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摘要：目的：研制醋酸去氨加压素分散片。方法：通过筛选合适的崩解剂等辅料，确定处方及制备工艺，并进行考察。结果：确定了以羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮（PVP），做崩解剂的处方制得的分散片，辅料对含量测定无影响，工艺考察本法研制的醋酸去氨加压素分散片各项指标合格，溶出度测定表明醋酸去氨加压素分散片的溶出速度较普通醋酸去氨加压素片快。结论：本法研制的醋酸去氨加压素分散片处方合理，工艺可行，并体现了分散片的特点。
关键词：醋酸去氨加压素；分散片；工艺研究。
1967年由M. Zaoral等开发出醋酸去氨加压素水合物，FerringL?kemedel AB公司（辉凌制药有限公司）将精氨酸血管加压素（AVP）的第1位氨基酸修饰，开发出1-半胱氨酸脱去氨基的衍生物，第8位L-精氨酸被D-精氨酸取代合成的多肽。该药物对V1受体比对V2受体具有较高的选择性，以剂量依赖性的方式，具有持久抗利尿作用。
该制剂治疗中枢性尿崩症和夜尿，欧洲、美国和日本早期均按鼻腔制剂开发上市，1978年8月日本批准去氨加压素鼻腔制剂，1995年由Ferring Pharmaceuticals Inc.申报醋酸去氨加压素片（规格：0.1mg和0.2mg）获FDA批准上市，2003年1月批准该品种用于治疗遗尿等症状。日本基于国内外本品开发的形势，为拓宽剂型的选择，提供更安全的配方，决定开发一种口服制剂，即在欧美已有普通片剂上市的基础上，日本选择将本品開发为口腔崩解片。但目前还没有该药物的分散片剂型开发获批上市情况，而本药物较适合开发成分散片，原因如下：
分散片这一剂型主要用于难溶性药物和有生物利用度问题的药物，不适用于毒副作用较大，安全数较低和易溶于水的药物。因此这类剂型的开发应该是有选择的，不是所有普通片剂都能盲目的改成分散片。醋酸去氨加压素为人工合成多肽类药物，化学名称为1-去氨基-8-D精氨酸加压素醋酸盐。用于治疗中枢性尿崩症。服用醋酸去氨加压素后可减少尿液排出，增加尿渗透压，减低血浆渗透压，从而减少尿频和夜尿。用于治疗六岁或以上患者的夜间遗尿症。
醋酸去氨加压素是多肽类加压素类的代表之一，在绝大多数的多肽类药物中，其特点是容易酶解，半衰期非常短，都不适合开发成口服制剂。而去氨加压素有别于大多数多肽类药物不易于口服的特点。相反该产品的特点为对胃酸稳定，口服生物利用度高，消除半衰期长，因而降低剂量和给药次数仍可获得较佳的临床效果。因其不溶于水，制成分散片可以提高生物利用度。
1.材料与仪器
1.1材料
醋酸去氨加压素（海南中和药业股份有限公司）；
微晶纤维素（MCC）（安徽山河药用辅料有限公司）；
羧甲基淀粉钠（CMS-Na）（安徽山河药用辅料有限公司）；
羟丙基纤维素（HPC）（安徽山河药用辅料有限公司）；
二氧化硅（安徽山河药用辅料有限公司）；
硬脂酸镁（安徽山河药用辅料有限公司）；
十二烷基硫酸钠（安徽山河药用辅料有限公司）；
药用淀粉（东莞市东岳葡萄糖厂有限公司）；
聚乙烯吡咯烷酮（PVP）（ISP Technologies，Inc（美国）；
食用酒精（湖南湘易康制药有限公司）。
1.2 仪器
FZG-10真空干燥机（常州宇通干燥设备有限公司）；
TDP型单冲压片机（上海天祥健合制药机械有限公司）；
SBH-10/50型三维摆动混合机（江苏瑰宝集团无锡宝辉机械制造有限公司）
FT-2000脆碎度检查仪（天津天光光学仪器有限公司）；
ZRS-8G溶出测定仪（天津天光光学仪器有限公司）；
RZA-ZA溶出仪自动取样器（天津天光光学仪器有限公司）；
ZBS-6智能崩解实验仪（天津天光光学仪器有限公司）；
UV-6200紫外分光光度计（日本岛津公司）；
225D十万分之一电子天平（德国赛多利斯有限公司）。
2. 方法与结果
2.1 分散片的制备方法
原料药及辅料分别粉碎过120目筛，醋酸去氨加压素，微晶纤维素、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠等混合均匀，用5%淀粉浆（或2%聚乙烯吡咯烷酮）制软材，过30目筛制湿颗粒，40℃真空干燥，经30目筛整粒后加二氧化硅、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混匀，压片即得。
2.2 处方筛选
醋酸去氨加压素分散片处方筛选结果见表1。
2.3 检查方法
