免疫系统清除了调节睡眠的细胞

　　我干过很多工作，第一份工作是监视狮子。有些职业不适合未经治愈的嗜睡症患者，监视狮子是其中之一。我22岁时，刚考上动物学研究生不久，在南非卡拉哈里沙漠研究猫鼬。我们两人一组，一个徒步跟踪猫鼬，另一个开着吉普车扫视地平线，留意遭遇狮子的危险。很多时候，我都会从睡梦中醒来，发现自己额头上有方向盘的印记，意识到猫鼬和同事早已不在眼前。我会寻找生命的迹象，随着恐慌的增加，寻找死亡的迹象。现在，我还能讲这个故事，仅仅因为没有谁被狮子吃掉。
　　我也并不总是这样。在生命的头20年里，我的睡眠很健康。在我21岁生日后不久，开始出现嗜睡症，这是一種罕见但也并不是太罕见的病，据说2500人中就有一例。如果人们知道关于嗜睡症的一个方面，那就是经常发生无法控制的瞌睡。这是真的，但是这种情况更为严重的一个方面是，发作的时候常常猝倒（一种强烈的情绪导致失去肌张力，然后像布娃娃一般跌倒）、睡眠瘫痪、恐怖的幻觉以及夜间破碎的睡眠（这话听起来有点儿自相矛盾），还没法治。
　　1995年，在卡拉哈里，我还不熟悉这些症状。我几乎不知道，等待我的是对抗睡眠的无休止的战斗，结果是不可避免的败局，使我的心理、肉体和灵魂一刻也不得安宁，其代价无法估量。没有几个家庭医生听说过这种病，更不用说遇到我这样的病人了。就连睡眠专家也不能解释为什么这种疾病会突然发作，并在15岁左右达到高峰。
　　20年来发生了很多变化。现在有大量证据表明，嗜睡症最常见的原因是自体免疫性攻击，身体的免疫系统错误地处理了上呼吸道感染，并错误地清除了大脑中心约3万个神经元。
　　在一个拥有高达1000亿个细胞的器官中，这听起来可能不太需要担心。但这些细胞可不寻常。这些细胞位于下丘脑中。下丘脑结构小，在进化史上比较古老，但其重要程度令人难以置信，它有助于调节人体的许多基本动作，包括每天的苏醒和睡眠。这些细胞也是大脑中唯一表达食欲的细胞（也称为下视丘分泌素）。这一对关联肽（氨基酸短链）在我1995年诊断时尚完全未知。
　　关于它们的发现史开始于20世纪70年代初。运气真好，富于想象力和远见，当然风险也大，竞争激烈，除此之外，还涉及一群患有嗜睡症的杜宾犬。这可能也是怎样才是搞科学的最完美的例证。
　　然而，虽然有药物可以用来应对嗜睡症最严重的症状，但这些药物都不能修复潜藏的脑损伤。值得惊叹的是，仅仅缺乏两种化学物质就能导致如此大量的令人困惑的症状！这些问题的答案似乎很简单——我只需要将神经肽（或者诸如此类的东西）放回我的大脑里就可以了。那我为什么还要等待呢？

