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摘要：目的：探讨托珠单抗联合恢复期血浆治疗重型2019冠状病毒病（COVID-19）的疗效及安全性。方法：回顾性分析一例就诊于皖南医学院弋矶山医院的重型COVID-19患者的诊疗经过及病情转归。在支持性治疗无法控制病情进展的情况下，患者在入院第三天静滴了400mg托珠单抗，第4和第6天共输注了500ml恢复期血浆。结果：患者第7日及第8日复查咽拭子新型冠状病毒核酸检测均为阴性。第10日患者临床症状缓解，低氧血症已纠正，相关指标已得改善。结论：托珠单抗和恢复期血浆的联合治疗取得了良好的效果，这似乎是一个有前景的治疗方案。同时它凸显了进行对照实验的必要及重要性。
关键词：严重急性呼吸综合征冠状病毒;托珠单抗;新冠恢复期血浆
【中图分类号】R373.1 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）07-024-01
1诊療经过
患者女，65岁，6天前因发热、咳少量白粘痰就诊于县医院。当地咽拭子检测阳性。胸部CT显示两肺弥漫性磨玻璃样阴影。给予对症处理后，症状不能改善转至我院。结合病史及相关检查初步诊断为1.新型冠状病毒肺炎-重型;2.I型呼吸衰竭。确定初步治疗方案：吸氧;抗病毒、抗感染治疗;丙种人免疫球蛋白等治疗。患者绝对卧床，前2日一般情况尚可。入院第3天，出现明显咳嗽咳痰，活动后胸闷。实验室检查白介素6及C反应蛋白升高，氧分压及血氧饱和度波动较大。本院胸部CT病变范围较前进展。考虑到患者病情处于进展期，当日给予托珠单抗（400mg qd）来阻断“炎症风暴”，患者在静滴托珠单抗后复查IL-6大幅升高，淋巴细胞绝对数及CRP等指标改善。第4日专家会诊，积极准备恢复期COVID-19患者血浆，同时增加一名呼吸治疗师。 于凌晨肌注异丙嗪，输注300ml恢复期血浆。在加强抗凝治疗的同时，进行检查排除血栓，停用甲泼龙，余方案同前。第5日，患者症状较前好转。白介素6及D-二聚体水平却持续升高，卧位胸部平片显示病情似有进展。停用莫西沙星和丙种球蛋白，临时予托拉塞米利尿控制出入量，继续加强气道湿化及氧疗管理，余治疗同前。第6日继续输注200ml恢复期血浆。后3天的临床症状逐渐改善，第7日及第8日复查咽拭子均为阴性。第9日，实验室检查显示已过炎症风暴期，白介素6及D-二聚体水平持续降低，低氧血症已得纠正，复查胸片提示病灶吸收，予以停病重。第10日完成相关评估并出院。
2 临床资料与数据
图1 患者从隔离到出院的临床病程。方框内数字代表住院天数，箭头代表对患者治疗方案变化。“MP”代表甲基强的松龙.
3 讨论
有研究分析IL-6是COVID-19炎症风暴发生中的关键因子[3]，托珠单抗作为一种重组化的抗IL-6受体抗体，通过结合人体内的IL-6受体抗体来阻止信号转导，减少炎症的联级反应[4]。最近有研究显示[5]，恢复期患者的血浆通过中和重症患者的病毒血症从而提高临床疗效。尽管目前研究托珠单抗和恢复期血浆治疗重症COVID-19患者的临床试验不在少数，但少有文献报道两者联合治疗的情况。此患者10天内白介素6和D-二聚体水平持续上升，第9天才呈现明显下降的趋势。可能是托珠单抗使用后与可溶型和膜结合型IL-6受体特异性结合，导致游离非结合状态IL-6相对升高。D-二聚体水平上升可能和输注血浆有关。尽管难以确认患者的治愈是由于恢复期血浆和托珠单抗，还是COVID-19的自然病程。同时也缺乏足够的证据支持托珠单抗联合恢复期血浆治疗重型COVID-19患者。但本报道为临床治疗重型COVID-19提供了一个可行的方案。它凸显了进行更多临床对照实验的必要和重要性。
参考文献：
[1]Conti P， Ronconi G， Caraffa A， et al. Induction of pro-inflammatory cytokines （IL-1 and IL-6） and lung inflammation by Coronavirus-19 （COVI-19 or SARS-CoV-2）： anti-inflammatory strategies[J]. J Biol Regul Homeost Agents， 2020，34（2）：1-1.
[2]Shen C， Wang Z， Zhao F， et al. Treatment of 5 critically Ill patients with COVID-19 with convalescent plasma[J]. JAMA， 2020， 323（16）： 1582-9
[3]Xu X， Han M， Li T， et al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab[J].Proc Natl Acad Sci USA， 2020，117（20）：10970-10975.
