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【摘 要】目的：探讨晚发性强直性脊柱炎的临床特点，以早期诊断和治疗，减少误诊、误治。方法：对16例资料完整的50岁以上发病的强直性脊柱炎患者进行回顾性分析，并进行随访。结果：16例患者中，男9例，女7例。发病时年龄为50～67岁，约占同时期患者总数的3.45%。其首次就诊时具有以下特点：主要为外周关节症状，仅轻度腰痛和活动受限，红细胞沉降率、C反应蛋白明显升高多见。1例不明原因双下肢水肿，1例不明原因红细胞沉降率、C反应蛋白明显升高，1例不明原因双下肢疼痛。结论：老年发病的强直性脊柱炎较为少见，易被误诊、误治，需引起重视。
【关键词】 强直性脊柱炎;晚发性;临床特点;外周关节;诊断;回顾性分析
强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是常见风湿病，好发于青少年。1991年CALIN等[1]提出晚发性强直性脊柱炎（late-onset ankylosing spondylitis，LAS）的概念，并认为发病年龄在35～45岁。尽管目前对LAS没有明确定义，但多数报道和研究认为，发病年龄≥50岁为晚发性[2-3]。对于50岁以后发病的患者，要详细询问病史，有些患者20岁左右发病，症状持续几周或几个月后缓解，50岁以后再发病，这类患者不算晚发性，应从第1次发病开始算。
LAS与年轻人AS有所不同，掌握LAS的临床特征，对早期诊断和治疗起着重要作用。为探讨LAS的特点，笔者对诊治的16例资料完整的LAS患者进行回顾性分析并随访，现总结报道如下。
1 临床资料
选取2003年1月至2021年4月在福建医科大学附属福清市医院就诊的符合诊断标准的AS患者，有完整随访资料者464例，对其中资料完整的16例LAS患者进行回顾性分析，LAS患者占同时期患者总数的3.45%。随访时间最短1个月，最长14年。多数临床、实验室及影像学检查资料为首次就诊时所获。
2 结 果
16例LAS患者中，男9例，女7例;年龄51～67岁;就诊时病程最短4个月，最长8年。临床表现：7例明显关节疼痛，其中4例表现为渐进型。首发症状为膝、腕、肩、踝关节疼痛7例，其中晨僵3例，以膝关节受累为首发症状3例。
5例伴有腰痛、全身不适、疲劳等全身症状。受累近端指间、掌指关节明显肿胀1例;远端指间关节受累1例。查体4例有轻度腰部活动受限。后追踪有家族史4例。1例不明原因双下肢水肿
2个月，1例不明原因红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）明显升高，1例不明原因双下肢疼痛。
辅助检查：CRP（46.5±23.2）mg·L-1，ESR（58.8±31.7）mm·h-1;16例患者人类白细胞抗原-B27（HLA-B27）均为阳性;肝功能、肾功能均正常。8例行关节X线检查，结果骶髂关节炎1例，正常4例，骨质疏松3例。16例患者就诊1个月至4年后均行骶髂关节MRI或CT检查，MRI提示骶髂关节炎，或CT检查均发现Ⅱ～Ⅳ级骶髂关节炎。并发症：2例并发双膝骨关节炎。伴随病：高血压病6例，冠心病1例。误诊情况：曾被误诊为类风湿关节炎、骨质疏松症、痛风、腰椎间盘突出症等。3例曾间断服用糖皮质激素。
治疗结果：16例患者均服用非甾体抗炎药、甲氨蝶呤和（或）柳氮磺吡啶，其中5例同时服用沙利度胺治疗。6例经非甾体抗炎药、甲氨蝶呤和（或）柳氮磺吡啶治疗无效后，改用生物制剂，其中4例运用依那西普，1例运用英夫利西单抗，1例运用阿达木单抗。治疗后病情好转，CRP、ESR下降，生活质量得到改善。
3 病案举例
患者，男，73岁，2011年4月25日就诊。以反复关节肿痛6年，再發3个月为主诉。患者入院前6年无明显诱因出现右膝关节疼痛，伴双手指、双手背肿胀，伴腰痛，未诊疗，逐渐累及双上臂，伴活动受限，曾就诊于外院查生化、血常规、尿常规、心电图均正常，类风湿因子19.2 IU·mL-1，ESR 83 mm·h-1，CRP 40.5 mg·mL-1，自服天麻壮骨丸未见好转，遂就诊于福建医科大学附属福清市医院门诊。查抗环瓜氨酸肽抗体阴性，抗角蛋白抗体阴性，HLA-B27阳性，考虑AS，先后予抗炎止痛、柳氮磺吡啶抑制免疫等治疗。其间出现右眼发红，眼科医师会诊考虑右眼葡萄膜炎，予对症治疗后好转。6年来未规范治疗。入院前3个月再发关节疼痛，累及左膝关节、左足关节、左踝关节及左髋关节，伴背部疼痛，遂再次就诊本院门诊。查体：心、肺、腹未见明显异常。左髋压痛，左膝关节肿胀、压痛。诊断：强直性脊柱炎。再服用抗炎止痛药，并加用依那西普每次25 mg，每周2次，治疗后2个月症状缓解。本例患者67岁发病，以外周关节肿痛为主要表现，轻微腰痛，容易被诊断为其他关节疾病。