突然睡着的狗

　　1972年4月，加拿大有一只宠物贵宾犬生了一窝4只崽子。家人急切地抱起可爱的小狗狗，其中一只母的，银灰色，取名叫莫尼克。主人很快发现莫尼克在玩的时候会“突然跌倒”：看起来不像是睡觉，主要是半瘫的情状，后腿无力撑起来，会一屁股跌到地上，眼睛变得像玻璃球一般一动不动。有的时候，特别是在喂食的时候，莫尼克会彻底趴下，一动也动不了。
　　萨斯喀彻温大学的兽医观察了莫尼克以后怀疑这是猝倒症，认为这可能是伴有猝倒的嗜睡症。幸运的是，加州斯坦福大学睡眠专家威廉·迪蒙特正在寻找嗜睡发作的狗。萨斯喀彻温大学的兽医立即回信给他并说服莫尼克的主人放弃自己的宠物，把这只小狗送到加州。
　　我找到了89岁的迪蒙特，向他了解当年的情况。几年以前他就退休了，但仍然住在斯坦福大学旁边的一片林木繁茂的社区。他的办公室像一个棚屋，跟主屋相连，看上去很像侦察兵的小屋。
　　屋子的墙壁是木头包了的，上面挂满了关于睡眠医学的带框宣传画、照片以及各种各样的纪念品。迪蒙特的桌子上乱糟糟的，摆着好多东西，当中有一把水枪。我问他为什么有这玩意儿，他解释说：“这是为了对付在课堂上睡觉的学生。”他提到一个非常受欢迎的讲座，是他20世纪70年代初期搞的一个睡眠和梦想系列的讲座。
　　1973年，迪蒙特成功地说服了航空公司将莫尼克送到了旧金山。一到旧金山，莫尼克便立马出名了。
　　迪蒙特的同事梅里尔·米特勒告诉美联社一个故事，这个故事在美国数十家报纸上刊登：“有时候莫尼克正在吃特别喜欢的东西，或者嗅外面一朵从未闻到过的花，或者听到周围有嬉耍喧闹的声音，就突然跌倒在地。”在莫尼克被送达斯坦福大学之后不久，米特勒就告诉报界：“我们希望能够确切地发现她的大脑中导致发作性睡眠障碍的功能问题在哪里，这可能是找到治疗办法的第一步。”
　　米特勒现在是华盛顿特区的法医，专门从事疲劳相关事故的诉讼。他说：“20世纪70年代，我们还不知道什么是嗜睡症。”谁都不可能预料到对于莫尼克和其他狗的研究结果会怎样。这个阶段的计划只是简单地使用这些动物来测试可能改善症状的新药，并在它们的脑部出现明显变化的情况下对它们进行肉体解剖。
　　消息开始蔓延，不久，迪蒙特和米特勒一起照看莫尼克和其他几只患嗜睡症的狗，这当中有一只活泼可爱的吉娃娃，一只粗毛导向犬，一只爱斯基摩犬，还有拉布拉多寻回犬和杜宾犬。嗜睡症似乎在有些狗身上更常见，这个事实表明这种疾病可能有某种遗传基础。然后研究就有了突破： 一窝7只杜宾犬都患有嗜睡症和猝倒症。米特勒说：“24小时之内，我们看到小狗一个一个倒下。在斯坦福，我们有一大群人，我们悬着的一颗心都放了下来。”

这是一种遗传性疾病，但不一定发作

　　事实证明，拉布拉多犬和杜宾犬的这种病是遗传的。迪蒙特决定把重点放在杜宾犬上，到20世纪70年代末，他很自豪地管理起一大群杜宾犬，并确定这个品种的嗜睡症是由一个隐性基因的遗传引起的。到了20世纪80年代，遗传分析方法研究进展迅速，他正好利用这种方法寻找有缺陷的杜宾犬基因。
　　我想不起来导致自己嗜睡症发作的都是一些什么样的因素， 但是1972年我被妈妈怀上的时候就有了苗头，当时莫尼克也在萨斯喀彻温出生。还是单细胞的我遗传了一个基因的一个特定版本（称为HLA-DQB1*0602），它进入一个基因组帮助免疫系统区分敌友。HLA-DQB1*0602相当常见，大约1/4的欧洲人都有，在许多嗜睡发作的病例中起到关键作用，而嗜睡发作和猝倒症患者中98%都有。 　　有了这个遗传背景，也可能有一些糟糕的时机问题。3月份出生的人嗜睡发作的概率似乎大一些，这一点很重要（因为我确实是这样）。这种所谓的“出生效应”在其他自身免疫性疾病中可以见到，可能是由于发育中特定时刻的季节性病变所致。就嗜睡发作而言，3月份出生的人似乎比其他人脆弱一点。
　　在我的童年，荷尔蒙的波动和情绪压力等病变也可能起到了一定的作用。但是，1993年年底，我可能遇到一个关键的病原体——也许是流感病毒或链球菌。正是这一点把我带到了自身免疫的临界点，导致了我的食欲肽系统快速解体。总之，嗜睡发作的大多数病例可能是造成免疫大风暴的形形色色的事件的组合所致。
　　大约在这个时候，斯坦福大学的杜宾犬项目即将揭开这个品种嗜睡症的遗传基础。负责追捕突变基因的那个人是伊曼纽尔·米格诺，后来他接替迪蒙特担任斯坦福睡眠科学和医学中心主任。我们在他的办公室见了面，几年前他收养了一只嗜睡发作的吉娃娃，名叫华生。他说：“这个品种的狗非常愚蠢。”说这话的时候，他压住华生的耳朵，以防它听见了耳朵发烧，然后把它放在地板上。“我要是狗的话，绝不做这样的狗。”
　　起初，华生对我有提防，保持一定的距离，而且一见我就吼叫。当我出现在它的视平线时，它就跳起来，冲我扑过来，然后又离开，假装比它实际情况凶猛。我甚至可以跨越我与它之间的物种鸿沟去同情它。我晓得白天过度嗜睡是怎样的情况，我知道猝倒症是怎样的，感觉得到脑干中的神经环路短路并导致肌肉萎缩（就像快速眼动睡眠阶段做梦时那样）。我在想，华生是否具备睡眠瘫痪的所有症状以及经常伴随的超自然幻觉。
　　它回头看我的时候，眼皮一眨一眨的，我看到那种呆滞。然后，它会扭头，轻轻地走进它的篮子，蜷缩起来，其余时间都呼呼大睡。

