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摘要：1例83岁女性患者因腰骶疼痛1年，加重伴活动受限1天拟腰椎退行性骨关节炎于2014年1月12日入住痛症科，住院10天后因缺血性脑卒中急性期转入重症监护室，给予依达拉奉30mg静脉滴注，2次/d；醒脑静注射液20ml静脉滴注，1次/d；低分子肝素钙4100单位皮下注射1次/d；拜阿司匹林0.1g口服，阿托伐他汀钙胶囊20mg，1次/d口服。转入重症监护室时患者肌酸激酶（CK）136U/L，缺血性脑卒中治疗12小时后急剧升至1184U/L，尿液呈浅棕色，尿潜血（+），尿蛋白（+）。18小时后急剧升至1339U/L，停服阿托伐他汀钙，其他治疗无改变；第3天降至923U/L；第4天降为624U/L，尿液呈浅黄色，尿潜血（-）；第6天CK降至417U/L，出院后2周复查CK降至正常范围，尿液呈浅黄色，尿潜血（-）。
关键词：阿托伐他汀钙胶囊 肌酸激酶
【中图分类号】R3 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2014）04-0402-01
患者女，83岁，因腰骶疼痛1年，加重伴活动受限1天拟腰椎退行性骨关节炎于2014年1月12日入住痛症科，静滴骨瓜提取物及理疗后症状明显好转。患者住院10天后无明显诱因突发小便失禁，烦躁不安，言语不清。既往有血管性痴呆病史，否认糖尿病病史。入院体格检查：血压154/86mmHg（1mmHg=0.133kPa），心率126次/min，律齐。腹软无压痛，双下肢无水肿。神经系统检查：神志清楚，烦躁，言语不清，双侧瞳孔直径3mm，对光反射灵敏，肌力检查不配合，肌张力增高，双侧Babinski征（-）。头颅CT示左侧基底节腔隙性梗死。心电图：窦性心动过速，ST-T改变。实验室检查：肌酸激酶（CK）136U/L（参考值：24～195U/L），天冬氨酸转氨酶（AST）15U/L，尿素氮（BUN）2.9mmol/L，肌酐53μmol/L。甲状腺功能、血常规、尿常规均正常。诊断：脑梗死急性期。给予依达拉奉30mg静脉滴注，2次/d；醒脑静注射液20ml静脉滴注，1次/d；低分子肝素钙4100单位皮下注射1次/d；拜阿司匹林0.1g口服，阿托伐他汀钙胶囊20mg，1次/d口服。治疗12小时后肌酸激酶（CK）急剧升至1184U/L，肌钙蛋白（aTnI）0μg/L，尿液呈浅棕色，尿潜血（+），尿蛋白（+）。患者精神一般，患者语言不清，可简单应答，可以配合肌力检查，无诉肌肉疼痛。心电图：窦性心律，ST-T改变。其它实验室检查见下表。18小时后急剧升至1339U/L，考虑CK升高与阿托伐他汀钙有关，遂停服阿托伐他汀钙，其他治疗无改变，停药第2天CK即显著下降至923U/L，停药第3天降为624U/L，尿液呈浅黄色，尿潜血（-），尿蛋白（-）；心电图：窦性心律，ST-T改变。停药第5天CK降至417U/L，出院后2周复查肌酸激酶（CK）及其他心肌酶谱均正常。
讨论：本例患者服用阿托伐他汀钙12小时后血清CK明显升高，第2天下午即高出正常上限7倍，同时尿液呈浅棕色，尿潜血（+），尿蛋白（+）；停服阿托伐他汀钙第2天血清CK开始显著下降，尿呈淡黄色，潜血转阴，蛋白转阴，2周后恢复正常水平。可见在未给予其他处理、其他原有药物继续应用的情况下，仅仅停用口服阿托伐他汀钙后CK值便迅速下降，并短期内快降到正常水平，所以该患者一过性的CK值急剧升高，考虑为口服阿托伐他汀钙的不良反应。