2.3.1鉴别 在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
2.3.2检查
分散均匀度的测定 取本品2片，置盛有100ml水的相应容器中，振摇使其完全分散，分散液能全部过2号筛网（24目）。
崩解时限的测定 取本品6片，置于崩解仪的阀篮中，试验水温控制在19～21℃，崩解时间小于3分钟。
溶出度 取本品6片，照溶出度测定法（中国药典2015年版二部通则0391），以0.1mol/l盐酸溶液（量取盐酸9ml，加水1000ml，加水使成1000ml，即得）为溶剂，转速为70转/分钟，依法操作。30分钟时，取溶液适量，滤过，量取续滤液作为供试品溶液；另称取醋酸去氨加压素对照品，精密称取适量，加0.1mol/l盐酸溶液溶解并制成每ml中约含0.02mg去氨加压素溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下方法，分别精密量取供试品溶液与对照品溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，限度为80%，应符合规定。
有关物质 取本品数片，研磨后取细粉适量，加流动相溶解并制成每1ml含醋酸去氨加压素约0.1mg的溶液，过滤，取续滤液，作为供试品溶液；量取供试品溶液1.0ml置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下方法，取对照溶液50μl注入液相色谱仪，调整检测灵敏度，使主成分色谱峰高达满量程的20～25%，再取供试品溶液50μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液如显杂质峰，扣除各辅料峰后，单个杂质峰峰面积不得大于对照液主峰面积的0.5倍（不得过0.5%），杂质峰峰面积的总和不得大于对照液主峰面积的2倍（不得过2.0%）。 2.3.3 含量测定 照高效液相色谱法（中国药典2015版通则0512）测定。
色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.05mol/L磷酸盐缓冲液（pH=6.8）（取磷酸二氢钾6.8g加入0.1mol/L用NaOH溶液调节pH值到6.8，用水稀释至1000ml，混勻，即得）-乙腈（70：30）为流动相，检测波长为220nm，理论板数按醋酸去氨加压素峰计算应不低于3000。
测定法 取本品10片，精密称定，研细混合均匀后，精密称取细粉适量（相当于醋酸去氨加压素约0.2mg），置10ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取醋酸去氨加压素对照品适量，加流动相溶解，并稀释制成每1ml中含醋酸去氨加压素0.02mg的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
2.4质量检查结果
从表2得数据可以看出，全部处方其溶出度均能达到要求，但从脆碎度，硬度，崩解时间效果来看，处方6是最好的，即改善产品的脆碎度、硬度，提高崩解时效，因此笔者按处方6放大制备了3批样品，考察其质量情况，结果见表3。
表3的质量检验数据说明，处方6较为理想的处方，其体外溶出速率较常规片剂高，符合分散片的特点。
3.讨论
醋酸去氨加压素作用机理明确，疗效确切、副作用少，可极大改善患者睡眠质量，亦为原发性遗尿症药物治疗的首选药物，逐渐减停该药物可减少复发。
本品为一种较新的口服剂型，在水介质中它能能迅速崩解成含活性药物的分散液体。与普通片剂以及胶囊剂等相比，它方便服用，尤其适于老人、儿童和有吞咽困难的病人。而且，崩解速度快，分散后状态良好，有效提高其药物的溶出量，提高药物的生物利用度的可能性增加。与其他剂型相比，它更易于包装和储存运输，患者携带方便。与普通片剂比较，分散片不仅崩解时间要求快，还要求在水介质中分散后的颗粒要达到规定的粒度。综上所述，本品开发为分散片比普通口服固体剂和混悬液的更具优势，主要为：
（1）选用优质的崩解剂。优质的崩解剂一般指溶胀度大于5ml/g的辅料，如羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、低取代羟丙基纤维素（HPMC）、交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、交联羧甲基纤维素钠（CCMC-Na）等，一般不宜选用溶胀度较小的淀粉、微晶纤维素、天然粘土硅胶铝镁等。据初步统计，在申报这一剂型的厂家中，选用以上优质的崩解剂的不足50%。