4 讨 论
1983年法国学者报告，AS患者中，40岁以后发病者为3%～8%;土耳其学者认为，50岁以后发病的称为LAS，占总患病人数的7.9%[3]。西班牙风湿病学会的回顾性研究数据库队列1257例，50岁以上发病者占3.5%[4]。本组LAS病例约占同时期患者总数的3.45%，与西班牙的发病率相似。FELDTKELLER等[5]研究HLA-B27阳性与阴性AS患者的发病年龄、诊断延迟，发现945例AS患者的平均发病年龄为（25.1±8.5）岁，其中HLA-B27阳性患者发病年龄为（24.8±8.3）岁，阴性患者发病年龄为（27.7±10.0）岁。HLA-B27阴性患者40岁以上发病者占13%，高于阳性的5%。CHEN等[6]研究青少年、成人发病和LAS的临床功能和射线学差异，发现≥40岁的LAS占3.5%。
LAS患者比早发患者容易出现颈椎受累和下肢关节炎。LAS常被误诊为其他老年骨病，尤其是缺乏中轴症状的患者。LAS尚未被广泛重视，易被误诊。遇有外周关节症状表现的老年患者，要提高LAS警惕性，应与骨关节炎、纤维肌痛综合征、恶性肿瘤的风湿病样表现、骨质疏松症等鉴别。 文献报告LAS与中、青年AS比较，有以下特点：①发病年龄 > 45岁[7-8]。②性别：男、女性发病例数大致相等，比较接近1∶1，可见女性发病在老年后逐渐增多。③发病时临床症状：主要为外周关节症状。④实验室检查：贫血与ESR明显升高多见。⑤X线检查：骶髂关节炎较严重。法国学者研究认为，LAS患者容易出现足部水肿，背痛不常见[6]。腕关节超声评估显示总伸肌腱厚度增加[4]。
本组1例不明原因双下肢水肿，1例不明原因ESR、CRP明显升高，1例不明原因双下肢疼痛，均未见相关报道。
LAS的治疗有其特点：并非完全病情缓和，预后良好。罗薇等[8]认为，9例患者对非甾体抗炎药治疗反应差，对小剂量激素治疗敏感，建议可少用或不用非甾体抗炎药，直接短期内应用小剂量激素减轻病情，同时应用改善病情抗风湿药等。
脊柱关节炎的达标治疗原则也同样适用于老年人，但要求有一定的调整，尤其是生物制剂。KARAARSLAN等[3，9]报告生物制剂可用于治疗LAS，用法同年轻患者。应用生物制剂需要谨慎评估，经过个体化及规范化治疗，大多数患者的病情可以缓解。
参考文献
[1] CALIN A，ELSWOOD J，EDMUNDS L.Late onset ankylosing spondylitis：a distinct disorder？[J].Br J Rheumatol，1991，30（1）：69-70.
[2] 徐艳，王文，于哲，等.老年强直性脊柱炎32例临床特点分析[J].风湿病与关节炎，2019，8（7）：29-32.
[3] KARAARSLAN A，YILMAZ H，AYCAN H，et al.Demographic，clinical，and laboratory features of Turkish patients with late onset ankylosing spondylitis[J].Bosn J Basic Med Sci，2015，15（3）：64-67.
[4] MANTILLA C，DEL PINO-MONTES J，COLLANTES-ESTEVEZ E，et al.Clinical features of late-onset ankylosing spondylitis：comparison with early-onset disease[J].J Rheumatol，2012，39（5）：1008-1012.
[5] FELDTKELLER E，ASIM KHAN M，VAN DER HEIJ D，et al.Age at disease onset and diagnosis delay in HLA-B27 negative vs.positive patients with ankylosing spondylitis[J].Rheumatol Int，2003，23（2）：61-66.
[6] CHEN HA，CHEN CH，LIAO HT，et al.Clinical，functional，and radiographic differences among juvenile-onset，adult-onset，and late-onset ankylosing spondylitis[J].J Rheumatol，2012，39（5）：1012-1018.
[7] 陳秀慧，邱明山，陈进春.晚发型强直性脊柱炎1例及相关文献复习[J].风湿病与关节炎，2017，6（2）：58-60.