他汀类药物为羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，广泛应用于高脂血症的治疗，它们除具有调节血脂作用外，还能够增加粥样硬化斑块的稳定性，调节血管内皮功能、控制炎症反应、影响血小板聚集和血栓形成[1]。可被较好地耐受，不良反应多为轻度和一过性，最常见的是便秘、腹胀、消化不良和腹痛。目前常用的他汀类药物中，阿托伐他汀钙是有众多国际研究循证证据的他汀类药物，使用非常普遍。2010年中国缺血性脑卒中二级预防指南将他汀类药物作为二级预防药物[2]。但对横纹肌有毒性作用，横纹肌溶解症为其严重不良反应。其发病机制尚不明确，可能与以下因素有关：他汀类药物在抑制HMG-CoA还原酶活性、减少胆固醇合成的同时，也使许多与胆固醇合成有关的中间物质生成减少或缺乏，其中包括甲羟戊酸。甲羟戊酸不仅是胆固醇合成的重要成分，同时也参与Ras和Rho以及辅酶Q10的合成。Ras和Rho对于细胞的分化、增殖和稳定性具有重要作用。他汀类药物通过减少Ras和Rho的合成，抑制肌细胞的分化、增殖和稳定性导致肌病。同时，Ras和Rho合成的减少使胞质内钙离子浓度增高，导致肌细胞凋亡。辅酶Q10参与线粒体内ATP合成过程，也是细胞抗氧化剂和代谢启动剂，具有保护和恢复生物膜结构的完整性、稳定膜电位作用。他汀类药物可使辅酶Q10合成发生障碍，影响线粒体内ATP生成，导致细胞凋亡，也可引起细胞膜的不稳定，导致肌病[3]。此外，药物间的相互作用也可能导致不良反应。阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀主要经细胞色素P450（CYP）3A4同工酶代谢，临床常用药物中有半数以上通过CYP450酶代谢，其中约50%通过CYP3A4代谢，这些药物可以减慢他汀类药物的生物转化过程，增加其不良反应的发生率[4]。横纹肌溶解症的危险因素包括老年、女性、个人或家族遗传性肌病史、既往他汀或贝特类药物肌损伤史、既往肝病史和/或大量饮酒、甲状腺功能减低和肝、肾功能不全等[5]。在应用HMG-CoA还原酶抑制剂治疗期间，细胞色素P450 3A4抑制剂、载体抑制剂、蛋白酶抑制剂，与阿托伐他汀合用时，增加其血药浓度，可增加发生肌病的危险性[5]。本例患者在服用阿托伐他汀钙的同时还应用了拜阿司匹林、低分子肝素钙，上述药物均不经CYP3A4代谢，醒脑静注射液中药制剂的代谢途径尚不明确。尚不能除外阿托伐他汀钙与中成药针剂联用对增加肌病发生率的影响。同时还应用了依达拉奉注射液，依达拉奉也有致血清肌酸激酶CK升高的不良反应，有依达拉奉致重症后循环脑梗死病人一过性血清肌酸激酶急剧升高1例的报道[6]。但本病例没有停用依达拉奉静滴，血清肌酸激酶CK就逐渐下降至正常。但仍须密切评估治疗方案中其他联合用药的影响。横纹肌溶解症的发生与年龄相关，他汀类药物所致横纹肌溶解症患者中>60 岁者占65.63%[7]。阿托伐他汀钙致横纹肌溶解的发生率较低，在他汀类药物中占13%[7]。因阿托伐他汀钙的不良反应而停药者<2%。本例患者服用阿托伐他汀钙12小时即出现CK升高，可能与高龄、体质差、使用多种药物有关。脑卒中患者多为老年人，常合并冠心病、原发性高血压、糖尿病等多系统疾病，属于他汀类药物致肌病的易感人群。本例患者无肌肉疼痛的特殊表现，脑卒中患者常伴有智力下降、语言障碍、肌力减退，可掩盖横纹肌损伤的临床症状，造成漏诊。有口服阿托伐他汀钙3天至一周后血清CK明显升高的病例报道，未有见在12小时左右如此短时间血清肌酸激酶急剧升高的报道，说明药物个体差异极大，因此老年脑卒中患者应用他汀类药物时，应告知患者及时报告肌痛抽筋或无力（尤当伴有不适或发热时）。应注意监测CK、肝肾功能、尿常规等指标，密切观察尿液颜色变化，一旦出现CK 升高，应立即停药。他汀类药物的不良反应是剂量依赖型的，采取合理的起始剂量是减少他汀类药物不良反应的有效措施之一。他汀类药物虽有不良反应，但可以在严密的医学观察下，应用仍然是非常安全的。
参考文献
[1] 张铖.他汀类药物治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的研究进展.中国循证心血管医学杂志.2010年2卷01期 46-48页
[2] 中华医学会神经病学分会脑血管病学组缺血性脑卒中二级预防指南撰写组.中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010[J].中华神经科杂志，2010，43（2）：154-160
