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摘 要：硒是人体中不可缺少的微量元素之一，在维持机体正常生命活动中扮演着重要的角色。硒的形态决定了其毒性与生物活性，其中纳米硒是已有硒形态中毒性最低、生物活性最强，具有抗氧化、抗癌、增强免疫力等生物活性，未来有望成为新型硒营养补充剂。本文重点对纳米硒毒性与营养研究进展进行讨论。
关键词：纳米硒;毒性;营养
瑞典化学家Berzelius于1817年在硫酸工厂的铅室中分离出微量元素硒（Selenium）。1943年，第一次报道了关于硒导致人类致癌的报告[1]。1973年联合国世界卫生组织宣布硒是生物体中必需的、不可缺少的营养元素之一。硒作为一种必需的微量元素，与人类和动物的健康密切相关，在防癌、抗癌、防衰老、预防和治疗心血管疾病、克山病和大骨节病等方面起着重要作用，并参与多种生命基础代谢[2-3]。在自然界中，硒存在的形态包括Se（VI）、Se（IV）、Se（0）和Se（-II）[4]，硒的形态影响着其毒性与生物活性。本文对硒的形态与人类健康和疾病的关系进行综述。
1 纳米硒毒性
硒是人体内的一种重要微量元素，其生理剂量与中毒剂量范围较窄，一旦摄入过量的硒会引起食欲减退、乏力、精神萎靡不振及头皮痒痛等症状。由于硒性质与硫相似，当硒摄入量超过机体自身解毒能力时，硒元素可随机替代含硫化合物中的硫，形成硒代蛋氨酸，引起体内含巯基的酶或蛋白失活，丧失原本的生理功能，并导致肝脏损伤[5]。轻度硒中毒主要表现为部分脱发和脱甲;严重硒中毒则会引起四肢发麻、对称性多发性周围神经病、偏瘫等神经相关疾病症状[6-7]。硒的毒性与其形态相关，无机硒的毒性大于有机硒。另外，一种平均粒径在5～200 nm的硒纳米颗粒具有比有机硒更低的毒性及更高的活性[8]，近年来备受学者关注。
无机硒具有较大毒性，不易被机体吸收，生物利用率低等特点，主要包括单质硒、硒化物、亚硒酸盐（HSeO3-和SeO32-）、硒酸盐（SeO42-）等。其中，Se4+毒性比Se6+强，原因为Se4+可与生物体内的硫醇发生还原反应生成RS-Se-SR，随后分解产生超氧化物和元素硒，其毒性的产生来源于硫醇的还原和超氧化物的生成[9]。1993年日本已明令禁止在所有动物饲料中使用亚硒酸钠等无机硒[10]。无机硒在肠道内必须先有机配体结合才被人体吸收。肠道内存在多种因素与硒竞争有机配体，因此大大影响了无机硒的吸收。无机硒在体内还易与维生素发生结合，稳定性差、生物利用率低。有机硒指硒的有机化合物，即硒与碳、氢、氧、氮等有机元素结合，或与含有有机元素的物质结合，如蛋白质、氨基酸等的化合物。有机硒包括硒代氨基酸（硒代甲硫氨酸和硒代半胱氨酸）、硒脲、硒蛋白和硒多糖等。已有大量研究表明，有机硒的毒性远低于无机硒。研究表明亚硒酸钠对昆明小鼠灌胃的半致死量（LD50）为21.17 mg/kg，且亚硒酸钠会使小鼠骨髓微核率、精子畸变率均上升，与此同时经酵母发酵制备的有机硒的半致死量（LD50）为740.2～1 179 mg/kg
至少是亚硒酸钠的37倍[11]。强佳丽等[12]对比了富硒产品与亚硒酸钠、硒代蛋氨酸及硒代半胱氨酸毒性，结果表明富硒产品、亚硒酸钠、硒代蛋氨酸及硒代半胱氨酸以硒计LD50分别为63.6 mg/kg、4.6 mg/kg、25.6 mg/kg和14.6 mg/kg，且该富硒产品的毒性优于硒代蛋氨酸及硒代半胱氨酸。可见，有机硒的毒性均比无机硒低，且有机硒之间的毒性与其结构有关系。
