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摘要：癌症是一类严重危害人们生命健康的疾病。免疫检查点抑制剂的应用是肿瘤治疗领域的重大突破，是恶性肿瘤患者新的选择和希望。但是PD-1抑制剂可引起自身免疫毒性，涉及皮肤、消化道、肝脏、内分泌、肺部等在内的多个器官，及时的对症处理和有效护理显得尤为重要。本文对肿瘤免疫治疗的概念、免疫相关不良反应及处理策略做一综述，为提高肿瘤患者免疫治疗的安全性及有效性
关键词：免疫检查点抑制剂;PD-1/PD-L1;免疫治疗;免疫相关不良反应;自我管理
癌症是一类严重危害人们生命健康的疾病。近年来，癌症的研究有许多新的进展，诊断治疗的水平也在不断地提高。目前，癌症治疗的主要方式为手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors， ICIs）作为肿瘤免疫治疗的一种新方法，自20世纪90年代末问世以来，已在多个肿瘤治疗领域取得了突破性的进展。我国自2018年开始，陆续有多个免疫检查点抑制剂应用于临床。目前，国内已经有八种PD-1/PD-L1抗体药物上市。随着PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在临床应用的不断增多，免疫相关不良反应逐渐显现，涉及皮肤、消化道、肝臟、内分泌、肺部等在内的多个器官[1]。本文对肿瘤免疫治疗的概念、免疫相关不良反应及处理策略做一综述，为提高肿瘤患者免疫治疗的安全性及有效性。
1. 肿瘤免疫治疗概述
肿瘤免疫治疗通常靶向程序性细胞死亡蛋白受体1（PD-1）和程序性细胞死亡蛋白配体1（PD-L1）。以PD-1和PD-L1为作用靶点的免疫检查点抑制剂可调节机体自身的免疫反应以发挥抗肿瘤作用，因此在某种意义上，免疫检查点抑制剂被称为“广谱抗肿瘤药物”，并已在很多癌种中显示出临床疗效。多种免疫检查点抑制剂已被美国食品药品监督管理局、中国国家药品监督管理局批准用于治疗晚期非小细胞肺癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤等癌种。
肿瘤细胞通过过度表达PD-L1等分子，与T细胞表面的PD-1结合，从而使T细胞失活，丧失发现及杀灭肿瘤细胞的能力。PD-1抑制剂特异性结合T细胞上的PD-1，或PD-L1抑制剂特异性结合肿瘤细胞上的PD-L1，使得肿瘤细胞上的PD-L1“无从下手”， T细胞抑制被解除，从而发挥肿瘤查杀作用。
2. PD-1/PD-L1抑制剂相关不良反应
PD-1/PD-L1抑制剂在发挥明确疗效的同时，也会出现各种各样与其作用机制相关的独特不良反应，称为免疫相关不良反应（irAEs）。总体而言，这种不良反应可发生于任何组织和器官，但大多数程度较轻，除内分泌器官不良反应可长期存在外，大部分可逆转，或仅为暂时性反应。虽然严重不良反应的发生率较低，但一旦出现，后果比较严重，免疫性肠炎、免疫性肺炎、免疫性心肌炎、免疫性肝炎这四大因素导致的死亡人数最多，为最主要的致死性副作用[2]。故而早期报告、识别和治疗对免疫相关不良反应的管理十分重要。
一般最先出现的是皮肤相关不良反应，主要为皮肤瘙痒及皮疹，随后出现胃肠道不良反应，如腹泻及肠炎，也会出现与内分泌及感染相关的不良反应，如甲状腺功能减退、甲亢、肺炎及肝炎等[3-4]。此外，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂还可引起非常罕见的不良反应，包括心肌炎、无菌性脑膜炎、脊髓炎、结节病和胰腺炎等[5]。虽然与标准化疗方案相比[3]，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂安全性更佳，不良反应更轻微，但一旦发生免疫相关不良反应，通常也会降低肿瘤患者的生活质量，延长其住院时间并增加患者的经济负担;同时严重的不良反应经常会中断肿瘤治疗，甚至导致肿瘤治疗失败，增加了患者的精神负担。
3. 常见免疫相关不良反应自我管理策略
