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【中图分类号】R446.1 【文献标识码】A 【文章编号】1550-1868（2015）03
【摘要】MicroRNA（miRNA）是广泛存在于真核生物中的非编码微小RNA， 大小约为19～25个碱基，其表达具有组织特异性、时段性及高度保守性。作为miRNA家族中的一份子，miR-199在多种肿瘤组织中都表达异常。miR-199在肿瘤生物学行为中具有重要的作用， 可能是某些肿瘤的预后标志。
【关键词】miR-199；恶性肿瘤；研究进展；乳腺癌
概述
MicroRNA（miRNA）它可以与靶基因mRAN的相关序列配对结合，对靶基因转录后进行负向调节，从而引起mRNA的降解或者翻译终止。其表达具有高度的时空特异性，某些特定的miRAN在一类肿瘤细胞中常常表现出明显的下调，与肿瘤的发生发展及预后有密切关系。有研究表明，人类约1/3的蛋白编码基因受到miRAN的调控。其调控是一个复杂的网络，多个miRNA可调控同一个基因，而每个miRNA又可以调控上百个靶基因。越来越多的研究表明miRNA 在肿瘤细胞的发生、发展中具有至关重要的作用。
1.miR-199在乳腺癌中的研究进展
乳腺癌作为女性主要的恶性肿瘤，影响着全世界约1/8 的女性。近年来，人类在原癌和抑癌基因、相关信号转导通路以及相关调控因子等方面取得了很大的成就。但是乳腺癌的发生发展、耐药和转移的相关机制至今仍未十分明确。miRNA与乳腺癌关系十分密切，在乳腺癌的发生、发展、复发和耐药等方面都扮有重要角色。例如：miR-21在乳腺癌细胞中过度表达，进而促进肿瘤细胞的增殖、生存和远处转移[1]， 而miR-199在乳腺癌细胞中同样具有十分重要的作用。易贺庆等研究发现通过电离辐射可以改变乳腺癌细胞中miR-199a-5p的表达水平，miR-199a-5p 在 MCF7 细胞中可以抑制电离辐射诱导的自噬，抑制 DRAM1 和 BECN1 表达；miR-199a-5p 可以增加电离辐射对 MDA-MB-231 细胞增殖活性抑制作用，同时其对细胞周期也有影响；在 MDA-MB-231 细胞中激活自噬并增强辐射诱导的自噬，上调 DRAM1 和 BECN1 表达[2]。李峰对乳腺癌组织、癌旁组织和淋巴结的研究表明，与正常乳腺组织相比较，癌组织、癌旁组织、转移淋巴结和配对的非转移淋巴结中miR-199b-3p的mRNA表达水平显著降低，与癌组织、癌旁组织和配对的非转移淋巴结相比， 转移淋巴结中miR-199b-3p的mRNA表达水平降低[3]。
2.miR-199在肝癌中的研究进展
miRNA与肝癌的发生发展密切相关。有研究表明，miR-199a/b-3p在正常肝细胞内较高水平表达，Murakami等对肝癌及癌旁组织的miR-RNA的表达谱，发现Mir-199a-3p在肝癌组织中的表达明显低于癌旁组织 [4]。Shen等通过对23例肝癌患者的癌组织和癌旁组织的研究发现，在肝癌细胞系DDRI中，抑制miR-199a的表达对肝癌细胞的侵袭性有一定的促进作用 [5]。Jiang等通過对肝硬化患者肝组织中miR-RNA情况的研究， 发现了肝硬化的发病与miR-RNA的异常表达有关系， miR-RNA可以作为肝癌发生的重要参考指标之一， 通过进一步的研究， 发现miR-199a在肝癌中表达明显异常，提示其与肝癌的发生、发展及预后有密切关系[6]。张斌等利用Wistar大鼠做动物实验表明，miR-199a具有癌基因的特点，其表达与肝癌发生呈正相关，并且实验还进一步验证，通过健脾解毒方可下调miR-199a的表达，并且可以预防二乙基亚硝胺诱导大鼠肝癌发生的作用[7]。
3.miR-199在胃癌中的研究进展
孙铁为等通过对52例胃癌组织和7例癌旁正常胃组织的microRNA的表达的研究发现，miR-21、miR-30b等23个miR-RNA表达上调，如miR-200、miR-429等31个miR-RNA表达下调[8]。Tetsuyaueda等对miR-RNA表达谱的研究发现，胃癌组织中miR-199a的表达量明显高于癌旁胃粘膜组织中的表达量。并且肿瘤恶性程度越高，miR-199a在胃癌组织中的表达也有明显增加趋势。其机制可能是与不同组织中所具有的不同的细胞特异性相关[9]。
4.miR-199在宫颈癌和卵巢癌中的研究进展