利用纳米材料的特性，科学家制备了一种纳米级的单质硒，它是已发现硒形态中毒性最低且具有较高的生物活性[13-15]。纳米硒具有与硒相同的生物活性，具有抗氧化、抗癌、保护肝脏等活性，与无机或有机硒相比，纳米硒的生物利用率更高[16]。高学云等[17]将以蛋白为分散剂的纳米红色元素硒对小鼠口服的LD50为112.98 mg/kg，而亚硒酸钠的LD50为15.72 mg/kg，纳米硒毒性明显低于亚硒酸钠。KOKILA等[18]采用柿叶提取物介导制备硒纳米颗粒，与Se4+相比，其对MCF-7细胞系的毒性较低。
2 纳米硒的营养研究
硒是人体红细胞谷胱甘肽过氧化物酶的重要组成成分，其主要作用是参与酶的合成，避免细胞膜过度氧化，保护其结构与功能，具有抗氧化、抗肿瘤、预防心血管疾病、癫痫等多重生物学功能。硒代半胱氨酸作为人体的第21个氨基酸[19]，在遗传密码中，其编码为UGA[20]，也是25种硒酶的活性中心[21]。硒酶也具有多重生物学活性，从抗氧化、抗炎作用到抗癌、保护中枢神经系统等。
2.1 纳米硒与抗氧化作用
硒是内源性抗氧化防御系统的重要组成部分。内源性抗氧化防御酶系在抵抗氧化应激时，机体内硒水平的增加，有助于降低其消耗，从而增加了体内抗氧化能力[22]。硒的抗氧化能力主要表现为提高抗氧化酶系活力（包括超氧化物歧化酶（SOD）和GSH-Px），抑制脂质过氧化等[23]。与无机或有机硒相比，纳米硒的生物活性更好[16]。WANG等[14]分别将牛血清蛋白（BSA）调控制备的球形纳米硒颗粒和硒代蛋氨酸喂养小鼠，比較两者的抗氧化活性及毒性，结果表明两种硒均能通过提高两种硒酶（GSH-Px和硫氧还蛋白还原酶）的活力，发挥强大的抗氧化作用，并且纳米硒在更低用量的情况下就能达到与硒代蛋氨酸相同的效果，说明与有机硒相比，纳米硒具有更高的抗氧化活性，且较低的毒性。BAI等[24]也做了相似的实验，将壳聚糖调控制备的三角形纳米硒喂养小鼠，与亚硒酸钠相比，小鼠体内的硒含量增加显著，GSH-Px、SOD和CAT活性的水平显著增加，具有更高的生物活性和生物安全性。
2.2 纳米硒与抗癌作用
大量体外和动物实验表明，硒在癌症预防和治疗中发挥着强大作用。采用富硒的食物喂养小鼠，显著降低癌症的发生率[25]。硒的抗癌机理可分为3大类，即ROS产生、硫醇修饰以及染色质结合和修饰[26]。ZHANG等[27]使用ATP在SeNPs表面进行修饰形成ATP@SeNPs，显着提高了SeNPs的细胞吸收率。ATP@SeNPs通过增加亚G1细胞群的积累，暴露磷脂酰丝氨酸，使DNA片段化，切割PARP以及活化半胱天冬酶等一系列反应，诱导HepG2细胞凋亡，使得抗癌活性显著提高。GAO等[28]发现联合使用伊立替康（抗癌药物）和纳米硒能有效增强体内外的抗肿瘤治疗效果，其中纳米硒对癌症的抑制作用主要是其能够选择性调节肿瘤组织和上调正常组织中的Nrf2-ARE途径相关蛋白。同时，纳米硒可以有效降低抗癌药物对肝脏的毒性作用。 2.3 硒与肝脏疾病
硒与肝脏健康息息相关，研究发现肝病患者体内普遍缺硒，硒的补充能提高肝脏的抗氧化能力，抑制肝纤维化和肝损伤[29]。张劲松等[30]发现经CCl4诱导肝损伤的小鼠喂养纳米硒后，其肝脏和血清内硒含量显著升高，肝脏MDA含量和血清中AST活性显著下降，说明纳米硒对CCl4诱导的肝损伤具有保护作用，且随剂量升高，保护效果明显。AMIN等[31]研究证明了纳米硒对APAP诱导的肝毒性具有保护作用，主要体现在它可以调节肝功能和提高体内CAT、SOD活性以及GSH含量。另外，有学者还指出纳米硒可能是一种抑制氧化应激的新型保肝物质。BHATTACHARJEE等[32]发现纳米硒通过改善肝脏脂质过氧化物、DNA损伤和染色体畸变的水平，有效增加了各种抗氧化酶的活性，对抗癌药物环磷酰胺（CP）诱发的肝脏毒性具有保护作用，同时在携带EAC的小鼠中表现出显著的抗肿瘤和抗氧化的作用。
