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摘要：介绍了一种合成蛋白同化激素睾酮的合成方法，该法操作简单，反应条件温和，对环境污染小，产率较高，得到的睾酮质量符合欧洲标准，适合工业生产。
关键词：睾酮;合成;蛋白同化激素
【中图分类号】R97 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2021）06-132-01
睾酮（testosterone）化学名：17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮，是一种类固醇荷尔蒙，由男性的睾丸或女性的卵巢分泌，肾上腺亦分泌少量睾酮。它是主要的男性性激素及同化激素。不论是男性或女性，它对健康及有着重要的影响，包括增强性欲、力量、免疫功能、对抗骨质疏松症等功效[1]。据统计，成年男性分泌睾酮的份量是成年女性的分泌量的20倍。睾酮是男性最重要的性激素，对机体的生长、发育、生殖和器官功能的维持起重要作用。睾酮缺乏可以引起许多器官、系统的功能障碍，即所谓的睾酮缺乏综合征（testosterone deficiency syndrome，TDS），TDS是机体衰老引起的临床和生化综合征.目前研究认为，睾酮水平低下与男性健康不良有关。由于不同个体之间，引起临床症状的睾酮阈值存在差异，而睾酮缺乏的症状无特异性，决定了对睾酮补充治疗时机和必要性的争论。
睾酮的合成路线有很多，如：用醋酸双烯醇酮经肟化、重排、水解得到去氢表雄酮，后经过沃氏氧化得到4-雄烯二酮最后经过还原、氧化得到睾酮，总收率33.2%（以醋酸双烯醇酮重量计）。而以4-雄烯二酮计算产率为70.8% [2] 。
本文详细介绍了一种睾酮的合成方法，该方法使用价格低廉的4-雄烯二酮为起始原料，经过醚化、还原、水解即得产物。该方法简便易行，环境污染小，反应条件温和，合成的睾酮质量达EP7.0标准[3]，适合工业生产。
1实验部分：
1.1 3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮的合成（2）[4]：
将10g（0.035mo1）化合物1和10mL（0.06mol）原甲酸三乙酯于干燥的烧瓶里，加入适量的溶剂溶解，加0.1g对甲苯磺酸一水合物，搅拌反应2h，加1ml吡啶终止反应，减压蒸除溶剂，用少量无水乙醇结晶，得淡黄色固体2（8.5g，85%），mp：l49-一152oC（文献[5]：149～151.6oC）。1H-NMR（CDCl3）δ：0.88（s，3H，18-CH3），0.97（s，3H， 19-CH3），4.0（q，2H，3-OCH2CH3），5.0（s，1H，3-H），5.4（t，1H，5-H）。
1.2 17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮的合成（3）：
将上述合成的3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮5g加入到250mL的烧瓶中，加入50mL的甲醇搅拌溶解，分批加入0.5g的KBH4搅拌反应2h，点板监测反应完成后，缓慢的滴加浓盐酸，调节PH=2时搅拌反应1h，将反应液倒入500mL的水溶液中静置水析，过滤水洗至中性，干燥得白色固体。用乙酸乙酯重结晶得白色针状固体3（4.9g，98%），mp： 155℃（文献[6]：155～157oC）。 1H-NMR（CDCl3）δ：0.79（s，3H，18-CH3）， 1.197（s，3H，19-CH3），2.24.0（s，1H，17-OH），2.43（m，1H，14-H），3.646（t，1H，17-H） ，5.73（s，1H，4-CH）。13C- NMR（CDCl3）ppm 199.768（3-羰基）， 171.615 （5-C）， 123.761 （4-C）， 81.441 （17-C）， 53.895 （14-C）， 50.453 （9-C）， 42.785 （13-C）， 38.652 （10-C）， 36.408 （8-C）， 35.667 （1-C）， 35.618 （2-C）， 33.896 （12-C）， 32.796 （6-C）， 31.524 （7-C）， 30.289 （16-C）， 23.311 （15-C）， 20.622 （11-C）， 17.388 （19-C）， 17.075 （18-C）。
