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摘要：目的：探讨亚临床甲状腺功能减退症（亚临床甲减）对患者血清同型半胱氨酸（HCY）及血脂的影响及左旋甲状腺素（LT4）替代治疗的干预作用。
方法：随机选取亚临床甲减患者45例作为亚临床甲减组，同时随机选取50例甲状腺功能正常者作为对照组。分别测同型半胱氨酸及血脂水平，亚临床甲减组给予小剂量LT4替代治疗，至甲状腺功能正常后再次测同型半胱氨酸及血脂水平。
结果：亚临床甲减患者的血清同型半胱氨酸（HCY）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）较对照组增高，差异有统计学意义（P<0.05）；上述指标治疗后较治疗前均下降，差异有统计学意义（P<0.05）。
结论：亚临床甲减患者容易合并HCY升高及脂代谢异常，LT4替代治疗可降低亚临床甲减患者增高的血清HCY及血脂水平。
关键词：亚临床甲减同型半胱氨酸血脂
【中图分类号】R4【文献标识码】A【文章编号】1671-8801（2013）11-0034-02
亚临床甲状腺功能减退症简称亚临床甲减，是以血清促甲状腺素（TSH）水平升高，而血清游离甲状腺素（FT4）、血清游离三碘甲状腺原氯酸（FT3）在正常范围为特点的内分泌代谢性疾病，发生于4%-10%的成年人中[1，2]。亚临床甲减可通过影响动脉粥样硬化（AS）的危险因素及其自身作用增加AS的危险[3，4]。在过去的20多年中，亚临床甲减和血脂的关系已经成为许多研究的焦点，但亚临床甲减、脂质状态、心血管事件的发生之间的关系仍然不能完全了解。血同型半胱氨酸是蛋氨酸的代谢产物，多项研究研究显示高同型半胱氨酸血症是导致动脉粥样硬化及心脑血管病变的独立危险因子。因此充分认识、早期诊断亚临床甲减并对其相关代谢性指标进行检测，合理治疗亚临床甲减有着非常重要的临床意义及社会意义。
1材料和方法
1.1一般资料。选取2012年1月-2013年1月我院门诊及体检中心46例成年人作为亚甲减组，均无明显甲减症状，血清FT4正常，血清TSH升高大于5uIU/mL，平均年龄（60.4±5.6）岁，其中男性18例，女性28例；随机选取28例同期健康体检者作为正常对照组，男性12例，女性16例，平均年龄（58.6±5.2）岁。两组均无家族性高HCY血症，两组间年龄、性别差异均无统计学意义（P>0.05）。亚临床甲减组给予LT4替代治疗，从隔日6.25ug开始，根据甲状腺功能结果和临床表现逐步调整剂量，TSH恢复正常后再小剂量维持应用至12周（接受替代治疗的患者在8-12周内TSH均恢复正常）。对于TSH水平位于5～10mU/L之间的亚甲减患者的治疗争议很大，对于此类患者，不主张行LT4治疗，而应每6—12个月随访甲状腺功能[5，6]。
亚临床甲减诊断标准：间隔1个月以上两次测定血清TSH升高，而FT4正常，并除外其他原因引起的TSH升高[3]。排除标准：既往甲状腺疾病史、糖代谢异常、明确的心血管或脑血管病变、应用影响甲状腺功能的药物（如甲状腺激素或抗甲状腺药、糖皮质激素、抗癫痫药、雌激素、避孕药等）、调脂药物、急慢性肾病、妊娠、心功能不全、肝病或其它内分泌疾病。
1.2研究方法。两组受检者均禁饮食12小时后于清晨空腹静脉采血。测血清游离甲状腺原氨酸（FT3）、血清游离甲状腺素（FT4）、血清促甲状腺素（TSH），甲功测定采用化学发光法；测甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），血脂用全自动生化分析仪测定；测血清同型半胱氨酸（HCY），HCY采用酶联免疫分析法测定。亚临床甲减组替代治疗12周后检测上述相同指标。
1.3统计学处理。使用SPSS17.0统计软件进行分析，各组计量资料以均数±标准差（X±S）表示，组间比较采用t检验，P<0.05有统计学意义。
2结果
2.1对照组与亚甲减组FT3、FT4、TSH、HCY、血脂测定结果。亚甲减组FT3、FT4与对照组相比差异无统计学意义（P>0.05），TSH升高与对照组先比差异有统计学意义（P<0.05）；HCY升高与对照组先比差异有统计学意义（P<0.05）；TG与对照组相比差异无统计学意义（P>0.05），TC、LDL-C升高与对照组相比差异有统计学意义（P<0.05），HDL-C与对照组相比差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2亚甲减组治疗前后血清HCY、血脂水平改变。亚甲减患者治疗后TSH、TC、LDL-C、HCY与治疗前相比显著降低（P<0.05），FT4、TG、HDL-C水平与治疗前相比无著性差异（P>0.05），见表2。
3讨论