关于食欲肽的研究竞赛

　　早在20世纪80年代，為犬嗜睡发作进行基因定位是非常有雄心的想法。养殖患有嗜睡症的杜宾犬要比听起来难，因为患有这种病的杜宾犬常常在性交中跌倒，由于一种猝倒性兴奋（一种所谓的“性欲高潮性发作”，人身上也发作）而暂时瘫痪。除了这种问题之外，还有一个定位任务，这就是在一个当时无人问津的基因组中确定一个未知序列的基因。 米格诺说：“很多人说我有毛病。”从某种意义上来说，他们说对了，因为他为此耗费了十多年时间，还搭上了数百只狗以及逾百万美元。
　　1998年1月，在经过十多年的艰苦绘制之后，米格诺的研究小组正要接近这个基因时，圣地亚哥斯克里普斯研究所的一位年轻的神经科学家路易·德·莱赛亚及其同事发表了一篇论文，描述了两种新的脑肽，给其取名叫“下丘脑分泌素”，即位于下丘脑（被发现处）的分泌素（具有相似结构的肠激素），似乎是专门在大脑内发生作用的化学信息素。
　　几个星期后，得克萨斯州立大学的柳泽正志（Masashi Yanagisawa）牵头的一个研究小组独立描述了完全相同的肽段，称其为“食欲肽”，并加入其受体的结构。他们推测这些蛋白质与其受体的相互作用可能与调节摄食行为有关。柳泽正志后来说：“我们甚至根本没有想过睡眠的问题。”
　　回到斯坦福大学以后，米格诺听说了这两篇论文，但没有理由想象这个新的途径与嗜睡发作或睡眠有关。然而，到了1999年的春天，他和他的研究小组发现隐性突变必须在两个基因中的一个里面，其一表示在包皮上。米格诺说：“看起来不像嗜睡症的候选基因。”在另一个基因上花的钱很值得，因为这个基因对两个食欲肽受体之一编码。当他听说柳泽设计了一个缺乏食欲肽的嗜睡鼠时，这场比赛就开始了。
　　几周之内，米格诺和他的团队就向《细胞》杂志提交了一篇论文，揭示了编码食欲肽受体之一的基因缺陷。他们写道：“这一结果将下丘脑分泌素（食欲肽） 确定为主要的睡眠调节神经递质，并为睡眠障碍患者开辟新的潜在疗法。”这期杂志的封面上卧着一只杜宾犬，名叫卡尔鲁阿（这个名字的意思是“咖啡酒”，杜宾犬常常以饮料取名），是一窝杜宾犬中的一只。柳泽及其同事两个星期之后也在《细胞》杂志上添加了他们的实验证据。
　　在正常情况下，化学信息素及其受体的作用很像钥匙和锁。一把钥匙（信使）适合一把锁（它的接收器），可以打开一扇门（导致目标细胞内的变化）。就米格诺的杜宾犬而言，大规模的突变已经有效地阻塞了食欲肽受体的锁定，使得食欲肽无用。
　　无论是在这种情况下失效的锁，还是在柳泽的老鼠身上失踪的钥匙，结果都是一样的：门都打不开，食欲肽系统被打破。在人类嗜睡发作时，有许多方法可以打破食欲肽系统。偶尔，脑肿瘤或头部创伤足以造成损害。然而，在大多数情况下，嗜睡症是由上面列出的一系列不幸事件引起的。
　　食欲肽神经元是一笔非常大的买卖。它存在于脊椎动物的每个大类中，起的作用一定是很重要的。莱赛亚1998年首次描述这种食欲肽时才20多岁，刚从西班牙的巴塞罗那来到圣地亚哥。2006年，他从圣地亚哥搬到了斯坦福，想离这个睡眠行动近一些。他说：“说实话，我认为，在那一点上，我当初要比现在更了解这个系统。”
　　但是我们发现了很多，这都多亏了莱赛亚帮助开创的光遗传学技术，通过部署病毒、启动子和在蓝绿藻中发现的基因，有可能使特定的神经元群体对光敏感。