对miR-199在宫颈癌的研究中，不同的学者获得了不同的结果。李素萍同样等通过对35例宫颈癌组织的研究表明， miR-199b表达水平高的患者，生存时间相对较短，miR-199b表达水平低的患者生存时间相对较长。这说明miR-199b可能对宫颈癌患预后评估具有重要意义 [10]。邹阮敏等通过对宫颈癌、宫颈上皮内瘤样病变及正常宫颈组织的研究表明，miR-199a-5p和miR-199a-3p在宫颈癌和CIN病变组织中表达水平明显降低，并且该研究还发现miR-199a-5p的表达水平与肿瘤分化程度存在一定相关性[11]。
5.miR-199在前列腺癌和肾癌中的研究进展
孔繁飞等通过对前列腺癌高转移细胞株的研究证实，miR-199a-3p可以抑制前列腺细胞系1E8的侵袭转移能力，其机制是通过调节Met的表达实现，从而使得miR-199a-3p成为前列腺癌转移治疗的新靶点[12]。Tsukigi等研究证实miR-199a的再表达可以通过下调 GSK-3β从而抑制肾肿瘤细胞的增殖。miR-199a在肾癌组织中的表达与正常组织相比明显降低，并且在高级别肿瘤中与低级别肿瘤中相比，降低更为明显[13]。以上研究说明，miR-199与泌尿系肿瘤的发生发展有密切关系，对其的进一步研究有可能会为泌尿系肿瘤的早期诊断、预后评估和治疗提供新的有效的途径。
6.miR-199在黑色素瘤中的研究进展 汪阳等通过构建miR-199a过表达及表达抑制的黑色素瘤高转移性细胞B16F10，然后运用基因芯片技术筛选出与其转移性相关的基因，该研究表明，正向调控黑色素瘤的基因myc的表达受到miR-199a负向调控，而负向调控黑色素瘤B16F10细胞生长和侵袭的基因Tnfdf10表达受到miR-199a正向调控[14]。由此可见，miR-199a与黑色素瘤的转移密切相关，其有可能成为黑色素瘤治疗的一潜在靶点。
7.miR-199在其它癌症中的研究进展
除以上这些癌症之外，研究表明miR-199与人体的其它癌症也有有关系。例如Yu等通过对大鼠口腔癌模型组织中的miRNA表达情况的研究发现，在该肿瘤组织中miR-199a表达明显下调， 可以认为口腔癌的发病与miR-199密切有关， miR-199可以作为口腔癌的早期诊断及病情判断的重要参考指标[15]。
8.展望
对恶性肿瘤的早期诊断和早期治疗是提高患者生存质量和改善预后的重要途径。因此寻找敏感的分子标志物对于肿瘤的早期诊断和早期治疗是非常关键的措施之一。近年来，关于microRNA在恶性肿瘤中的研究呈现越来越热门的趋势，正是因为其可能就是某种癌症敏感的分子标志物。另外，microRNA很可能成为治疗恶性肿瘤有效的靶点。通过增强抑癌的microRNA或者敲除致癌的microRNA都可以对肿瘤抑制产生作用。作为miRNA家族的一员，miR-199在多种肿瘤组织中呈现异常表达，研究发现，在乳腺癌、肝癌、胃癌、前列腺癌等癌症中都具有重要的作用，说明它就有可能作为某种恶性肿瘤敏感的分子标志物。随着对miR-199研究的深入，相信miR-199在各种乳腺癌的早期诊断和早期治疗会发挥重要的作用。
参考文献
[1]Savad S，Mehdipour P，Miryounesi M，et al. Expression analysis of miR-21，miR-205，and miR-342 in breast cancer in Iran[J].Asian Pac J Cancer Prev，2012，13（3） ： 873-877.
[2]易贺庆. miR-199a-5p在电离辐射诱导乳腺癌细胞自噬中作用的研究[D].长春：吉林大学，2013：125-255.
[3]李峰. Mir-199b-3p靶蛋白DDR1抑制浸潤性乳腺癌腋窝淋巴结转移的临床研究[D].新乡：新乡医学院，2010：343-404.
[4]Murakami Y，Yasuda T，Saigo K，et al.Comprehensive analysis of microRNA expression patterns in hepatocellular carcinoma and non-tumorous tissues[J].Oncogene，2006，25（17）：2537-2545
[5]Shen Q，Cicinnati VR，zhang X，et al. Role of microRNA-199a-5p and discoidin domain receptor1 in human hepatocellular carcinoma invasion[J].Mol Cancer，2010，9：227.