近年的研究显示，亚临床甲减与动脉粥样硬化有关，并被认为是冠心病独立的独立危险因素。甲状腺激素诱导肝脏表达羟甲基戊二酰单酰辅酶A还原酶，从而增加胆固醇的合成。因此，甲状腺激素不足或相对不足时，肝脏胆固醇合成减少。然而甲状腺激素也增加成纤维细胞、肝脏细胞和其它组织细胞表面LDL-C受体的表达。LDL-C受体水平受细胞内高胆固醇水平的负反馈调节。这可能是通过固醇调节原件结合蛋白-2（SREBP-2）介导的。SREBP-2基因只接受T3调节[7，8]。甲状腺素不足患者胆固醇的合成速度高于其排泄速度，进入肝脏的游离脂肪酸增多，增加低密度脂蛋白胆固醇的产生，甘油三酯也增加。随着促甲状腺素的升高，体内总胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白均升高[9]。本实验研究显示，亚临床甲减患者合并血脂异常，TC、LDL-C较正常对照组明显升高，经LT4替代治疗后血脂异常得到改善。
HCY是一种含硫氨基酸，主要来源于必需氨基酸甲硫氨酸，是甲硫氨酸和半胱氨酸代谢的重要中间产物，其本身并不参加蛋白质的合成。转硫途径代谢和再甲基化是其两个代谢途径。甲硫氨酸在与ATP作用生成s腺苷甲硫氨酸后，在甲基转移酶作用下将甲基转移给另一物质后，生成s腺苷同型半胱氨酸，后者进一步脱去腺苷，生成同型半胱氨酸。同型半胱氨酸可通过N5基四氢叶酸转甲基酶及其辅酶维生素B12的催化作用，接受N5甲基四氢叶酸提供的甲基，重新生成甲硫氨酸，以此完成甲硫氨酸循环。同型半胱氨酸是一种含巯基氨基酸，是蛋氦酸代谢的中间产物，可直接或间接通过损伤血管内皮细胞，造成内皮细胞功能障碍.促进平滑肌细胞增殖、迁移，促进血小板聚集，改变血液凝固状态，增加纤维蛋白酶生成等多方面机制而引起血管动脉粥样硬化和栓塞[10]。研究显示HCY可以直接或间接导致血管内皮细胞损伤，促进血管平滑肌细胞增殖，影响低密度脂蛋白的氧化，增强血小板功能，促进血栓形成。亚临床甲减是一种常见的内分泌代谢性疾病，甲状腺激素不足时，由于代谢减慢，胃酸分泌减少，胃肠吸收功能不良，造成VitB12、叶酸缺乏，使HCY代谢受阻而发生堆积；甲减时转甲基酶的诱导生成减少，影响HCY的甲基化，使HCY水平升高[11]。在本实验研究中，亚临床甲减患者血清HCY升高，经过LT4替代治疗后有回落。 综上所述，LT4替代治疗可通过改善血脂代谢及降低血清HCY途径来预防血管内皮损伤、动脉粥样硬化，对心脑血管疾病的早期防治提供了新的思路。亚临床甲减患病率高，临床症状不典型、缺乏特异性，容易被忽视。一旦确诊应当寻找病因，并定期随访，正确评估有无治疗的必要性，预防临床甲减的形成。对于有治疗必要的患者应早期干预、规律用药、定期复查调整剂量，避免用药过度引发药物性甲亢。
参考文献
[1]Biondi B， Cooper DS 2008 The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction.Endocr Rev 29：76-131
[2]周健，常志文.亚临床甲状腺功能减退症与冠心病相关性的研究进展[J].国外医学：内分泌学分册，2005，25（5）：350-352
[3]刘长江，赵咏桔.亚临床甲状腺功能减退与动脉粥样硬化[J].中国实用内科杂志，2007，27（15）：1223-1225
[4]杨春江，涂群飞，余磊涛.动脉硬化相关指标对亚临床甲状腺功能减退患者的影响意义[J].中国实验诊断学，2011，15（12）：2046-2048
[5] Demidova Tlu，Galieva OR..The role ofthyroid hypofunction in development of metabolic syndrome.Ter Arkh.2009；81（4）：69-73
[6]Diekman MJ，van der Put NM，Blom HJ，et a1.Determinants of changes in
plasma homocysteine in hyperthyroidism and hypothyroidism[J].Clin Endoerinol（Oxf），2001，54（2）：197
[7]Choi JW， Choi HS 2000 The regulatory effects of thyroid hormone on the activity of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase.Endocr Res 26：1-21
[8]Shin DJ， Osborne TF 2003 Thyroid regulation and cholesterol metabolism are connected through sterol regulatory element-binding protein-2 （SREBP-2）.J Biol Chem 278：34114-34118