免疫相关不良反应可出现在治疗开始后的任何时间，甚至治疗停止后，如果可早期识别并及时处理，大部分不良反应是轻微且可逆的。因此，及时的对症处理和有效护理显得尤为重要。
3.1皮肤毒性
皮肤毒性常见症状为皮疹、瘙痒、水疱等。患者日常需保持皮肤的清洁和湿润，外出时采取防晒措施，防止强烈日照。一旦出现瘙痒或红斑时，局部使用含清凉剂（如薄荷）的外用产品，或布类物品冷敷或轻拍局部皮肤;出现严重皮肤反应需及时就医，遵照医生处方正确使用口服或外用激素类药物。
3.2口腔黏膜毒性
口腔黏膜毒性常见症状为口腔溃疡、疼痛、口干等。患者日常需保持口腔卫生，养成餐后30分钟清洁口腔的习惯;饮食上少食多餐，食用清淡软食，每天饮水2000-3000ml，少量分次饮用;口腔发炎时需及时就医，要遵照医生指导使用漱口溶液。
3.3胃肠道毒性
胃肠道毒性常见症状为腹泻、大便带血、腹痛、结肠炎等。患者日常需保持肛周皮肤清洁，避免肛周皮肤破损;每天排便4次及以上，或大便带血时，需及时就诊。胃肠道毒性的早期诊断及处理非常重要：轻微症状，对症给予口服补液处理和胃肠动力抑制剂;中度腹泻，需排除感染病因，给予皮质类固醇治疗;严重甚至危及生命的结肠炎，永久停用PD-1抑制剂，给予皮质类固醇或肿瘤坏死因子抑制剂对症处理。
3.4肝脏毒性
肝脏毒性常见症状为恶心呕吐、疲惫、黄疸（皮肤和眼睛变黄）、尿液变黄等。患者日常需定期监测肝功能，多进食富含维生素食物，如水果蔬菜，避免高脂肪饮食摄入。出现肝功能指标异常需及时就医，2级及以上患者需停用PD-1抑制剂，使用皮质类固醇激素对症治疗。
3.5肺部毒性
肺部毒性常见症状为咳嗽咳痰、气短、胸痛等，出现上述肺部症状或原有症状加重时，及时到医院就诊，皮质类固醇激素对症治疗。老年人、哮喘、慢性阻塞性肺病或其他有心肺疾病症状的患者，开始治疗前，应主动告知医护人员既往有无心肺方面的疾病。
3.6内分泌系统毒性 内分泌系统毒性常见症状为甲状腺功能亢进、甲状腺功能低下、垂体炎等。患者日常需定期检测促肾上腺皮质激素和甲状腺激素;如检查结果异常或感觉不适时及时就医;对于出现甲状腺功能减退者需考虑使用甲状腺激素替代治疗。
3.7骨骼肌肉毒性
骨骼肌肉毒性常见症状为关节疼痛、行走困难、关节肿胀。患者日常活动需适量，可选择中等强度的锻炼方式，每次30分钟;活动时注意关节的保护;如关节出现不适感时及时就诊。
4. 结语
综上所述，PD-1抑制剂的应用越来越普遍，是肿瘤治疗的重大突破，患者获益多，但是它的免疫相关不良反应对患者也存在威胁，影响器官和系统功能。irAEs发生缺乏规律性，因此，实施相应的药学服务，使患者在接受免疫治疗期间做好自我管理及irAEs的早期识别工作，做到早发现、早预防、早干预，提高肿瘤患者免疫治疗的安全性及有效性。
参考文献
1. 黄乐富， et al. PD-1/PD-L1阻断剂免疫治疗不良反应及其处理原则. 中国药物应用与监测， 2017. 14（03）： 177-182.
2. Daniel Y. Wang， et al. Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncology. 2018： 3923.
3. Baxi， S.， et al. Immune-related adverse events for anti-PD-1 and anti-PD-L1 drugs： systematic review and meta-analysis. BMJ， 2018. 360： k793.
4. Qi， L.， et al. [Clinical observation of thyroid-related adverse events induced by anti-PD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumor]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi， 2018. 40（10）： 772-775.