光遗传学技术的介入

　　为了说明这个魔法，莱赛亚在他的笔记本电脑上播放了一段视频：笼子里关着一只老鼠，一根细纤维光缆插入它的大脑，让它的食欲神经元会被光激发。他说：“老鼠睡着了。”深度睡眠时，电波活动的特点是在屏幕顶端的一个嵌入式视频中盘旋。光纤活跃起来，蓝光脉冲正好闪烁10秒。光敏食欲肽神经元释放神经肽，突然，小鼠醒来。当光线熄灭时，它就像突然苏醒时那样又快速入睡。
　　揭示食欲肽的威力还有比这更好的说明。完全出乎意料的是，我感觉到我的泪管刺痛，这一瞬间我几乎嫉妒起老鼠来。
　　莱赛亚使用光遗传学和其他方法已经能够证明食欲肽对许多重要的神经网络有很大的影响。在有些情况下，它们像神经递质一样，穿过神经元中的间隙来激活靶神经元，在整个大脑皮层释放称为去甲肾上腺素的化学物质。 　　在其他情况下，食欲肽更像激素，在大脑中更远的地方工作。这就是食欲肽影响大脑中的其他化学物质，包括多巴胺（主管奖赏、计划和动机）、5- 羟色胺（与情绪密切相关并牵连抑郁症）和组胺（一种重要的警示信号）的途径。
　　莱赛亚说：“在大多数其他的神经网络中，都有平行和多层次的安全性。”所以，如果某个成分不能正常工作，就会有系统介入并解决问题。然而，就食欲肽而言，似乎根本没有备份，即使有也很少。所以，操纵这个系统会产生科学家需要的那种明确的反应。莱赛亚说：“这是更广泛地理解神经网络的一个精彩模型。”
　　我们现在对食欲肽的了解也有助于解释为什么区区数万个细胞的损失会导致像嗜睡症这样的症状多发性疾病（这种疾病会与苏醒和入睡、体温、代谢、摄食、动机和情绪混淆在一起）。这些蛋白质能够让我们更深入地了解人类大脑的运行机理。
　　所有这一切使得这个食欲肽的故事听起来像双螺旋的故事，它完美地描述了一个科学发现的典型过程，有一个潜在的难题（嗜睡发作）、源起故事（莫尼克）、远见（迪蒙特）、野心（米格诺）、技术开发（遗传学）、发光动物（杜宾犬）、种族（柳泽正志），看起来像科学（光遗传学），而且还有一个更高的追求（睡眠和大脑）。
　　纽约克拉克森大学神经病学史学家斯蒂芬·卡斯珀说，像这样的元素可以将日常的科学事件转化为令人信服的文化故事，“我认为20世纪早期的生理学家和神经病学家正在寻找并希望能够找到的东西的所有要素，在这里面都有。这些要素将把遗传、生物化学、生物物理学、神经学和心理学结合在一起”。
　　卡斯帕补充说，生物医学研究中存在一种现象，就是开辟了前景看好的研究路径，但是最终根本不会对患者有用。嗜睡症的故事不完整，他说：“好故事应该有一个明确的幸福结局才对。”