[9]郭拥军，李大为，文江平，等.罗氏Modular P-800生化分析仪检测6种血清特种蛋白性能评价[J].国际检验医学杂志，2011，32（11）：1220-1221
[10]李燕，张春来，卢峰，等.高同型半胱氨酸血症对平滑肌细胞的氧化损伤[J].首都医科大学学报，2012，33（2）：251-254
[11]Nedreho BG，Ericsson VB，Nygard O ，et a1.Plasma total homocystcinc levels in hyperthyroid and hypothyroid patients.Metaholism ，1998，47（1）：89～ 93
[12]Krysiak R，Marek B，Okopiefi B.Subclinical hypothyroidism.Wiad Lek，2008，61（4-6）：139-45
[13]Proust-Lemoine E，dHerbomez M，Marchandise X，et al.Preco-cious hypothyroidism mechanisms after radioiodine treatment in Graves disease[J].Presse Med，2011，40（1）：8
[14]Beciragic A， Bilic-Komarica E， JunuzovicDz.The Importance of HbAlC Controlin Patients with Subdinical Hypothireoidism.Mat Soc Med Dec； 24（4）： 212-219.doi： 10.5455/msm.2012.24.212-219
[15]Surks MI， Ortiz E， Daniels GH， Sawin CT，Col NF， Cobin RH， et al.Subdinical thyroid disease： scientific review and guidelines for diagnosis and management.JAMA.2004； 291（2）： 228-238
方法：随机选取亚临床甲减患者45例作为亚临床甲减组，同时随机选取50例甲状腺功能正常者作为对照组。分别测同型半胱氨酸及血脂水平，亚临床甲减组给予小剂量LT4替代治疗，至甲状腺功能正常后再次测同型半胱氨酸及血脂水平。
结果：亚临床甲减患者的血清同型半胱氨酸（HCY）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）较对照组增高，差异有统计学意义（P<0.05）；上述指标治疗后较治疗前均下降，差异有统计学意义（P<0.05）。
结论：亚临床甲减患者容易合并HCY升高及脂代谢异常，LT4替代治疗可降低亚临床甲减患者增高的血清HCY及血脂水平。
关键词：亚临床甲减同型半胱氨酸血脂
【中图分类号】R4【文献标识码】A【文章编号】1671-8801（2013）11-0034-02
亚临床甲状腺功能减退症简称亚临床甲减，是以血清促甲状腺素（TSH）水平升高，而血清游离甲状腺素（FT4）、血清游离三碘甲状腺原氯酸（FT3）在正常范围为特点的内分泌代谢性疾病，发生于4%-10%的成年人中[1，2]。亚临床甲减可通过影响动脉粥样硬化（AS）的危险因素及其自身作用增加AS的危险[3，4]。在过去的20多年中，亚临床甲减和血脂的关系已经成为许多研究的焦点，但亚临床甲减、脂质状态、心血管事件的发生之间的关系仍然不能完全了解。血同型半胱氨酸是蛋氨酸的代谢产物，多项研究研究显示高同型半胱氨酸血症是导致动脉粥样硬化及心脑血管病变的独立危险因子。因此充分认识、早期诊断亚临床甲减并对其相关代谢性指标进行检测，合理治疗亚临床甲减有着非常重要的临床意义及社会意义。
1材料和方法
1.1一般资料。选取2012年1月-2013年1月我院门诊及体检中心46例成年人作为亚甲减组，均无明显甲减症状，血清FT4正常，血清TSH升高大于5uIU/mL，平均年龄（60.4±5.6）岁，其中男性18例，女性28例；随机选取28例同期健康体检者作为正常对照组，男性12例，女性16例，平均年龄（58.6±5.2）岁。两组均无家族性高HCY血症，两组间年龄、性别差异均无统计学意义（P>0.05）。亚临床甲减组给予LT4替代治疗，从隔日6.25ug开始，根据甲状腺功能结果和临床表现逐步调整剂量，TSH恢复正常后再小剂量维持应用至12周（接受替代治疗的患者在8-12周内TSH均恢复正常）。对于TSH水平位于5～10mU/L之间的亚甲减患者的治疗争议很大，对于此类患者，不主张行LT4治疗，而应每6—12个月随访甲状腺功能[5，6]。