2討论：
2.1方法的选择：
与传统的方法相比较，这种方法得到的睾酮质量能达到EP7.0标准，而采用传统的方法得到的睾酮质量达不到药用级别，杂质的含量较大;另外这种方法所使用的原材料都比较便宜，操作简单，反应条件温和，没有毒性大的气体或液体产生，有利于工业生产。
2.2温度的选择：
在醚化物的制备中，温度对醚化物的生成有很大的影响，室温低于30°时有利于醚化物的生成，而高于50°则利于醚化物的水解。
我们选择室温制备醚化物，且在减压蒸馏溶剂时也要低于50°;而还原水解反应也是在室温下进行的，因此粗产品的制备过程都可以在室温下进行。
2.3溶剂的选择：
本方法在溶剂的选择上做了很多的实验，结果如下表所示：
当选用甲苯作溶剂的时，在减压蒸出溶剂的过程中，由于要控制温度在50°以下，因而很难将溶剂除干净，则不利于后续的析晶过程;虽然氯仿的沸点较低，容易处理，但是毒性太强，对环境污染较大;而二氯甲烷的沸点低毒性小，是该反应优良的溶剂。
3总结：
本文介绍了一种合成蛋白同化激素睾酮的制备方法，该方法操作简单，反应条件温和，对环境污染小，产率较高，得到的睾酮质量符合欧洲标准，适合工业生产。
参考文献：
[1] 0ppenauer R.Process fbr oxidizing unsaturated polycyclicalcohols[P].US：2384335. 1945-09-04.（CA 1946，40：1787）
[2]《全国原料药生产工艺汇编》编写组.全国原料药生产工艺汇编[M].上海：中国医药工业出版社，1980：617-619.
[3] EUROPEAN PHARMACOPOEIA 7.0.3052-3053.
[4] 张继峰，胡长坤，昊文格.甲睾酮的合成[J].化学工程与装备，2009，（9）：136
[5] 王红霞，叶景泉，姜中兴.螺内酯的合成[J].中国医药工业杂志，2005，36（1）：1-3.
[6] Riegel B，Liu YC.The synthesis of 17α21-C14[J].J Org Chem，1951，16（2）：1610-1614.
第一作者：张向阳，1969.02，男，汉族，湖北黄石人，本科，副高级经济师，研究方向：药学。
通讯作者：张梁，1987.02，男，汉族，湖北黄石人，硕士，中级职称，研究方向：药物合成。
关键词：睾酮;合成;蛋白同化激素
【中图分类号】R97 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2021）06-132-01
睾酮（testosterone）化学名：17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮，是一种类固醇荷尔蒙，由男性的睾丸或女性的卵巢分泌，肾上腺亦分泌少量睾酮。它是主要的男性性激素及同化激素。不论是男性或女性，它对健康及有着重要的影响，包括增强性欲、力量、免疫功能、对抗骨质疏松症等功效[1]。据统计，成年男性分泌睾酮的份量是成年女性的分泌量的20倍。睾酮是男性最重要的性激素，对机体的生长、发育、生殖和器官功能的维持起重要作用。睾酮缺乏可以引起许多器官、系统的功能障碍，即所谓的睾酮缺乏综合征（testosterone deficiency syndrome，TDS），TDS是机体衰老引起的临床和生化综合征.目前研究认为，睾酮水平低下与男性健康不良有关。由于不同个体之间，引起临床症状的睾酮阈值存在差异，而睾酮缺乏的症状无特异性，决定了对睾酮补充治疗时机和必要性的争论。
睾酮的合成路线有很多，如：用醋酸双烯醇酮经肟化、重排、水解得到去氢表雄酮，后经过沃氏氧化得到4-雄烯二酮最后经过还原、氧化得到睾酮，总收率33.2%（以醋酸双烯醇酮重量计）。而以4-雄烯二酮计算产率为70.8% [2] 。
本文详细介绍了一种睾酮的合成方法，该方法使用价格低廉的4-雄烯二酮为起始原料，经过醚化、还原、水解即得产物。该方法简便易行，环境污染小，反应条件温和，合成的睾酮质量达EP7.0标准[3]，适合工业生产。
1实验部分：
1.1 3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮的合成（2）[4]：