（2）粘合剂的选择 羟丙基纤维素（HPC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等均为亲水性的粘合剂，用其乙醇水溶液制成颗粒后，颗粒表面变为亲水性，其易于压片，且片剂崩解速度会加快，非常有利于药物的溶出。PVP溶于乙醇和水，是良好的粘合剂和助悬剂。另一般情况下，不宜采用淀粉浆作粘合剂进行分散片的开发。
HPC为具有粘合作用的崩解剂，其受压成型性能好，可改善片剂的硬度。同品种比较，在相同的压力条件下，加入HPC前其硬度、外观比较好片剂的崩解（或溶出）迟缓。另外，镁离子影响某些药物的稳定性。HPC具有良好的崩解性能，药物颗粒遇水后呈粉末状迅速均匀分散，在处方内加入HPC后，分散片的外观、脆碎度、分散均匀性等方面均有很大的改善和提高。用处方6生产的醋酸去氨加压素分散片可达到高质量标准，可提高产品的竞争力。
（3）润滑剂的选择 压片时为了能顺利加料和出片，并减少粘冲及降低颗粒与颗粒之间，药片与膜孔之间的摩擦力，使片面光滑美观，常需加入润滑剂。硬脂酸镁是良好的润滑剂，能够保证颗粒良好的流动性，但不能随意增加，若处方用量过大时，会影响片剂的崩解（或溶出）。
根据分散片的特点，控制其质量的关键因素之一是必须严格控制药物和辅料的粒度，也就是颗粒粒径要小。因此分散片的工艺应有别于普通片剂，如药物在作成制剂前，原料药最好经过微粉化。
参考文献：
[1] 黄胜炎.分散片进展.中国药学杂志，1992，27（4）：226
[2] 中华人民共和国药典委员会.中国药典（四部）[S].2015年版.北京：化学工业出版社.
[3] 国家药品监督管理局试行标准 [S].WS-736（X-594）-98（1）.
[4] 雷同康.硅胶型助流剂.药学通报，1986，21（9）：541
[5] 戚海亮，张汝华.药物-预胶化淀粉研磨混合物体外溶出及提高溶出机理的研究，中国医药工业杂志，1991，22（11）：493
[6] 肖学成，卢源峰，谢云。布洛芬分散片的处方设计。中国医药工业杂志，1999，30（1）：21
[7] 张光杰主编。药用辅料应用技术。北京：医药科技出版社。1993.99
[8] 辉凌（德国）制药，醋酸去氨加压素说明书.2014.11
[9] Bipacksedeln：Information till patienten，Minirin，tablet PL（产品说明书），L?kemedelsverket 2013-11-15，3. Hur du anv?nder Minirin
关键词：醋酸去氨加压素；分散片；工艺研究。
1967年由M. Zaoral等开发出醋酸去氨加压素水合物，FerringL?kemedel AB公司（辉凌制药有限公司）将精氨酸血管加压素（AVP）的第1位氨基酸修饰，开发出1-半胱氨酸脱去氨基的衍生物，第8位L-精氨酸被D-精氨酸取代合成的多肽。该药物对V1受体比对V2受体具有较高的选择性，以剂量依赖性的方式，具有持久抗利尿作用。
该制剂治疗中枢性尿崩症和夜尿，欧洲、美国和日本早期均按鼻腔制剂开发上市，1978年8月日本批准去氨加压素鼻腔制剂，1995年由Ferring Pharmaceuticals Inc.申报醋酸去氨加压素片（规格：0.1mg和0.2mg）获FDA批准上市，2003年1月批准该品种用于治疗遗尿等症状。日本基于国内外本品开发的形势，为拓宽剂型的选择，提供更安全的配方，决定开发一种口服制剂，即在欧美已有普通片剂上市的基础上，日本选择将本品開发为口腔崩解片。但目前还没有该药物的分散片剂型开发获批上市情况，而本药物较适合开发成分散片，原因如下：
分散片这一剂型主要用于难溶性药物和有生物利用度问题的药物，不适用于毒副作用较大，安全数较低和易溶于水的药物。因此这类剂型的开发应该是有选择的，不是所有普通片剂都能盲目的改成分散片。醋酸去氨加压素为人工合成多肽类药物，化学名称为1-去氨基-8-D精氨酸加压素醋酸盐。用于治疗中枢性尿崩症。服用醋酸去氨加压素后可减少尿液排出，增加尿渗透压，减低血浆渗透压，从而减少尿频和夜尿。用于治疗六岁或以上患者的夜间遗尿症。
醋酸去氨加压素是多肽类加压素类的代表之一，在绝大多数的多肽类药物中，其特点是容易酶解，半衰期非常短，都不适合开发成口服制剂。而去氨加压素有别于大多数多肽类药物不易于口服的特点。相反该产品的特点为对胃酸稳定，口服生物利用度高，消除半衰期长，因而降低剂量和给药次数仍可获得较佳的临床效果。因其不溶于水，制成分散片可以提高生物利用度。