[3] 于瑾，马维娅，白皛，等.他汀类药物相关性神经肌肉病的研究进展[J].中国康复理论与实践，2009，15（1）：10-12
[4] 梁茂本.他汀类药物引起横纹肌溶解的原因及其防治[J].医学理论与实践，2003，16（10）：1140-1141
[5] 严晓伟.他汀类药物临床应用的安全性基础医学与临床.2006.26（2）：123-125
[6] 张福安 李嘉姝 李红霞 聂莹雪.中国老年学杂志，2011，31卷22期31（22）：4481-4482
[7] 张洁，柴健.他汀类药物致横纹肌溶解症文献分析[J].天津药学，2008，20（1）：27-29
关键词：阿托伐他汀钙胶囊 肌酸激酶
【中图分类号】R3 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2014）04-0402-01
患者女，83岁，因腰骶疼痛1年，加重伴活动受限1天拟腰椎退行性骨关节炎于2014年1月12日入住痛症科，静滴骨瓜提取物及理疗后症状明显好转。患者住院10天后无明显诱因突发小便失禁，烦躁不安，言语不清。既往有血管性痴呆病史，否认糖尿病病史。入院体格检查：血压154/86mmHg（1mmHg=0.133kPa），心率126次/min，律齐。腹软无压痛，双下肢无水肿。神经系统检查：神志清楚，烦躁，言语不清，双侧瞳孔直径3mm，对光反射灵敏，肌力检查不配合，肌张力增高，双侧Babinski征（-）。头颅CT示左侧基底节腔隙性梗死。心电图：窦性心动过速，ST-T改变。实验室检查：肌酸激酶（CK）136U/L（参考值：24～195U/L），天冬氨酸转氨酶（AST）15U/L，尿素氮（BUN）2.9mmol/L，肌酐53μmol/L。甲状腺功能、血常规、尿常规均正常。诊断：脑梗死急性期。给予依达拉奉30mg静脉滴注，2次/d；醒脑静注射液20ml静脉滴注，1次/d；低分子肝素钙4100单位皮下注射1次/d；拜阿司匹林0.1g口服，阿托伐他汀钙胶囊20mg，1次/d口服。治疗12小时后肌酸激酶（CK）急剧升至1184U/L，肌钙蛋白（aTnI）0μg/L，尿液呈浅棕色，尿潜血（+），尿蛋白（+）。患者精神一般，患者语言不清，可简单应答，可以配合肌力检查，无诉肌肉疼痛。心电图：窦性心律，ST-T改变。其它实验室检查见下表。18小时后急剧升至1339U/L，考虑CK升高与阿托伐他汀钙有关，遂停服阿托伐他汀钙，其他治疗无改变，停药第2天CK即显著下降至923U/L，停药第3天降为624U/L，尿液呈浅黄色，尿潜血（-），尿蛋白（-）；心电图：窦性心律，ST-T改变。停药第5天CK降至417U/L，出院后2周复查肌酸激酶（CK）及其他心肌酶谱均正常。
讨论：本例患者服用阿托伐他汀钙12小时后血清CK明显升高，第2天下午即高出正常上限7倍，同时尿液呈浅棕色，尿潜血（+），尿蛋白（+）；停服阿托伐他汀钙第2天血清CK开始显著下降，尿呈淡黄色，潜血转阴，蛋白转阴，2周后恢复正常水平。可见在未给予其他处理、其他原有药物继续应用的情况下，仅仅停用口服阿托伐他汀钙后CK值便迅速下降，并短期内快降到正常水平，所以该患者一过性的CK值急剧升高，考虑为口服阿托伐他汀钙的不良反应。
他汀类药物为羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，广泛应用于高脂血症的治疗，它们除具有调节血脂作用外，还能够增加粥样硬化斑块的稳定性，调节血管内皮功能、控制炎症反应、影响血小板聚集和血栓形成[1]。可被较好地耐受，不良反应多为轻度和一过性，最常见的是便秘、腹胀、消化不良和腹痛。目前常用的他汀类药物中，阿托伐他汀钙是有众多国际研究循证证据的他汀类药物，使用非常普遍。2010年中国缺血性脑卒中二级预防指南将他汀类药物作为二级预防药物[2]。但对横纹肌有毒性作用，横纹肌溶解症为其严重不良反应。