5. Villadolid， J. and A. Amin. Immune checkpoint inhibitors in clinical practice： update on management of immune-related toxicities. Transl Lung Cancer Res， 2015. 4（5）： 560-75.
基金項目：浙江省药学会医院药学专项科研资助项目（2020ZYY11）， 浙江省医药卫生科技计划项目（2021KY670）
关键词：免疫检查点抑制剂;PD-1/PD-L1;免疫治疗;免疫相关不良反应;自我管理
癌症是一类严重危害人们生命健康的疾病。近年来，癌症的研究有许多新的进展，诊断治疗的水平也在不断地提高。目前，癌症治疗的主要方式为手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors， ICIs）作为肿瘤免疫治疗的一种新方法，自20世纪90年代末问世以来，已在多个肿瘤治疗领域取得了突破性的进展。我国自2018年开始，陆续有多个免疫检查点抑制剂应用于临床。目前，国内已经有八种PD-1/PD-L1抗体药物上市。随着PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在临床应用的不断增多，免疫相关不良反应逐渐显现，涉及皮肤、消化道、肝臟、内分泌、肺部等在内的多个器官[1]。本文对肿瘤免疫治疗的概念、免疫相关不良反应及处理策略做一综述，为提高肿瘤患者免疫治疗的安全性及有效性。
1. 肿瘤免疫治疗概述
肿瘤免疫治疗通常靶向程序性细胞死亡蛋白受体1（PD-1）和程序性细胞死亡蛋白配体1（PD-L1）。以PD-1和PD-L1为作用靶点的免疫检查点抑制剂可调节机体自身的免疫反应以发挥抗肿瘤作用，因此在某种意义上，免疫检查点抑制剂被称为“广谱抗肿瘤药物”，并已在很多癌种中显示出临床疗效。多种免疫检查点抑制剂已被美国食品药品监督管理局、中国国家药品监督管理局批准用于治疗晚期非小细胞肺癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤等癌种。
肿瘤细胞通过过度表达PD-L1等分子，与T细胞表面的PD-1结合，从而使T细胞失活，丧失发现及杀灭肿瘤细胞的能力。PD-1抑制剂特异性结合T细胞上的PD-1，或PD-L1抑制剂特异性结合肿瘤细胞上的PD-L1，使得肿瘤细胞上的PD-L1“无从下手”， T细胞抑制被解除，从而发挥肿瘤查杀作用。
2. PD-1/PD-L1抑制剂相关不良反应
PD-1/PD-L1抑制剂在发挥明确疗效的同时，也会出现各种各样与其作用机制相关的独特不良反应，称为免疫相关不良反应（irAEs）。总体而言，这种不良反应可发生于任何组织和器官，但大多数程度较轻，除内分泌器官不良反应可长期存在外，大部分可逆转，或仅为暂时性反应。虽然严重不良反应的发生率较低，但一旦出现，后果比较严重，免疫性肠炎、免疫性肺炎、免疫性心肌炎、免疫性肝炎这四大因素导致的死亡人数最多，为最主要的致死性副作用[2]。故而早期报告、识别和治疗对免疫相关不良反应的管理十分重要。
一般最先出现的是皮肤相关不良反应，主要为皮肤瘙痒及皮疹，随后出现胃肠道不良反应，如腹泻及肠炎，也会出现与内分泌及感染相关的不良反应，如甲状腺功能减退、甲亢、肺炎及肝炎等[3-4]。此外，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂还可引起非常罕见的不良反应，包括心肌炎、无菌性脑膜炎、脊髓炎、结节病和胰腺炎等[5]。虽然与标准化疗方案相比[3]，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂安全性更佳，不良反应更轻微，但一旦发生免疫相关不良反应，通常也会降低肿瘤患者的生活质量，延长其住院时间并增加患者的经济负担;同时严重的不良反应经常会中断肿瘤治疗，甚至导致肿瘤治疗失败，增加了患者的精神负担。
3. 常见免疫相关不良反应自我管理策略
免疫相关不良反应可出现在治疗开始后的任何时间，甚至治疗停止后，如果可早期识别并及时处理，大部分不良反应是轻微且可逆的。因此，及时的对症处理和有效护理显得尤为重要。
3.1皮肤毒性