3 硒的安全摄入量
硒是人体必需的营养元素之一，因此硒的摄入量必须得到严格的控制。Wada[33]的研究结果显示，长期食用硒含量小于0.1 μg/g的食物会导致缺硒，而长期食用硒含量超过1 μg/g的食物则引起中毒。在世界范围内，与许多其他微量营养素相比，硒的每日摄入量变化很大为7～4 990 μg/d。
通过测定血浆或血清中的硒含量可以判断出不同国家的硒的每日摄入量情况[34]。委内瑞拉、加拿大、美国和日本的硒的每日摄入量很高[35-37]，如美国女性平均值为93 μg/d、男性平均值134 μg/d;欧洲的摄入量较低，均值为40 μg/d。随着硒的营养补充剂的发展，提高了全球硒的摄入量，其中约50%的美国人服用硒营养补充剂[38]。在国际上，硒的每日摄入量建议为男性60 μg/d，女性53 μg/d。而在我国2013版的《中国居民膳食指南》中，成人每人每天硒的推荐摄入量为60 μg[39];美国国家科学院医学研究所规定成人每人每天硒的最大摄入量不超过400 μg[40]。摄入量变化不仅与作物和饲料生长环境中的硒含量有关，而且与食物链中硒的形态、土壤的pH及有机物含量以及与硒络合的离子的存在有关[41]。
4 结语
硒的毒性与其结构相关，亚硒酸钠曾广泛应用于补硒强化食品原料，但其毒性较强，作为硒营养补充剂不利于人们的健康。一种新型纳米硒颗粒具有更低毒性、更高生物活性的特点，未来有望成为新型硒营养补充剂。中国是一个缺硒大国，补硒关系到人们的健康，应当抓好补硒工作。①向居民普及宣传有关硒与人体健康的知识，提高居民补硒意识。②着手开发与生产安全性高、活性好的高硒产品，并大规模推广富硒产品，保证居民每日硒摄取量在合理范围内，防止硒缺乏。
参考文献
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关键词：纳米硒;毒性;营养
瑞典化学家Berzelius于1817年在硫酸工厂的铅室中分离出微量元素硒（Selenium）。1943年，第一次报道了关于硒导致人类致癌的报告[1]。1973年联合国世界卫生组织宣布硒是生物体中必需的、不可缺少的营养元素之一。硒作为一种必需的微量元素，与人类和动物的健康密切相关，在防癌、抗癌、防衰老、预防和治疗心血管疾病、克山病和大骨节病等方面起着重要作用，并参与多种生命基础代谢[2-3]。在自然界中，硒存在的形态包括Se（VI）、Se（IV）、Se（0）和Se（-II）[4]，硒的形态影响着其毒性与生物活性。本文对硒的形态与人类健康和疾病的关系进行综述。
1 纳米硒毒性
硒是人体内的一种重要微量元素，其生理剂量与中毒剂量范围较窄，一旦摄入过量的硒会引起食欲减退、乏力、精神萎靡不振及头皮痒痛等症状。由于硒性质与硫相似，当硒摄入量超过机体自身解毒能力时，硒元素可随机替代含硫化合物中的硫，形成硒代蛋氨酸，引起体内含巯基的酶或蛋白失活，丧失原本的生理功能，并导致肝脏损伤[5]。轻度硒中毒主要表现为部分脱发和脱甲;严重硒中毒则会引起四肢发麻、对称性多发性周围神经病、偏瘫等神经相关疾病症状[6-7]。硒的毒性与其形态相关，无机硒的毒性大于有机硒。另外，一种平均粒径在5～200 nm的硒纳米颗粒具有比有机硒更低的毒性及更高的活性[8]，近年来备受学者关注。
