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摘要：目的：对原发性胆汁性肝硬化（PBC）患者的临床资料特点进行分析，以提高对该病的诊治的认识。
方法：回顾性分析24例PBC患者的临床资料特点。
结果：24例PBC患者中，女性21例，男性3例，女∶男比例为7∶1；早期主要临床表现为乏力、纳差、皮肤瘙痒、黄疸，晚期多出现食管胃底静脉曲张、脾大、腹水；实验室检查：所有患者r-GGT、ALP明显升高，AST、ALT及胆红素轻至中度升高；全部患者 AMA阳性及AMA-M2阳性，少部分患者类风湿因子升高；应用熊去氧胆酸（UDCA）为主保肝治疗后所有患者乏力、皮肤瘙痒等症状缓解，r-GGT、ALP、AST、ALT及胆红素轻到中度下降。
结论：PBC多见于中年女性，临床主要表现为乏力、皮肤瘙痒、黄疸、肝脾肿大；实验室检查以r-GGT、ALP明显升高为主，抗线粒体抗体阳性；联合UDCA进行保肝治疗可改善患者临床症状。
关键词：原发性胆汁性肝硬化（PBC） 抗线粒体抗体（AMA） 抗线粒体抗体M2亚型（AMA-M2） 熊去氧胆酸
【中图分类号】R3 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2014）04-0401-01
原发性胆汁性肝硬化（PBC）是一种慢性胆汁郁积性疾病，主要累及肝脏小叶胆管，其发生机制目前认为与免疫调节缺陷有关，被认为是遗传素质和环境因素联合的结果。20世纪80年代中期，PBC是美国肝移植的主要适应症。随着对此病认识的逐渐深入，越来越多的患者早期即被确诊而得到及时的治疗，欧洲和北美因PBC而行肝脏移植的人数正在下降。在亚洲报道的病例中，对症状不明显PBC的诊断率仅为20%-47%[1]。对我院24例PBC住院患者进行回顾性分析如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料。选择2006年1月至2013年1月住院的24例患者，诊断标准参照2000年美国肝病学会PBC诊疗指南：①血清AMA阳性；②肝酶中ALP升高；③肝活组织检查有非化脓性胆管炎及肝内小胆管破坏。以上3项中2项符合者可确诊。
1.2 研究指标。患者临床症状、体征 肝功能各项生物化学指标检查，各型肝炎病毒血清标志物、AMA、抗核抗体（ANA）及IgM、IgA、IgG等。
1.3 统计学处理：用SPSS 16.0统计软件包分析，计量资料以（X±S）表示，计数资料以例数或百分率进行描述。
2 结果
2.1 临床表现。患者就诊的首发症状分别是疲乏15例（62.5%）、皮肤瘙痒6例（25%）、纳差3例（12.5%）。18例患者有肝脏肿大，其中8例合并有脾脏肿大。8例肝脾肿大患者中有5例出现食管静脉曲张。
2.2 实验室检查。24例患者各型肝炎病毒血清标志物均为阴性；全部患者肝功能异常，以ALP、r-GGT升高明显，22例患者ALP升高（91.6%），所有病例r-GGT高于正常。AST、ALT及胆红素轻至中度升高。所有病例AMA及AMA-M2亚型抗体阳性，血清IgM升高为主，有12例患者抗核抗体（ANA）阳性，5例患者类风湿因子升高。
2.3 治疗。全部患者均采用熊去氧胆酸胶囊（UDCA）为主的保肝治疗，UDCA用法为13-15mg/kg/d，每日2-3次口服，出院后继续口服UDCA。半年后进行评估，患者乏力、皮肤瘙痒及纳差症状均有缓解，r-GGT、ALP、AST、ALT及胆红素轻到中度下降。
3 讨论
原发性胆汁性肝硬化（Primary Biliary Cirrhosis，PBC）是一种主要累及肝脏小叶胆管的慢性肝内胆汁淤积性疾病。患病者大多为中年妇女，罕见于儿童，国外有文献报道1例12岁女性患者[2]，提示我们警惕低龄患者。患者一般早期症状轻微，仅有食欲下降、乏力或皮肤瘙痒等不适，约10%的患者可无任何症状，晚期可出现肝脾肿大、全身黄染、食管胃底静脉曲张，腹水等。本组24例患者确诊时发现有18例出现肝肿大，其中有5例胃镜检查有食管静脉曲张。