将10g（0.035mo1）化合物1和10mL（0.06mol）原甲酸三乙酯于干燥的烧瓶里，加入适量的溶剂溶解，加0.1g对甲苯磺酸一水合物，搅拌反应2h，加1ml吡啶终止反应，减压蒸除溶剂，用少量无水乙醇结晶，得淡黄色固体2（8.5g，85%），mp：l49-一152oC（文献[5]：149～151.6oC）。1H-NMR（CDCl3）δ：0.88（s，3H，18-CH3），0.97（s，3H， 19-CH3），4.0（q，2H，3-OCH2CH3），5.0（s，1H，3-H），5.4（t，1H，5-H）。
1.2 17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮的合成（3）：
将上述合成的3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮5g加入到250mL的烧瓶中，加入50mL的甲醇搅拌溶解，分批加入0.5g的KBH4搅拌反应2h，点板监测反应完成后，缓慢的滴加浓盐酸，调节PH=2时搅拌反应1h，将反应液倒入500mL的水溶液中静置水析，过滤水洗至中性，干燥得白色固体。用乙酸乙酯重结晶得白色针状固体3（4.9g，98%），mp： 155℃（文献[6]：155～157oC）。 1H-NMR（CDCl3）δ：0.79（s，3H，18-CH3）， 1.197（s，3H，19-CH3），2.24.0（s，1H，17-OH），2.43（m，1H，14-H），3.646（t，1H，17-H） ，5.73（s，1H，4-CH）。13C- NMR（CDCl3）ppm 199.768（3-羰基）， 171.615 （5-C）， 123.761 （4-C）， 81.441 （17-C）， 53.895 （14-C）， 50.453 （9-C）， 42.785 （13-C）， 38.652 （10-C）， 36.408 （8-C）， 35.667 （1-C）， 35.618 （2-C）， 33.896 （12-C）， 32.796 （6-C）， 31.524 （7-C）， 30.289 （16-C）， 23.311 （15-C）， 20.622 （11-C）， 17.388 （19-C）， 17.075 （18-C）。
2討论：
2.1方法的选择：
与传统的方法相比较，这种方法得到的睾酮质量能达到EP7.0标准，而采用传统的方法得到的睾酮质量达不到药用级别，杂质的含量较大;另外这种方法所使用的原材料都比较便宜，操作简单，反应条件温和，没有毒性大的气体或液体产生，有利于工业生产。
2.2温度的选择：
在醚化物的制备中，温度对醚化物的生成有很大的影响，室温低于30°时有利于醚化物的生成，而高于50°则利于醚化物的水解。
我们选择室温制备醚化物，且在减压蒸馏溶剂时也要低于50°;而还原水解反应也是在室温下进行的，因此粗产品的制备过程都可以在室温下进行。
2.3溶剂的选择：
本方法在溶剂的选择上做了很多的实验，结果如下表所示：
当选用甲苯作溶剂的时，在减压蒸出溶剂的过程中，由于要控制温度在50°以下，因而很难将溶剂除干净，则不利于后续的析晶过程;虽然氯仿的沸点较低，容易处理，但是毒性太强，对环境污染较大;而二氯甲烷的沸点低毒性小，是该反应优良的溶剂。
3总结：
本文介绍了一种合成蛋白同化激素睾酮的制备方法，该方法操作简单，反应条件温和，对环境污染小，产率较高，得到的睾酮质量符合欧洲标准，适合工业生产。
参考文献：
[1] 0ppenauer R.Process fbr oxidizing unsaturated polycyclicalcohols[P].US：2384335. 1945-09-04.（CA 1946，40：1787）
[2]《全国原料药生产工艺汇编》编写组.全国原料药生产工艺汇编[M].上海：中国医药工业出版社，1980：617-619.
[3] EUROPEAN PHARMACOPOEIA 7.0.3052-3053.
[4] 张继峰，胡长坤，昊文格.甲睾酮的合成[J].化学工程与装备，2009，（9）：136
[5] 王红霞，叶景泉，姜中兴.螺内酯的合成[J].中国医药工业杂志，2005，36（1）：1-3.
[6] Riegel B，Liu YC.The synthesis of 17α21-C14[J].J Org Chem，1951，16（2）：1610-1614.
第一作者：张向阳，1969.02，男，汉族，湖北黄石人，本科，副高级经济师，研究方向：药学。
通讯作者：张梁，1987.02，男，汉族，湖北黄石人，硕士，中级职称，研究方向：药物合成。