1.材料与仪器
1.1材料
醋酸去氨加压素（海南中和药业股份有限公司）；
微晶纤维素（MCC）（安徽山河药用辅料有限公司）；
羧甲基淀粉钠（CMS-Na）（安徽山河药用辅料有限公司）；
羟丙基纤维素（HPC）（安徽山河药用辅料有限公司）；
二氧化硅（安徽山河药用辅料有限公司）；
硬脂酸镁（安徽山河药用辅料有限公司）；
十二烷基硫酸钠（安徽山河药用辅料有限公司）；
药用淀粉（东莞市东岳葡萄糖厂有限公司）；
聚乙烯吡咯烷酮（PVP）（ISP Technologies，Inc（美国）；
食用酒精（湖南湘易康制药有限公司）。
1.2 仪器
FZG-10真空干燥机（常州宇通干燥设备有限公司）；
TDP型单冲压片机（上海天祥健合制药机械有限公司）；
SBH-10/50型三维摆动混合机（江苏瑰宝集团无锡宝辉机械制造有限公司）
FT-2000脆碎度检查仪（天津天光光学仪器有限公司）；
ZRS-8G溶出测定仪（天津天光光学仪器有限公司）；
RZA-ZA溶出仪自动取样器（天津天光光学仪器有限公司）；
ZBS-6智能崩解实验仪（天津天光光学仪器有限公司）；
UV-6200紫外分光光度计（日本岛津公司）；
225D十万分之一电子天平（德国赛多利斯有限公司）。
2. 方法与结果
2.1 分散片的制备方法
原料药及辅料分别粉碎过120目筛，醋酸去氨加压素，微晶纤维素、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠等混合均匀，用5%淀粉浆（或2%聚乙烯吡咯烷酮）制软材，过30目筛制湿颗粒，40℃真空干燥，经30目筛整粒后加二氧化硅、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混匀，压片即得。
2.2 处方筛选
醋酸去氨加压素分散片处方筛选结果见表1。
2.3 检查方法
2.3.1鉴别 在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
2.3.2检查
分散均匀度的测定 取本品2片，置盛有100ml水的相应容器中，振摇使其完全分散，分散液能全部过2号筛网（24目）。
崩解时限的测定 取本品6片，置于崩解仪的阀篮中，试验水温控制在19～21℃，崩解时间小于3分钟。
溶出度 取本品6片，照溶出度测定法（中国药典2015年版二部通则0391），以0.1mol/l盐酸溶液（量取盐酸9ml，加水1000ml，加水使成1000ml，即得）为溶剂，转速为70转/分钟，依法操作。30分钟时，取溶液适量，滤过，量取续滤液作为供试品溶液；另称取醋酸去氨加压素对照品，精密称取适量，加0.1mol/l盐酸溶液溶解并制成每ml中约含0.02mg去氨加压素溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下方法，分别精密量取供试品溶液与对照品溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，限度为80%，应符合规定。
有关物质 取本品数片，研磨后取细粉适量，加流动相溶解并制成每1ml含醋酸去氨加压素约0.1mg的溶液，过滤，取续滤液，作为供试品溶液；量取供试品溶液1.0ml置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下方法，取对照溶液50μl注入液相色谱仪，调整检测灵敏度，使主成分色谱峰高达满量程的20～25%，再取供试品溶液50μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液如显杂质峰，扣除各辅料峰后，单个杂质峰峰面积不得大于对照液主峰面积的0.5倍（不得过0.5%），杂质峰峰面积的总和不得大于对照液主峰面积的2倍（不得过2.0%）。 2.3.3 含量测定 照高效液相色谱法（中国药典2015版通则0512）测定。
色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.05mol/L磷酸盐缓冲液（pH=6.8）（取磷酸二氢钾6.8g加入0.1mol/L用NaOH溶液调节pH值到6.8，用水稀释至1000ml，混勻，即得）-乙腈（70：30）为流动相，检测波长为220nm，理论板数按醋酸去氨加压素峰计算应不低于3000。