目前一致认为PBC是遗传因素和环境因素联合作用的免疫性疾病，90-95%患者有标志性的血清学标记抗线粒体抗体（AMA）。而ANA阳性对于AMA阴性患者的早期诊断有意义[3]，对于以胆汁淤积为主要临床表现，血清病毒标志物阴性及AMA阴性的患者，如果ANA监测阳性，则有必要进一步行肝脏病理活检等检查排除PBC可能性。PBC的发病机制目前也不断有新的发现，日本学者研究发现胆管固有免疫系统失调即对病原体相关分子模式（PAMPs）产生高反应性，是导致胆汁淤积性病理改变的主要因素[4]。PBC患者主要病理变化是胆管损害，而非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和体重指数（BMI）≥ 25与PBC患者的胆管损害及肝脏纤维化密切相关，其中BMI可以作为一个有效的无创监测方法来预测PBC患者的肝脏纤维化进展情况[5]。PBC患者大多都伴有维生素D缺乏，维生素D有抗增值及抗纤维化作用，维生素D通过基质金属蛋白酶、活性氧、β转化生长因子来发挥细胞信号传导作用，提示维生素D缺乏与PBC发病也有密切关系[6]。
PBC的治疗包括早期药物治疗和晚期的肝移植治疗。熊去氧胆酸（UDCA）于1997年美国食品和药品管理局（FDA）首先批准用于治疗PBC，在世界范围内应用已将近20年，该药可用于各期患者，只要其肝脏生化存在异常。我国学者对67例按标准剂量（13-15mg/kg/天）UDCA治疗的PBC患者经过两年的随访研究发现，疲乏和瘙痒症状明显改善，碱性磷酸酶和γ-谷氨酰基转移酶显著下降，ALT和AST降低，但是血清胆红素和IgM水平无明显变化，1-2期患者组织学特征较稳定，3-4期患者仍有不同程度进展，此项研究指出PBC患者发病早期给予UDCA治疗可有较大裨益[7]。国外学者对2353例经过UDCA治疗的PBC患者的研究发现，影响UDCA治疗效果的因素有性别和年龄，男性患者和年龄低于50岁的女性患者对UDCA治疗反应不佳[8]。单独应用UDCA效果不明显患者，联合糖皮质激素具有比较显著的治疗效果[9]。第二军医大学长征医院学者对80例PBC患者随机分成单独应用UDCA组和联合扶正化瘀胶囊两组，观察治疗后临床症状、肝功能、肝脏纤维化指标（HA，LN、IV-CL和PIIIP）、免疫学指标（IgG，IgM和自身抗体）和肝脏门静脉血流变化。结果发现UDCA联合扶正化瘀胶囊有更好的治疗效果，具有统计学意义，提示联合应用扶正化瘀胶囊可对于单独应用UDCA治疗不佳患者有帮助[10]。 综上所述，PBC由于起病隐匿，早期较难发现，而晚期治疗效果不佳。对于肝功能异常患者，及时行相应的抗线粒体抗体等检测，符合诊断标准的患者早期应用UDCA为主的保肝治疗，对于提高PBC患者的生存率有重要意义。
参考文献
[1] Kumagi TOnji M.Presentation and diagnosis of primary biliary cirrhosis in the 21st century.Clin Liver Dis，2008，12：243-259，vii
[2] Kitic I，Boskovic A，Stankovic I，Prokic D.Twelve-year-old girl with primary biliary cirrhosis.Case Rep Pediatr.2012；2012：937150.doi：10.1155/2012/937150
[3] Liu HH，Fu JL，Xu J，Luo SQ，Liu ZW，Wang FS.[Clinical manifestation and autoantibody profile in 123 patients with primary biliary cirrhosis].Beijing Da Xue Xue Bao.2013 Apr 18；45（2）：233-7
[4] Ishibashi H，Shimoda S.[Pathogenesis of biliary tract injury in primary biliary cirrhosis].Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi.2012；35（6）：455-62
[5] Híndi M，Levy C，Couto CA，Bejarano P，Mendes F.Primary biliary cirrhosis is more severe in overweight patients.J Clin Gastroenterol.2013 Mar；47（3）：e28-32.doi：10.1097/MCG.0b013e318261e659
[6] L Ng KV，Nguyên LT.The role of vitamin d in primary biliary cirrhosis：possible genetic and cell signaling mechanisms.Gastroenterol Res Pract.2013；2013：602321.doi：10.1155/2013/602321
