平的变化
两组患者T1时点血清两组患者S100B浓度比较差异无统计学意义，T2-T3时间点A、B两组患者血清中S100B的浓度均高于T1时点的水平且T2-T3时点A组S100B的浓度明显低于B组，差异有统计学意义，T4-T5时间点两组S100B浓度比较差异无统计学意义，见表3。 3 讨论
临床上使用的全身麻醉方法常为多种药物的复合应用[5-7]，由于个体差异及不同种类药物代谢的半衰期及代谢动力学不同，手术结束后患者体内可能仍有部分药物未完全代谢[8-9]。因此，会引起患者术后意识不清、呼吸抑制、躁动、术后谵妄等并发症发生，常引起患者血流动力学剧烈波动、诱发低氧血症发生，处理不当或不及时处理严重时甚至会危及患者生命安全[10-12]。
另有研究表明常用全身麻醉药物如咪达唑仑、丙泊酚、吸入性麻醉药物异氟烷等均对患者术后认知功能有影响。氟马西尼是一种高选择性苯二氮卓类受体拮抗剂，可以竞争性地拮抗苯二氮卓类受体，阻断苯二氮卓类药物与GABA受体结合，使突触后膜氯离子通道关闭，产生去极化反应，使抑制性突触后电位解除抑制，逆转苯二氮卓类药物以及对中枢神经系统苯二氮卓类受体具有高度亲和力非苯二氮卓类药物镇静作用[13]，并且可以减少苯二氮卓类药物以及抗精神病药物所致体内催乳素表达水平，从而产生拮抗作用[14]。静脉麻醉药物丙泊酚可以直接激活GABA受体，诱导内向氯离子通道电流，显著增加氯通道开放时间和频率引起患者认知功能下降，严重者甚至引起术后认知功能障碍。氟马西尼能否改善丙泊酚麻醉后患者认知功能变化目前尚未表明。在本研究中两组患者年龄、性别比、体重指数、麻醉时间、手术时间、出血量相比差异无统计学意义，表明两组患者具有可别性，A组患者清醒时间和拔管时间明显低于B组且术后不同时间点A组患者评分明显高于B组，表明给予氟马西尼不仅具有催醒作用而且能够改善丙泊酚麻醉后早期苏醒功能，但与术前认知功能比较，两组患者MMSE评分均低于术前，说明氟马西尼只能在一定程度上改善认知功能改变并不能完全逆转。S100B蛋白主要存在于脑组织中，主要影响神经胶质细胞生长分化，也是表示神经胶质细胞完整性特异性标记蛋白，能够反应脑损伤程度[15]。大量研究表明，血清中S100B蛋白水平与脑损伤密切相关，当中枢神经系统受损时，S100B会从受损神经细胞中溢出血脑屏障进入到血液循环且受损脑细胞也会合成S100B，因此血清中S100B蛋白表达水平可以作为脑损伤诊断指标[16]。本研究中T2-T3时间点A、B两组患者血清中S100B浓度均高于T1时点水平且T2-T3时点A组S100B浓度明显低于B组，表明术中两组患者均出现了脑损伤，但使用氟马西尼患者损伤程度更轻，与患者MMSE评分研究结果一致。
综上所述，老年全麻骨科患者术后静注氟马西尼不仅能够提高老年患者术后苏醒质量，而且能够提高患者MMSE评分，降低血清中S100B蛋白表达，降低老年患者术后认知功能障碍发生。
参 考 文 献
[1] Laaliu F Z， Carte A C， Forester C， et al. Pathophysiology of postoperative cognitive dusfunction： current hpotheses[J]. J Chir（Paris）， 2008，145（4）：323-330
[2] Hagberg H， Mallard C. Effects of inflammation on central nervous system development and vulnerability[J]. Curr Opin Neurol， 2005，18（2）：117-123
[3] Rasmussen L S， Steentoft A， Rasmussen H， et al. Benzodiazepines and postoperative postoperative cognitive dysfunction in the elderly [J]. Br J Anaesth， 1999，83（4）：585-589.
[4] Krenk L， Rasmussen L S. Postoperative delirium and postoperative cognitive dysfunction in the elderly- what are the differences？[J].Minerva Anesthesiol， 2011，77（7）：742-749.
[5] Cann C， Wilkers AR， Hall JE， et al. Are we using our brains？ Diagnosis of postoperative cognitive dysfunction[J]. Anaesthesia，2010， 65（12）：1166-1169.
[6] Monk TG， Weldon BC， Garvan CW， et al. Predictors of cognitive dysfunction after major noncardiac surgery[J]. Anesthesiology， 2008，108（1）：18-30.
[7] Fong TG， Fearing MA， Jones RN， et al. Telephone interview for cognitive status： creating a crosswalk with the mini-mental state examination[J]. Alzheimers Dement， 2009，5（6）：492.
[8] Hudets JA， Iqbal Z， Gandhi SD， et al. Ketamine attenuates postoperative cognitive dysfunction after cardiac surgery[J]. Axta Anaesthesiol Scand， 2009，53（7）：864-872. [9] Xiong J， Xue FS， Liu JH， et al. Transcultaneous vagus nerve stimulation may attenuate postioerative cognitive dysfunction in elderly paticents[J]. Med Hypotheses， 2009，73（6）：938-941.
[10] Dahaba AA， Bornemann H， Rehak PH， et al. Effect of flumazeinl on bispectral index monitoring in unpremedicated patients[J]. Anesthesiology， 2009， 110（5）：1036-1040.
[11] Madea S， Miyawaki T， Higuchi H， et al. Effect of flumazenil on disturbance of equilibrium fuction induced by midazolam[J]. Anesth Prog， 2008，55（3）：73-77.
[12] Hojer J， Baehrendt S， Matell G， et al. Diagnostic unitility of flumazenil in coma with suspectied poisioning ：a double blind randomized controlled study[J]. BMJ，2010，301（1）：308-311.
[13] Kubitz J， Epple J， Bach A， et al. Psychomotor recovery in very old patients after total intravenous orbalaced anaesthesia for cataract surgery[J]. BJA， 2010，86（2）：203-208.
[14] 余学英， 付滨. 氟马西尼用于老年患者全麻后催醒的临床观察[C]// 第十三次长江流域麻醉学术会议、2008年西部麻醉论坛暨四川省医学会第十六次麻醉学术会议. 2008.
[15] Johnson T， Monk T， Rasmussen LS， et al. Postoperative cognitive dysfunction in middle-aged patients[J]. Anesthesiology，2002，96（2）：135.
[16] Rohan D， Buggy DJ， Crowley S， et al. Increased incidence of postoperative cognitive dysfunction 24 hr after monor surgery in the elderly[J]. CJA， 2005，52（2）：137.