测定法 取本品10片，精密称定，研细混合均匀后，精密称取细粉适量（相当于醋酸去氨加压素约0.2mg），置10ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取醋酸去氨加压素对照品适量，加流动相溶解，并稀释制成每1ml中含醋酸去氨加压素0.02mg的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
2.4质量检查结果
从表2得数据可以看出，全部处方其溶出度均能达到要求，但从脆碎度，硬度，崩解时间效果来看，处方6是最好的，即改善产品的脆碎度、硬度，提高崩解时效，因此笔者按处方6放大制备了3批样品，考察其质量情况，结果见表3。
表3的质量检验数据说明，处方6较为理想的处方，其体外溶出速率较常规片剂高，符合分散片的特点。
3.讨论
醋酸去氨加压素作用机理明确，疗效确切、副作用少，可极大改善患者睡眠质量，亦为原发性遗尿症药物治疗的首选药物，逐渐减停该药物可减少复发。
本品为一种较新的口服剂型，在水介质中它能能迅速崩解成含活性药物的分散液体。与普通片剂以及胶囊剂等相比，它方便服用，尤其适于老人、儿童和有吞咽困难的病人。而且，崩解速度快，分散后状态良好，有效提高其药物的溶出量，提高药物的生物利用度的可能性增加。与其他剂型相比，它更易于包装和储存运输，患者携带方便。与普通片剂比较，分散片不仅崩解时间要求快，还要求在水介质中分散后的颗粒要达到规定的粒度。综上所述，本品开发为分散片比普通口服固体剂和混悬液的更具优势，主要为：
（1）选用优质的崩解剂。优质的崩解剂一般指溶胀度大于5ml/g的辅料，如羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、低取代羟丙基纤维素（HPMC）、交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、交联羧甲基纤维素钠（CCMC-Na）等，一般不宜选用溶胀度较小的淀粉、微晶纤维素、天然粘土硅胶铝镁等。据初步统计，在申报这一剂型的厂家中，选用以上优质的崩解剂的不足50%。
（2）粘合剂的选择 羟丙基纤维素（HPC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等均为亲水性的粘合剂，用其乙醇水溶液制成颗粒后，颗粒表面变为亲水性，其易于压片，且片剂崩解速度会加快，非常有利于药物的溶出。PVP溶于乙醇和水，是良好的粘合剂和助悬剂。另一般情况下，不宜采用淀粉浆作粘合剂进行分散片的开发。
HPC为具有粘合作用的崩解剂，其受压成型性能好，可改善片剂的硬度。同品种比较，在相同的压力条件下，加入HPC前其硬度、外观比较好片剂的崩解（或溶出）迟缓。另外，镁离子影响某些药物的稳定性。HPC具有良好的崩解性能，药物颗粒遇水后呈粉末状迅速均匀分散，在处方内加入HPC后，分散片的外观、脆碎度、分散均匀性等方面均有很大的改善和提高。用处方6生产的醋酸去氨加压素分散片可达到高质量标准，可提高产品的竞争力。
（3）润滑剂的选择 压片时为了能顺利加料和出片，并减少粘冲及降低颗粒与颗粒之间，药片与膜孔之间的摩擦力，使片面光滑美观，常需加入润滑剂。硬脂酸镁是良好的润滑剂，能够保证颗粒良好的流动性，但不能随意增加，若处方用量过大时，会影响片剂的崩解（或溶出）。
根据分散片的特点，控制其质量的关键因素之一是必须严格控制药物和辅料的粒度，也就是颗粒粒径要小。因此分散片的工艺应有别于普通片剂，如药物在作成制剂前，原料药最好经过微粉化。
参考文献：
[1] 黄胜炎.分散片进展.中国药学杂志，1992，27（4）：226
[2] 中华人民共和国药典委员会.中国药典（四部）[S].2015年版.北京：化学工业出版社.
[3] 国家药品监督管理局试行标准 [S].WS-736（X-594）-98（1）.
[4] 雷同康.硅胶型助流剂.药学通报，1986，21（9）：541
[5] 戚海亮，张汝华.药物-预胶化淀粉研磨混合物体外溶出及提高溶出机理的研究，中国医药工业杂志，1991，22（11）：493
[6] 肖学成，卢源峰，谢云。布洛芬分散片的处方设计。中国医药工业杂志，1999，30（1）：21
[7] 张光杰主编。药用辅料应用技术。北京：医药科技出版社。1993.99
[8] 辉凌（德国）制药，醋酸去氨加压素说明书.2014.11
[9] Bipacksedeln：Information till patienten，Minirin，tablet PL（产品说明书），L?kemedelsverket 2013-11-15，3. Hur du anv?nder Minirin