[7] Zhu J，Shi Y，Zhou X，Li Z，Huang X，Han Z，Wang J，Wang R，Ding J，Wu K，Han Y，Fan D.Observation on therapeutic efficacy of ursodeoxycholic acid in Chinese patients with primary biliary cirrhosis：a 2-year follow-up study.Front Med.2012 Nov 23
[8] Carbone M，Mells GF，Pells G，Dawwas MF，Newton JL，Heneghan MA，Neuberger JM，Day DB，Ducker SJ；UK PBC Consortium，Sandford RN，Alexander GJ，Jones DE.Sex and age are determinants of the clinical phenotype of primary biliary cirrhosis and response to ursodeoxycholic acid.Gastroenterology.2013 Mar；144（3）：560-569.e7；quiz e13-4.doi：10.1053/j.gastro.2012.12.005
[9] Corpechot C.Primary biliary cirrhosis and bile acids.Clin Res Hepatol Gastroenterol.2012 Sep；36 Suppl 1：S13-20.doi：10.1016/S2210-7401（12）70016-5
[10] Wu Y，Yao DK，Zhu L.[Clinical observation on the safety and efficacy of ursodeoxycholic acid and fuzheng huayu capsule in the treatment of primary biliary cirrhosis].Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi.2012 Nov；32（11）：1477-82
方法：回顾性分析24例PBC患者的临床资料特点。
结果：24例PBC患者中，女性21例，男性3例，女∶男比例为7∶1；早期主要临床表现为乏力、纳差、皮肤瘙痒、黄疸，晚期多出现食管胃底静脉曲张、脾大、腹水；实验室检查：所有患者r-GGT、ALP明显升高，AST、ALT及胆红素轻至中度升高；全部患者 AMA阳性及AMA-M2阳性，少部分患者类风湿因子升高；应用熊去氧胆酸（UDCA）为主保肝治疗后所有患者乏力、皮肤瘙痒等症状缓解，r-GGT、ALP、AST、ALT及胆红素轻到中度下降。
结论：PBC多见于中年女性，临床主要表现为乏力、皮肤瘙痒、黄疸、肝脾肿大；实验室检查以r-GGT、ALP明显升高为主，抗线粒体抗体阳性；联合UDCA进行保肝治疗可改善患者临床症状。
关键词：原发性胆汁性肝硬化（PBC） 抗线粒体抗体（AMA） 抗线粒体抗体M2亚型（AMA-M2） 熊去氧胆酸
【中图分类号】R3 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2014）04-0401-01
原发性胆汁性肝硬化（PBC）是一种慢性胆汁郁积性疾病，主要累及肝脏小叶胆管，其发生机制目前认为与免疫调节缺陷有关，被认为是遗传素质和环境因素联合的结果。20世纪80年代中期，PBC是美国肝移植的主要适应症。随着对此病认识的逐渐深入，越来越多的患者早期即被确诊而得到及时的治疗，欧洲和北美因PBC而行肝脏移植的人数正在下降。在亚洲报道的病例中，对症状不明显PBC的诊断率仅为20%-47%[1]。对我院24例PBC住院患者进行回顾性分析如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料。选择2006年1月至2013年1月住院的24例患者，诊断标准参照2000年美国肝病学会PBC诊疗指南：①血清AMA阳性；②肝酶中ALP升高；③肝活组织检查有非化脓性胆管炎及肝内小胆管破坏。以上3项中2项符合者可确诊。
1.2 研究指标。患者临床症状、体征 肝功能各项生物化学指标检查，各型肝炎病毒血清标志物、AMA、抗核抗体（ANA）及IgM、IgA、IgG等。