[4]Xie M， Chen Q. Insight into 2019 novel coronavirus - An updated interim review and lessons from SARS-CoV and MERS-CoV[J]. Int J Infect Dis， 2020，94（1）：119-124.
[5]Duan K， Liu B， Li C， et al. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients[J]. Proc Natl Acad Sci USA， 2020，117（17）：9490-6.
关键词：严重急性呼吸综合征冠状病毒;托珠单抗;新冠恢复期血浆
【中图分类号】R373.1 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）07-024-01
1诊療经过
患者女，65岁，6天前因发热、咳少量白粘痰就诊于县医院。当地咽拭子检测阳性。胸部CT显示两肺弥漫性磨玻璃样阴影。给予对症处理后，症状不能改善转至我院。结合病史及相关检查初步诊断为1.新型冠状病毒肺炎-重型;2.I型呼吸衰竭。确定初步治疗方案：吸氧;抗病毒、抗感染治疗;丙种人免疫球蛋白等治疗。患者绝对卧床，前2日一般情况尚可。入院第3天，出现明显咳嗽咳痰，活动后胸闷。实验室检查白介素6及C反应蛋白升高，氧分压及血氧饱和度波动较大。本院胸部CT病变范围较前进展。考虑到患者病情处于进展期，当日给予托珠单抗（400mg qd）来阻断“炎症风暴”，患者在静滴托珠单抗后复查IL-6大幅升高，淋巴细胞绝对数及CRP等指标改善。第4日专家会诊，积极准备恢复期COVID-19患者血浆，同时增加一名呼吸治疗师。 于凌晨肌注异丙嗪，输注300ml恢复期血浆。在加强抗凝治疗的同时，进行检查排除血栓，停用甲泼龙，余方案同前。第5日，患者症状较前好转。白介素6及D-二聚体水平却持续升高，卧位胸部平片显示病情似有进展。停用莫西沙星和丙种球蛋白，临时予托拉塞米利尿控制出入量，继续加强气道湿化及氧疗管理，余治疗同前。第6日继续输注200ml恢复期血浆。后3天的临床症状逐渐改善，第7日及第8日复查咽拭子均为阴性。第9日，实验室检查显示已过炎症风暴期，白介素6及D-二聚体水平持续降低，低氧血症已得纠正，复查胸片提示病灶吸收，予以停病重。第10日完成相关评估并出院。
2 临床资料与数据
图1 患者从隔离到出院的临床病程。方框内数字代表住院天数，箭头代表对患者治疗方案变化。“MP”代表甲基强的松龙.
3 讨论
有研究分析IL-6是COVID-19炎症风暴发生中的关键因子[3]，托珠单抗作为一种重组化的抗IL-6受体抗体，通过结合人体内的IL-6受体抗体来阻止信号转导，减少炎症的联级反应[4]。最近有研究显示[5]，恢复期患者的血浆通过中和重症患者的病毒血症从而提高临床疗效。尽管目前研究托珠单抗和恢复期血浆治疗重症COVID-19患者的临床试验不在少数，但少有文献报道两者联合治疗的情况。此患者10天内白介素6和D-二聚体水平持续上升，第9天才呈现明显下降的趋势。可能是托珠单抗使用后与可溶型和膜结合型IL-6受体特异性结合，导致游离非结合状态IL-6相对升高。D-二聚体水平上升可能和输注血浆有关。尽管难以确认患者的治愈是由于恢复期血浆和托珠单抗，还是COVID-19的自然病程。同时也缺乏足够的证据支持托珠单抗联合恢复期血浆治疗重型COVID-19患者。但本报道为临床治疗重型COVID-19提供了一个可行的方案。它凸显了进行更多临床对照实验的必要和重要性。
参考文献：
[1]Conti P， Ronconi G， Caraffa A， et al. Induction of pro-inflammatory cytokines （IL-1 and IL-6） and lung inflammation by Coronavirus-19 （COVI-19 or SARS-CoV-2）： anti-inflammatory strategies[J]. J Biol Regul Homeost Agents， 2020，34（2）：1-1.
[2]Shen C， Wang Z， Zhao F， et al. Treatment of 5 critically Ill patients with COVID-19 with convalescent plasma[J]. JAMA， 2020， 323（16）： 1582-9
[3]Xu X， Han M， Li T， et al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab[J].Proc Natl Acad Sci USA， 2020，117（20）：10970-10975.
[4]Xie M， Chen Q. Insight into 2019 novel coronavirus - An updated interim review and lessons from SARS-CoV and MERS-CoV[J]. Int J Infect Dis， 2020，94（1）：119-124.
[5]Duan K， Liu B， Li C， et al. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients[J]. Proc Natl Acad Sci USA， 2020，117（17）：9490-6.