[8] 罗薇，阎小萍，金笛儿，等.晚发强直性脊柱炎十例临床分析[J].中华风湿病学杂志，2007，11（9）：571-572.
[9] TOUSSIRO ?.Diagnosis and management of late-onset spondyloarthritis：implications of treat-to-target recommendations[J].Drug Aging，2015，32（7）：515-524.
收稿日期：2021-05-25;修回日期：2021-06-29
【关键词】 强直性脊柱炎;晚发性;临床特点;外周关节;诊断;回顾性分析
强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是常见风湿病，好发于青少年。1991年CALIN等[1]提出晚发性强直性脊柱炎（late-onset ankylosing spondylitis，LAS）的概念，并认为发病年龄在35～45岁。尽管目前对LAS没有明确定义，但多数报道和研究认为，发病年龄≥50岁为晚发性[2-3]。对于50岁以后发病的患者，要详细询问病史，有些患者20岁左右发病，症状持续几周或几个月后缓解，50岁以后再发病，这类患者不算晚发性，应从第1次发病开始算。
LAS与年轻人AS有所不同，掌握LAS的临床特征，对早期诊断和治疗起着重要作用。为探讨LAS的特点，笔者对诊治的16例资料完整的LAS患者进行回顾性分析并随访，现总结报道如下。
1 临床资料
选取2003年1月至2021年4月在福建医科大学附属福清市医院就诊的符合诊断标准的AS患者，有完整随访资料者464例，对其中资料完整的16例LAS患者进行回顾性分析，LAS患者占同时期患者总数的3.45%。随访时间最短1个月，最长14年。多数临床、实验室及影像学检查资料为首次就诊时所获。
2 结 果
16例LAS患者中，男9例，女7例;年龄51～67岁;就诊时病程最短4个月，最长8年。临床表现：7例明显关节疼痛，其中4例表现为渐进型。首发症状为膝、腕、肩、踝关节疼痛7例，其中晨僵3例，以膝关节受累为首发症状3例。
5例伴有腰痛、全身不适、疲劳等全身症状。受累近端指间、掌指关节明显肿胀1例;远端指间关节受累1例。查体4例有轻度腰部活动受限。后追踪有家族史4例。1例不明原因双下肢水肿
2个月，1例不明原因红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）明显升高，1例不明原因双下肢疼痛。
辅助检查：CRP（46.5±23.2）mg·L-1，ESR（58.8±31.7）mm·h-1;16例患者人类白细胞抗原-B27（HLA-B27）均为阳性;肝功能、肾功能均正常。8例行关节X线检查，结果骶髂关节炎1例，正常4例，骨质疏松3例。16例患者就诊1个月至4年后均行骶髂关节MRI或CT检查，MRI提示骶髂关节炎，或CT检查均发现Ⅱ～Ⅳ级骶髂关节炎。并发症：2例并发双膝骨关节炎。伴随病：高血压病6例，冠心病1例。误诊情况：曾被误诊为类风湿关节炎、骨质疏松症、痛风、腰椎间盘突出症等。3例曾间断服用糖皮质激素。
治疗结果：16例患者均服用非甾体抗炎药、甲氨蝶呤和（或）柳氮磺吡啶，其中5例同时服用沙利度胺治疗。6例经非甾体抗炎药、甲氨蝶呤和（或）柳氮磺吡啶治疗无效后，改用生物制剂，其中4例运用依那西普，1例运用英夫利西单抗，1例运用阿达木单抗。治疗后病情好转，CRP、ESR下降，生活质量得到改善。
3 病案举例
患者，男，73岁，2011年4月25日就诊。以反复关节肿痛6年，再發3个月为主诉。患者入院前6年无明显诱因出现右膝关节疼痛，伴双手指、双手背肿胀，伴腰痛，未诊疗，逐渐累及双上臂，伴活动受限，曾就诊于外院查生化、血常规、尿常规、心电图均正常，类风湿因子19.2 IU·mL-1，ESR 83 mm·h-1，CRP 40.5 mg·mL-1，自服天麻壮骨丸未见好转，遂就诊于福建医科大学附属福清市医院门诊。查抗环瓜氨酸肽抗体阴性，抗角蛋白抗体阴性，HLA-B27阳性，考虑AS，先后予抗炎止痛、柳氮磺吡啶抑制免疫等治疗。其间出现右眼发红，眼科医师会诊考虑右眼葡萄膜炎，予对症治疗后好转。6年来未规范治疗。入院前3个月再发关节疼痛，累及左膝关节、左足关节、左踝关节及左髋关节，伴背部疼痛，遂再次就诊本院门诊。查体：心、肺、腹未见明显异常。左髋压痛，左膝关节肿胀、压痛。诊断：强直性脊柱炎。再服用抗炎止痛药，并加用依那西普每次25 mg，每周2次，治疗后2个月症状缓解。本例患者67岁发病，以外周关节肿痛为主要表现，轻微腰痛，容易被诊断为其他关节疾病。
4 讨 论