嗜睡症能治疗吗？

　　我们还在等待那个美好的结局。即使我能把手放在一小瓶食欲肽A 或食欲肽B 上，它又会如何进入我的大脑呢？我把它们吞下，我肠道中的酶将敷衍了事，像拽掉项链上的珠子那样摘掉氨基酸；将它们注入肌肉或血液，没有多少会成功地穿越血脑屏障。一些鼻腔给药的实验表明，嗅探食欲肽可能是通过嗅觉神经使其中一些进入下丘脑的一种方式，但是研究这种方法的投资基本上没有。
　　这并不意味着制药业忽视了食欲肽给药途径的研发。米格诺及其同事发表在《细胞》上的论文把食欲肽的丢失与嗜睡发作联系到一起，在刚好1 5年后，默克公司研发的苏沃雷生（商业名叫贝尔索姆拉，是一个小小的分子，能够通过血脑屏障并阻断食欲肽受体）获得了美国食品和药物管理局（FDA）的批准。
　　促进嗜睡的药物不是大多数嗜睡症患者正在寻找的东西。贝尔索姆拉能通过防止食欲肽与其受体结合，有效地制造一种严重的嗜睡病例。但患者想要的是，早晨到来时嗜睡症状即刻消失。
　　在费城西点默克实验室工作的药物化学家保罗·科尔曼在研发贝尔索姆拉当中起到了重要作用，他说：“通常，用于治疗失眠的安眠药会抑制整个中枢神经系统。令人兴奋的是，贝尔索姆拉对于阻止觉醒非常有选择性，所以它不会影响控制平衡、记忆和认知的系统。”
　　在他的职业生涯中，科尔曼开发了治疗一系列不同的感染和疾患的药物，但食欲肽系统脱颖而出。他说：“嗜睡症给了我们一个线索，我们可以通过这个线索来解释苏醒和入睡系统的基础。”
　　“对所有人来说，觉醒都是一个相当重要的过程，无论你健康还是有嗜睡或失眠的毛病。我有机会对此进行研究是最令人兴奋的事情。”贝尔索姆拉的应用可能还会更广泛，比如帮助倒班的人白天入睡、改善老年痴呆症患者的睡眠、帮助那些患有创伤后应激障碍的人、打击毒瘾以及缓解人类恐慌症等。
　　我很高兴看到这些进展，但是数以百万计的患有嗜睡症的人仍然希望有药物能够在大脑中唤醒食欲肽系统，而不是使其陷入沉默。
　　对20年前与米格诺竞赛、将食欲肽与嗜睡症联系在一起的柳泽正志来说，这是一个长期的项目。但是设计和合成一种化合物，使其完好无损地通过肠道，从血液到大脑，找到它的路线，并拥有激活一个或两个食欲肽受体的完美配置，这是“非常非常巨大的挑战”，这个挑战“显著”大于找到如贝尔索姆拉一样的化合物干扰受体。
　　2017年早些时候，柳泽及其同事发表了迄今最有效的发现：一种名为YNT-185的小分子。将这种分子注射到嗜睡发作的小鼠中，显著地改善了它们的觉醒和猝倒，并且减少了大多数梦中发生的快速眼动阶段（嗜睡发作的特征之一） 的丰度。柳泽说，这是一个“概念的证明”。尽管YNT-185的亲和力（它与食欲肽受体结合的强度）还不足以进行临床试验，但柳泽的研究小组已经偶然发现了其他几个可能的选择。他说：“最好的比YNT-185强1000倍。”
　　雖然嗜睡症状会因不同的个人而大异其趣，但是潜在的病理，即没有毒素，仍然是相同的。他说：“如果这个化合物起作用，那么对所有这些患者都是有效的。从这个意义上讲，与其他许多疾病相比，这是一个相对简单的临床试验。”
　　更加未来主义的途径涉及干细胞。塞尔久·帕什迦在斯坦福大学的办公室紧挨着伊曼纽尔·米格诺。2015年，他和同事开发了一种方法。他说：“你可以使用这个系统来获得不同的大脑区域，就像乐高游戏一样，把它们组装起来，形成一个盘状电路。”
　　最近，他的实验室已经开发了一些方法来为嗜睡症患者做类似的事情，从皮肤细胞开始，最后形成一个功能齐全的食欲神经元。从理论上讲，应该有可能把食欲神经元移植到嗜睡症患者的大脑中，使其恢复一些功能。但是，这事可不能轻率。首先，细胞本身不太可能与食欲肽细胞完全相同，将针插入大脑不是无风险的活动，而且免疫系统总是有可能对移植的细胞进行再一次攻击。

路漫漫其修远兮

　　那么，食欲肽的故事真的会有一个快乐的结局吗？卡斯珀说，将基础研究转化为临床应用是非常困难的，而且代价高昂。当前治疗嗜睡症的最佳药物羟丁酸钠的成本就是这样的，即使它可以改变许多人的人生，但对英国的成年人来说却不是那么容易搞到的。
　　人们普遍认为，嗜睡症是一种罕见的病，市场不大，所以这个领域的任何药物研究和开发都不可能获得显著的回报。这忽略了嗜睡症可能在许多人中未被诊断的事实，并且在青少年时就患有嗜睡症并且活到80岁的人一生中需要约2.5万个剂量。
　　更令人信服的是，食欲肽在大脑中的协调作用表明这种药物的市场将远远超出嗜睡症。激活食欲肽的东西会有助于白天嗜睡的任何情况，更不用说许许多多其他情况，这些低水平的信使可能发挥作用，包括肥胖、抑郁症、创伤后应激障碍和痴呆症。
　　我相信，这个故事没有得出结论还有另外一个原因。长久以来，睡眠的作用受到人们的低估，人们认为睡眠是对清醒的不适当的干扰。有了这个思维模式，研究睡眠的神经科学似乎不应该成为优先考虑的事情。这是确确实实的事实。现在有充分的证据表明，睡眠不好会对身体、精神和心理健康造成破坏性后果。睡眠不是偶然的，这是一个根本性的公共健康问题。对于睡眠研究的投资不仅仅与少数具有明显睡眠障碍者有关，而应该与每个人都有关。