无机硒具有较大毒性，不易被机体吸收，生物利用率低等特点，主要包括单质硒、硒化物、亚硒酸盐（HSeO3-和SeO32-）、硒酸盐（SeO42-）等。其中，Se4+毒性比Se6+强，原因为Se4+可与生物体内的硫醇发生还原反应生成RS-Se-SR，随后分解产生超氧化物和元素硒，其毒性的产生来源于硫醇的还原和超氧化物的生成[9]。1993年日本已明令禁止在所有动物饲料中使用亚硒酸钠等无机硒[10]。无机硒在肠道内必须先有机配体结合才被人体吸收。肠道内存在多种因素与硒竞争有机配体，因此大大影响了无机硒的吸收。无机硒在体内还易与维生素发生结合，稳定性差、生物利用率低。有机硒指硒的有机化合物，即硒与碳、氢、氧、氮等有机元素结合，或与含有有机元素的物质结合，如蛋白质、氨基酸等的化合物。有机硒包括硒代氨基酸（硒代甲硫氨酸和硒代半胱氨酸）、硒脲、硒蛋白和硒多糖等。已有大量研究表明，有机硒的毒性远低于无机硒。研究表明亚硒酸钠对昆明小鼠灌胃的半致死量（LD50）为21.17 mg/kg，且亚硒酸钠会使小鼠骨髓微核率、精子畸变率均上升，与此同时经酵母发酵制备的有机硒的半致死量（LD50）为740.2～1 179 mg/kg
至少是亚硒酸钠的37倍[11]。强佳丽等[12]对比了富硒产品与亚硒酸钠、硒代蛋氨酸及硒代半胱氨酸毒性，结果表明富硒产品、亚硒酸钠、硒代蛋氨酸及硒代半胱氨酸以硒计LD50分别为63.6 mg/kg、4.6 mg/kg、25.6 mg/kg和14.6 mg/kg，且该富硒产品的毒性优于硒代蛋氨酸及硒代半胱氨酸。可见，有机硒的毒性均比无机硒低，且有机硒之间的毒性与其结构有关系。
利用纳米材料的特性，科学家制备了一种纳米级的单质硒，它是已发现硒形态中毒性最低且具有较高的生物活性[13-15]。纳米硒具有与硒相同的生物活性，具有抗氧化、抗癌、保护肝脏等活性，与无机或有机硒相比，纳米硒的生物利用率更高[16]。高学云等[17]将以蛋白为分散剂的纳米红色元素硒对小鼠口服的LD50为112.98 mg/kg，而亚硒酸钠的LD50为15.72 mg/kg，纳米硒毒性明显低于亚硒酸钠。KOKILA等[18]采用柿叶提取物介导制备硒纳米颗粒，与Se4+相比，其对MCF-7细胞系的毒性较低。
2 纳米硒的营养研究
硒是人体红细胞谷胱甘肽过氧化物酶的重要组成成分，其主要作用是参与酶的合成，避免细胞膜过度氧化，保护其结构与功能，具有抗氧化、抗肿瘤、预防心血管疾病、癫痫等多重生物学功能。硒代半胱氨酸作为人体的第21个氨基酸[19]，在遗传密码中，其编码为UGA[20]，也是25种硒酶的活性中心[21]。硒酶也具有多重生物学活性，从抗氧化、抗炎作用到抗癌、保护中枢神经系统等。
2.1 纳米硒与抗氧化作用
硒是内源性抗氧化防御系统的重要组成部分。内源性抗氧化防御酶系在抵抗氧化应激时，机体内硒水平的增加，有助于降低其消耗，从而增加了体内抗氧化能力[22]。硒的抗氧化能力主要表现为提高抗氧化酶系活力（包括超氧化物歧化酶（SOD）和GSH-Px），抑制脂质过氧化等[23]。与无机或有机硒相比，纳米硒的生物活性更好[16]。WANG等[14]分别将牛血清蛋白（BSA）调控制备的球形纳米硒颗粒和硒代蛋氨酸喂养小鼠，比較两者的抗氧化活性及毒性，结果表明两种硒均能通过提高两种硒酶（GSH-Px和硫氧还蛋白还原酶）的活力，发挥强大的抗氧化作用，并且纳米硒在更低用量的情况下就能达到与硒代蛋氨酸相同的效果，说明与有机硒相比，纳米硒具有更高的抗氧化活性，且较低的毒性。BAI等[24]也做了相似的实验，将壳聚糖调控制备的三角形纳米硒喂养小鼠，与亚硒酸钠相比，小鼠体内的硒含量增加显著，GSH-Px、SOD和CAT活性的水平显著增加，具有更高的生物活性和生物安全性。
2.2 纳米硒与抗癌作用