其发病机制尚不明确，可能与以下因素有关：他汀类药物在抑制HMG-CoA还原酶活性、减少胆固醇合成的同时，也使许多与胆固醇合成有关的中间物质生成减少或缺乏，其中包括甲羟戊酸。甲羟戊酸不仅是胆固醇合成的重要成分，同时也参与Ras和Rho以及辅酶Q10的合成。Ras和Rho对于细胞的分化、增殖和稳定性具有重要作用。他汀类药物通过减少Ras和Rho的合成，抑制肌细胞的分化、增殖和稳定性导致肌病。同时，Ras和Rho合成的减少使胞质内钙离子浓度增高，导致肌细胞凋亡。辅酶Q10参与线粒体内ATP合成过程，也是细胞抗氧化剂和代谢启动剂，具有保护和恢复生物膜结构的完整性、稳定膜电位作用。他汀类药物可使辅酶Q10合成发生障碍，影响线粒体内ATP生成，导致细胞凋亡，也可引起细胞膜的不稳定，导致肌病[3]。此外，药物间的相互作用也可能导致不良反应。阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀主要经细胞色素P450（CYP）3A4同工酶代谢，临床常用药物中有半数以上通过CYP450酶代谢，其中约50%通过CYP3A4代谢，这些药物可以减慢他汀类药物的生物转化过程，增加其不良反应的发生率[4]。横纹肌溶解症的危险因素包括老年、女性、个人或家族遗传性肌病史、既往他汀或贝特类药物肌损伤史、既往肝病史和/或大量饮酒、甲状腺功能减低和肝、肾功能不全等[5]。在应用HMG-CoA还原酶抑制剂治疗期间，细胞色素P450 3A4抑制剂、载体抑制剂、蛋白酶抑制剂，与阿托伐他汀合用时，增加其血药浓度，可增加发生肌病的危险性[5]。本例患者在服用阿托伐他汀钙的同时还应用了拜阿司匹林、低分子肝素钙，上述药物均不经CYP3A4代谢，醒脑静注射液中药制剂的代谢途径尚不明确。尚不能除外阿托伐他汀钙与中成药针剂联用对增加肌病发生率的影响。同时还应用了依达拉奉注射液，依达拉奉也有致血清肌酸激酶CK升高的不良反应，有依达拉奉致重症后循环脑梗死病人一过性血清肌酸激酶急剧升高1例的报道[6]。但本病例没有停用依达拉奉静滴，血清肌酸激酶CK就逐渐下降至正常。但仍须密切评估治疗方案中其他联合用药的影响。横纹肌溶解症的发生与年龄相关，他汀类药物所致横纹肌溶解症患者中>60 岁者占65.63%[7]。阿托伐他汀钙致横纹肌溶解的发生率较低，在他汀类药物中占13%[7]。因阿托伐他汀钙的不良反应而停药者<2%。本例患者服用阿托伐他汀钙12小时即出现CK升高，可能与高龄、体质差、使用多种药物有关。脑卒中患者多为老年人，常合并冠心病、原发性高血压、糖尿病等多系统疾病，属于他汀类药物致肌病的易感人群。本例患者无肌肉疼痛的特殊表现，脑卒中患者常伴有智力下降、语言障碍、肌力减退，可掩盖横纹肌损伤的临床症状，造成漏诊。有口服阿托伐他汀钙3天至一周后血清CK明显升高的病例报道，未有见在12小时左右如此短时间血清肌酸激酶急剧升高的报道，说明药物个体差异极大，因此老年脑卒中患者应用他汀类药物时，应告知患者及时报告肌痛抽筋或无力（尤当伴有不适或发热时）。应注意监测CK、肝肾功能、尿常规等指标，密切观察尿液颜色变化，一旦出现CK 升高，应立即停药。他汀类药物的不良反应是剂量依赖型的，采取合理的起始剂量是减少他汀类药物不良反应的有效措施之一。他汀类药物虽有不良反应，但可以在严密的医学观察下，应用仍然是非常安全的。
参考文献
[1] 张铖.他汀类药物治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的研究进展.中国循证心血管医学杂志.2010年2卷01期 46-48页
[2] 中华医学会神经病学分会脑血管病学组缺血性脑卒中二级预防指南撰写组.中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010[J].中华神经科杂志，2010，43（2）：154-160
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