皮肤毒性常见症状为皮疹、瘙痒、水疱等。患者日常需保持皮肤的清洁和湿润，外出时采取防晒措施，防止强烈日照。一旦出现瘙痒或红斑时，局部使用含清凉剂（如薄荷）的外用产品，或布类物品冷敷或轻拍局部皮肤;出现严重皮肤反应需及时就医，遵照医生处方正确使用口服或外用激素类药物。
3.2口腔黏膜毒性
口腔黏膜毒性常见症状为口腔溃疡、疼痛、口干等。患者日常需保持口腔卫生，养成餐后30分钟清洁口腔的习惯;饮食上少食多餐，食用清淡软食，每天饮水2000-3000ml，少量分次饮用;口腔发炎时需及时就医，要遵照医生指导使用漱口溶液。
3.3胃肠道毒性
胃肠道毒性常见症状为腹泻、大便带血、腹痛、结肠炎等。患者日常需保持肛周皮肤清洁，避免肛周皮肤破损;每天排便4次及以上，或大便带血时，需及时就诊。胃肠道毒性的早期诊断及处理非常重要：轻微症状，对症给予口服补液处理和胃肠动力抑制剂;中度腹泻，需排除感染病因，给予皮质类固醇治疗;严重甚至危及生命的结肠炎，永久停用PD-1抑制剂，给予皮质类固醇或肿瘤坏死因子抑制剂对症处理。
3.4肝脏毒性
肝脏毒性常见症状为恶心呕吐、疲惫、黄疸（皮肤和眼睛变黄）、尿液变黄等。患者日常需定期监测肝功能，多进食富含维生素食物，如水果蔬菜，避免高脂肪饮食摄入。出现肝功能指标异常需及时就医，2级及以上患者需停用PD-1抑制剂，使用皮质类固醇激素对症治疗。
3.5肺部毒性
肺部毒性常见症状为咳嗽咳痰、气短、胸痛等，出现上述肺部症状或原有症状加重时，及时到医院就诊，皮质类固醇激素对症治疗。老年人、哮喘、慢性阻塞性肺病或其他有心肺疾病症状的患者，开始治疗前，应主动告知医护人员既往有无心肺方面的疾病。
3.6内分泌系统毒性 内分泌系统毒性常见症状为甲状腺功能亢进、甲状腺功能低下、垂体炎等。患者日常需定期检测促肾上腺皮质激素和甲状腺激素;如检查结果异常或感觉不适时及时就医;对于出现甲状腺功能减退者需考虑使用甲状腺激素替代治疗。
3.7骨骼肌肉毒性
骨骼肌肉毒性常见症状为关节疼痛、行走困难、关节肿胀。患者日常活动需适量，可选择中等强度的锻炼方式，每次30分钟;活动时注意关节的保护;如关节出现不适感时及时就诊。
4. 结语
综上所述，PD-1抑制剂的应用越来越普遍，是肿瘤治疗的重大突破，患者获益多，但是它的免疫相关不良反应对患者也存在威胁，影响器官和系统功能。irAEs发生缺乏规律性，因此，实施相应的药学服务，使患者在接受免疫治疗期间做好自我管理及irAEs的早期识别工作，做到早发现、早预防、早干预，提高肿瘤患者免疫治疗的安全性及有效性。
参考文献
1. 黄乐富， et al. PD-1/PD-L1阻断剂免疫治疗不良反应及其处理原则. 中国药物应用与监测， 2017. 14（03）： 177-182.
2. Daniel Y. Wang， et al. Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncology. 2018： 3923.
3. Baxi， S.， et al. Immune-related adverse events for anti-PD-1 and anti-PD-L1 drugs： systematic review and meta-analysis. BMJ， 2018. 360： k793.
4. Qi， L.， et al. [Clinical observation of thyroid-related adverse events induced by anti-PD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumor]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi， 2018. 40（10）： 772-775.
5. Villadolid， J. and A. Amin. Immune checkpoint inhibitors in clinical practice： update on management of immune-related toxicities. Transl Lung Cancer Res， 2015. 4（5）： 560-75.
基金項目：浙江省药学会医院药学专项科研资助项目（2020ZYY11）， 浙江省医药卫生科技计划项目（2021KY670）