大量体外和动物实验表明，硒在癌症预防和治疗中发挥着强大作用。采用富硒的食物喂养小鼠，显著降低癌症的发生率[25]。硒的抗癌机理可分为3大类，即ROS产生、硫醇修饰以及染色质结合和修饰[26]。ZHANG等[27]使用ATP在SeNPs表面进行修饰形成ATP@SeNPs，显着提高了SeNPs的细胞吸收率。ATP@SeNPs通过增加亚G1细胞群的积累，暴露磷脂酰丝氨酸，使DNA片段化，切割PARP以及活化半胱天冬酶等一系列反应，诱导HepG2细胞凋亡，使得抗癌活性显著提高。GAO等[28]发现联合使用伊立替康（抗癌药物）和纳米硒能有效增强体内外的抗肿瘤治疗效果，其中纳米硒对癌症的抑制作用主要是其能够选择性调节肿瘤组织和上调正常组织中的Nrf2-ARE途径相关蛋白。同时，纳米硒可以有效降低抗癌药物对肝脏的毒性作用。 2.3 硒与肝脏疾病
硒与肝脏健康息息相关，研究发现肝病患者体内普遍缺硒，硒的补充能提高肝脏的抗氧化能力，抑制肝纤维化和肝损伤[29]。张劲松等[30]发现经CCl4诱导肝损伤的小鼠喂养纳米硒后，其肝脏和血清内硒含量显著升高，肝脏MDA含量和血清中AST活性显著下降，说明纳米硒对CCl4诱导的肝损伤具有保护作用，且随剂量升高，保护效果明显。AMIN等[31]研究证明了纳米硒对APAP诱导的肝毒性具有保护作用，主要体现在它可以调节肝功能和提高体内CAT、SOD活性以及GSH含量。另外，有学者还指出纳米硒可能是一种抑制氧化应激的新型保肝物质。BHATTACHARJEE等[32]发现纳米硒通过改善肝脏脂质过氧化物、DNA损伤和染色体畸变的水平，有效增加了各种抗氧化酶的活性，对抗癌药物环磷酰胺（CP）诱发的肝脏毒性具有保护作用，同时在携带EAC的小鼠中表现出显著的抗肿瘤和抗氧化的作用。
3 硒的安全摄入量
硒是人体必需的营养元素之一，因此硒的摄入量必须得到严格的控制。Wada[33]的研究结果显示，长期食用硒含量小于0.1 μg/g的食物会导致缺硒，而长期食用硒含量超过1 μg/g的食物则引起中毒。在世界范围内，与许多其他微量营养素相比，硒的每日摄入量变化很大为7～4 990 μg/d。
通过测定血浆或血清中的硒含量可以判断出不同国家的硒的每日摄入量情况[34]。委内瑞拉、加拿大、美国和日本的硒的每日摄入量很高[35-37]，如美国女性平均值为93 μg/d、男性平均值134 μg/d;欧洲的摄入量较低，均值为40 μg/d。随着硒的营养补充剂的发展，提高了全球硒的摄入量，其中约50%的美国人服用硒营养补充剂[38]。在国际上，硒的每日摄入量建议为男性60 μg/d，女性53 μg/d。而在我国2013版的《中国居民膳食指南》中，成人每人每天硒的推荐摄入量为60 μg[39];美国国家科学院医学研究所规定成人每人每天硒的最大摄入量不超过400 μg[40]。摄入量变化不仅与作物和饲料生长环境中的硒含量有关，而且与食物链中硒的形态、土壤的pH及有机物含量以及与硒络合的离子的存在有关[41]。
4 结语
硒的毒性与其结构相关，亚硒酸钠曾广泛应用于补硒强化食品原料，但其毒性较强，作为硒营养补充剂不利于人们的健康。一种新型纳米硒颗粒具有更低毒性、更高生物活性的特点，未来有望成为新型硒营养补充剂。中国是一个缺硒大国，补硒关系到人们的健康，应当抓好补硒工作。①向居民普及宣传有关硒与人体健康的知识，提高居民补硒意识。②着手开发与生产安全性高、活性好的高硒产品，并大规模推广富硒产品，保证居民每日硒摄取量在合理范围内，防止硒缺乏。
参考文献
[1]NELSON A A，FITZHUGH O G，CALVERY H O.Liver tumors following cirrhosis caused by selenium in rats[J].Cancer Research，1943，3（4）：230-236.
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