1.3 统计学处理：用SPSS 16.0统计软件包分析，计量资料以（X±S）表示，计数资料以例数或百分率进行描述。
2 结果
2.1 临床表现。患者就诊的首发症状分别是疲乏15例（62.5%）、皮肤瘙痒6例（25%）、纳差3例（12.5%）。18例患者有肝脏肿大，其中8例合并有脾脏肿大。8例肝脾肿大患者中有5例出现食管静脉曲张。
2.2 实验室检查。24例患者各型肝炎病毒血清标志物均为阴性；全部患者肝功能异常，以ALP、r-GGT升高明显，22例患者ALP升高（91.6%），所有病例r-GGT高于正常。AST、ALT及胆红素轻至中度升高。所有病例AMA及AMA-M2亚型抗体阳性，血清IgM升高为主，有12例患者抗核抗体（ANA）阳性，5例患者类风湿因子升高。
2.3 治疗。全部患者均采用熊去氧胆酸胶囊（UDCA）为主的保肝治疗，UDCA用法为13-15mg/kg/d，每日2-3次口服，出院后继续口服UDCA。半年后进行评估，患者乏力、皮肤瘙痒及纳差症状均有缓解，r-GGT、ALP、AST、ALT及胆红素轻到中度下降。
3 讨论
原发性胆汁性肝硬化（Primary Biliary Cirrhosis，PBC）是一种主要累及肝脏小叶胆管的慢性肝内胆汁淤积性疾病。患病者大多为中年妇女，罕见于儿童，国外有文献报道1例12岁女性患者[2]，提示我们警惕低龄患者。患者一般早期症状轻微，仅有食欲下降、乏力或皮肤瘙痒等不适，约10%的患者可无任何症状，晚期可出现肝脾肿大、全身黄染、食管胃底静脉曲张，腹水等。本组24例患者确诊时发现有18例出现肝肿大，其中有5例胃镜检查有食管静脉曲张。
目前一致认为PBC是遗传因素和环境因素联合作用的免疫性疾病，90-95%患者有标志性的血清学标记抗线粒体抗体（AMA）。而ANA阳性对于AMA阴性患者的早期诊断有意义[3]，对于以胆汁淤积为主要临床表现，血清病毒标志物阴性及AMA阴性的患者，如果ANA监测阳性，则有必要进一步行肝脏病理活检等检查排除PBC可能性。PBC的发病机制目前也不断有新的发现，日本学者研究发现胆管固有免疫系统失调即对病原体相关分子模式（PAMPs）产生高反应性，是导致胆汁淤积性病理改变的主要因素[4]。PBC患者主要病理变化是胆管损害，而非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和体重指数（BMI）≥ 25与PBC患者的胆管损害及肝脏纤维化密切相关，其中BMI可以作为一个有效的无创监测方法来预测PBC患者的肝脏纤维化进展情况[5]。PBC患者大多都伴有维生素D缺乏，维生素D有抗增值及抗纤维化作用，维生素D通过基质金属蛋白酶、活性氧、β转化生长因子来发挥细胞信号传导作用，提示维生素D缺乏与PBC发病也有密切关系[6]。
PBC的治疗包括早期药物治疗和晚期的肝移植治疗。熊去氧胆酸（UDCA）于1997年美国食品和药品管理局（FDA）首先批准用于治疗PBC，在世界范围内应用已将近20年，该药可用于各期患者，只要其肝脏生化存在异常。我国学者对67例按标准剂量（13-15mg/kg/天）UDCA治疗的PBC患者经过两年的随访研究发现，疲乏和瘙痒症状明显改善，碱性磷酸酶和γ-谷氨酰基转移酶显著下降，ALT和AST降低，但是血清胆红素和IgM水平无明显变化，1-2期患者组织学特征较稳定，3-4期患者仍有不同程度进展，此项研究指出PBC患者发病早期给予UDCA治疗可有较大裨益[7]。国外学者对2353例经过UDCA治疗的PBC患者的研究发现，影响UDCA治疗效果的因素有性别和年龄，男性患者和年龄低于50岁的女性患者对UDCA治疗反应不佳[8]。单独应用UDCA效果不明显患者，联合糖皮质激素具有比较显著的治疗效果[9]。第二军医大学长征医院学者对80例PBC患者随机分成单独应用UDCA组和联合扶正化瘀胶囊两组，观察治疗后临床症状、肝功能、肝脏纤维化指标（HA，LN、IV-CL和PIIIP）、免疫学指标（IgG，IgM和自身抗体）和肝脏门静脉血流变化。结果发现UDCA联合扶正化瘀胶囊有更好的治疗效果，具有统计学意义，提示联合应用扶正化瘀胶囊可对于单独应用UDCA治疗不佳患者有帮助[10]。 综上所述，PBC由于起病隐匿，早期较难发现，而晚期治疗效果不佳。对于肝功能异常患者，及时行相应的抗线粒体抗体等检测，符合诊断标准的患者早期应用UDCA为主的保肝治疗，对于提高PBC患者的生存率有重要意义。
参考文献