1983年法国学者报告，AS患者中，40岁以后发病者为3%～8%;土耳其学者认为，50岁以后发病的称为LAS，占总患病人数的7.9%[3]。西班牙风湿病学会的回顾性研究数据库队列1257例，50岁以上发病者占3.5%[4]。本组LAS病例约占同时期患者总数的3.45%，与西班牙的发病率相似。FELDTKELLER等[5]研究HLA-B27阳性与阴性AS患者的发病年龄、诊断延迟，发现945例AS患者的平均发病年龄为（25.1±8.5）岁，其中HLA-B27阳性患者发病年龄为（24.8±8.3）岁，阴性患者发病年龄为（27.7±10.0）岁。HLA-B27阴性患者40岁以上发病者占13%，高于阳性的5%。CHEN等[6]研究青少年、成人发病和LAS的临床功能和射线学差异，发现≥40岁的LAS占3.5%。
LAS患者比早发患者容易出现颈椎受累和下肢关节炎。LAS常被误诊为其他老年骨病，尤其是缺乏中轴症状的患者。LAS尚未被广泛重视，易被误诊。遇有外周关节症状表现的老年患者，要提高LAS警惕性，应与骨关节炎、纤维肌痛综合征、恶性肿瘤的风湿病样表现、骨质疏松症等鉴别。 文献报告LAS与中、青年AS比较，有以下特点：①发病年龄 > 45岁[7-8]。②性别：男、女性发病例数大致相等，比较接近1∶1，可见女性发病在老年后逐渐增多。③发病时临床症状：主要为外周关节症状。④实验室检查：贫血与ESR明显升高多见。⑤X线检查：骶髂关节炎较严重。法国学者研究认为，LAS患者容易出现足部水肿，背痛不常见[6]。腕关节超声评估显示总伸肌腱厚度增加[4]。
本组1例不明原因双下肢水肿，1例不明原因ESR、CRP明显升高，1例不明原因双下肢疼痛，均未见相关报道。
LAS的治疗有其特点：并非完全病情缓和，预后良好。罗薇等[8]认为，9例患者对非甾体抗炎药治疗反应差，对小剂量激素治疗敏感，建议可少用或不用非甾体抗炎药，直接短期内应用小剂量激素减轻病情，同时应用改善病情抗风湿药等。
脊柱关节炎的达标治疗原则也同样适用于老年人，但要求有一定的调整，尤其是生物制剂。KARAARSLAN等[3，9]报告生物制剂可用于治疗LAS，用法同年轻患者。应用生物制剂需要谨慎评估，经过个体化及规范化治疗，大多数患者的病情可以缓解。
参考文献
[1] CALIN A，ELSWOOD J，EDMUNDS L.Late onset ankylosing spondylitis：a distinct disorder？[J].Br J Rheumatol，1991，30（1）：69-70.
[2] 徐艳，王文，于哲，等.老年强直性脊柱炎32例临床特点分析[J].风湿病与关节炎，2019，8（7）：29-32.
[3] KARAARSLAN A，YILMAZ H，AYCAN H，et al.Demographic，clinical，and laboratory features of Turkish patients with late onset ankylosing spondylitis[J].Bosn J Basic Med Sci，2015，15（3）：64-67.
[4] MANTILLA C，DEL PINO-MONTES J，COLLANTES-ESTEVEZ E，et al.Clinical features of late-onset ankylosing spondylitis：comparison with early-onset disease[J].J Rheumatol，2012，39（5）：1008-1012.
[5] FELDTKELLER E，ASIM KHAN M，VAN DER HEIJ D，et al.Age at disease onset and diagnosis delay in HLA-B27 negative vs.positive patients with ankylosing spondylitis[J].Rheumatol Int，2003，23（2）：61-66.
[6] CHEN HA，CHEN CH，LIAO HT，et al.Clinical，functional，and radiographic differences among juvenile-onset，adult-onset，and late-onset ankylosing spondylitis[J].J Rheumatol，2012，39（5）：1012-1018.
[7] 陳秀慧，邱明山，陈进春.晚发型强直性脊柱炎1例及相关文献复习[J].风湿病与关节炎，2017，6（2）：58-60.
[8] 罗薇，阎小萍，金笛儿，等.晚发强直性脊柱炎十例临床分析[J].中华风湿病学杂志，2007，11（9）：571-572.
[9] TOUSSIRO ?.Diagnosis and management of late-onset spondyloarthritis：implications of treat-to-target recommendations[J].Drug Aging，2015，32（7）：515-524.
收稿日期：2021-05-25;修回日期：2021-06-29