亚临床甲减诊断标准：间隔1个月以上两次测定血清TSH升高，而FT4正常，并除外其他原因引起的TSH升高[3]。排除标准：既往甲状腺疾病史、糖代谢异常、明确的心血管或脑血管病变、应用影响甲状腺功能的药物（如甲状腺激素或抗甲状腺药、糖皮质激素、抗癫痫药、雌激素、避孕药等）、调脂药物、急慢性肾病、妊娠、心功能不全、肝病或其它内分泌疾病。
1.2研究方法。两组受检者均禁饮食12小时后于清晨空腹静脉采血。测血清游离甲状腺原氨酸（FT3）、血清游离甲状腺素（FT4）、血清促甲状腺素（TSH），甲功测定采用化学发光法；测甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），血脂用全自动生化分析仪测定；测血清同型半胱氨酸（HCY），HCY采用酶联免疫分析法测定。亚临床甲减组替代治疗12周后检测上述相同指标。
1.3统计学处理。使用SPSS17.0统计软件进行分析，各组计量资料以均数±标准差（X±S）表示，组间比较采用t检验，P<0.05有统计学意义。
2结果
2.1对照组与亚甲减组FT3、FT4、TSH、HCY、血脂测定结果。亚甲减组FT3、FT4与对照组相比差异无统计学意义（P>0.05），TSH升高与对照组先比差异有统计学意义（P<0.05）；HCY升高与对照组先比差异有统计学意义（P<0.05）；TG与对照组相比差异无统计学意义（P>0.05），TC、LDL-C升高与对照组相比差异有统计学意义（P<0.05），HDL-C与对照组相比差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2亚甲减组治疗前后血清HCY、血脂水平改变。亚甲减患者治疗后TSH、TC、LDL-C、HCY与治疗前相比显著降低（P<0.05），FT4、TG、HDL-C水平与治疗前相比无著性差异（P>0.05），见表2。
3讨论
近年的研究显示，亚临床甲减与动脉粥样硬化有关，并被认为是冠心病独立的独立危险因素。甲状腺激素诱导肝脏表达羟甲基戊二酰单酰辅酶A还原酶，从而增加胆固醇的合成。因此，甲状腺激素不足或相对不足时，肝脏胆固醇合成减少。然而甲状腺激素也增加成纤维细胞、肝脏细胞和其它组织细胞表面LDL-C受体的表达。LDL-C受体水平受细胞内高胆固醇水平的负反馈调节。这可能是通过固醇调节原件结合蛋白-2（SREBP-2）介导的。SREBP-2基因只接受T3调节[7，8]。甲状腺素不足患者胆固醇的合成速度高于其排泄速度，进入肝脏的游离脂肪酸增多，增加低密度脂蛋白胆固醇的产生，甘油三酯也增加。随着促甲状腺素的升高，体内总胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白均升高[9]。本实验研究显示，亚临床甲减患者合并血脂异常，TC、LDL-C较正常对照组明显升高，经LT4替代治疗后血脂异常得到改善。
HCY是一种含硫氨基酸，主要来源于必需氨基酸甲硫氨酸，是甲硫氨酸和半胱氨酸代谢的重要中间产物，其本身并不参加蛋白质的合成。转硫途径代谢和再甲基化是其两个代谢途径。甲硫氨酸在与ATP作用生成s腺苷甲硫氨酸后，在甲基转移酶作用下将甲基转移给另一物质后，生成s腺苷同型半胱氨酸，后者进一步脱去腺苷，生成同型半胱氨酸。同型半胱氨酸可通过N5基四氢叶酸转甲基酶及其辅酶维生素B12的催化作用，接受N5甲基四氢叶酸提供的甲基，重新生成甲硫氨酸，以此完成甲硫氨酸循环。同型半胱氨酸是一种含巯基氨基酸，是蛋氦酸代谢的中间产物，可直接或间接通过损伤血管内皮细胞，造成内皮细胞功能障碍.促进平滑肌细胞增殖、迁移，促进血小板聚集，改变血液凝固状态，增加纤维蛋白酶生成等多方面机制而引起血管动脉粥样硬化和栓塞[10]。研究显示HCY可以直接或间接导致血管内皮细胞损伤，促进血管平滑肌细胞增殖，影响低密度脂蛋白的氧化，增强血小板功能，促进血栓形成。亚临床甲减是一种常见的内分泌代谢性疾病，甲状腺激素不足时，由于代谢减慢，胃酸分泌减少，胃肠吸收功能不良，造成VitB12、叶酸缺乏，使HCY代谢受阻而发生堆积；甲减时转甲基酶的诱导生成减少，影响HCY的甲基化，使HCY水平升高[11]。在本实验研究中，亚临床甲减患者血清HCY升高，经过LT4替代治疗后有回落。 综上所述，LT4替代治疗可通过改善血脂代谢及降低血清HCY途径来预防血管内皮损伤、动脉粥样硬化，对心脑血管疾病的早期防治提供了新的思路。亚临床甲减患病率高，临床症状不典型、缺乏特异性，容易被忽视。一旦确诊应当寻找病因，并定期随访，正确评估有无治疗的必要性，预防临床甲减的形成。对于有治疗必要的患者应早期干预、规律用药、定期复查调整剂量，避免用药过度引发药物性甲亢。
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