[1] Kumagi TOnji M.Presentation and diagnosis of primary biliary cirrhosis in the 21st century.Clin Liver Dis，2008，12：243-259，vii
[2] Kitic I，Boskovic A，Stankovic I，Prokic D.Twelve-year-old girl with primary biliary cirrhosis.Case Rep Pediatr.2012；2012：937150.doi：10.1155/2012/937150
[3] Liu HH，Fu JL，Xu J，Luo SQ，Liu ZW，Wang FS.[Clinical manifestation and autoantibody profile in 123 patients with primary biliary cirrhosis].Beijing Da Xue Xue Bao.2013 Apr 18；45（2）：233-7
[4] Ishibashi H，Shimoda S.[Pathogenesis of biliary tract injury in primary biliary cirrhosis].Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi.2012；35（6）：455-62
[5] Híndi M，Levy C，Couto CA，Bejarano P，Mendes F.Primary biliary cirrhosis is more severe in overweight patients.J Clin Gastroenterol.2013 Mar；47（3）：e28-32.doi：10.1097/MCG.0b013e318261e659
[6] L Ng KV，Nguyên LT.The role of vitamin d in primary biliary cirrhosis：possible genetic and cell signaling mechanisms.Gastroenterol Res Pract.2013；2013：602321.doi：10.1155/2013/602321
[7] Zhu J，Shi Y，Zhou X，Li Z，Huang X，Han Z，Wang J，Wang R，Ding J，Wu K，Han Y，Fan D.Observation on therapeutic efficacy of ursodeoxycholic acid in Chinese patients with primary biliary cirrhosis：a 2-year follow-up study.Front Med.2012 Nov 23
[8] Carbone M，Mells GF，Pells G，Dawwas MF，Newton JL，Heneghan MA，Neuberger JM，Day DB，Ducker SJ；UK PBC Consortium，Sandford RN，Alexander GJ，Jones DE.Sex and age are determinants of the clinical phenotype of primary biliary cirrhosis and response to ursodeoxycholic acid.Gastroenterology.2013 Mar；144（3）：560-569.e7；quiz e13-4.doi：10.1053/j.gastro.2012.12.005
[9] Corpechot C.Primary biliary cirrhosis and bile acids.Clin Res Hepatol Gastroenterol.2012 Sep；36 Suppl 1：S13-20.doi：10.1016/S2210-7401（12）70016-5
[10] Wu Y，Yao DK，Zhu L.[Clinical observation on the safety and efficacy of ursodeoxycholic acid and fuzheng huayu capsule in the treatment of primary biliary cirrhosis].Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi.2012 Nov；32（11）：1477-82