[6]Jiang J， Gusev Y， Aderca I， et al. Association of MicroRNA expression in hepatocellular carcinomas with hepatitis infection， cirrhosis， and patient survival. Clin Cancer Res 2008； 14： 419-427
[7]张斌，李琦，殷佩浩等.DEN诱导大鼠肝癌形成中miR-199a的表达机制及健脾解毒法的干预作用[J].世界华人消化杂志，2010，18（2）：125-131.
[8]孙铁为，陈晓宁，刘军，等.胃癌中微小RNA表达谱及miR-429表达水平的研究[J].中华实验外科杂志，2012，29（3） ：385-387.
[9]Ueda T，Volinia S，Okumura H， et al. Relation between microRNA expression and progressionand prognosis of gastric cancer： a microRNA expression analysis[J]， Oncology 2010，11（2）：136-146.
[10]李素萍，王兴武，宋宝等.宫颈癌组织miR-199b表达及其临床意义的初步分析[J].中华肿瘤防治杂志， 2010， 19（17）：1335-1338.
[11]邹阮敏，胡芝，陈昊等.miR-199a在宫颈癌及宫颈上皮内瘤样病变中的表达及意义[J].医学研究杂志，2011，40：55-59.
[12]孔繁飞，王中显，孙朝阳等.miR-199a-3p对前列腺癌细胞迁移及侵袭能力的影响[J].肿瘤防治研究，2011，38（8）： 875-877.
[13]Tsukigi M，Bilim V，Yuuki K，et al. Re-expression of miR-199a Suppresses renal cancer cell proliferation and survival by taigetingGSK-3p[J].Cancer Lett，2012，315（2）： 189-197.
[14]汪阳等.miR-199a调控黑色素瘤细胞转移相关基因的筛选[D].中南大学2010
[15]Yu T， Wang XY， Gong RG， et al. The expression prof ile of microRNAs in a model of 7，12-dimethyl-benz[a]anthrance-induced oral carcinogenesis in Syrian hamster. J Exp Clin Cancer Res 2009； 28： 64.
【摘要】MicroRNA（miRNA）是广泛存在于真核生物中的非编码微小RNA， 大小约为19～25个碱基，其表达具有组织特异性、时段性及高度保守性。作为miRNA家族中的一份子，miR-199在多种肿瘤组织中都表达异常。miR-199在肿瘤生物学行为中具有重要的作用， 可能是某些肿瘤的预后标志。
【关键词】miR-199；恶性肿瘤；研究进展；乳腺癌
概述
MicroRNA（miRNA）它可以与靶基因mRAN的相关序列配对结合，对靶基因转录后进行负向调节，从而引起mRNA的降解或者翻译终止。其表达具有高度的时空特异性，某些特定的miRAN在一类肿瘤细胞中常常表现出明显的下调，与肿瘤的发生发展及预后有密切关系。有研究表明，人类约1/3的蛋白编码基因受到miRAN的调控。其调控是一个复杂的网络，多个miRNA可调控同一个基因，而每个miRNA又可以调控上百个靶基因。越来越多的研究表明miRNA 在肿瘤细胞的发生、发展中具有至关重要的作用。
1.miR-199在乳腺癌中的研究进展
乳腺癌作为女性主要的恶性肿瘤，影响着全世界约1/8 的女性。近年来，人类在原癌和抑癌基因、相关信号转导通路以及相关调控因子等方面取得了很大的成就。但是乳腺癌的发生发展、耐药和转移的相关机制至今仍未十分明确。miRNA与乳腺癌关系十分密切，在乳腺癌的发生、发展、复发和耐药等方面都扮有重要角色。例如：miR-21在乳腺癌细胞中过度表达，进而促进肿瘤细胞的增殖、生存和远处转移[1]， 而miR-199在乳腺癌细胞中同样具有十分重要的作用。易贺庆等研究发现通过电离辐射可以改变乳腺癌细胞中miR-199a-5p的表达水平，miR-199a-5p 在 MCF7 细胞中可以抑制电离辐射诱导的自噬，抑制 DRAM1 和 BECN1 表达；miR-199a-5p 可以增加电离辐射对 MDA-MB-231 细胞增殖活性抑制作用，同时其对细胞周期也有影响；在 MDA-MB-231 细胞中激活自噬并增强辐射诱导的自噬，上调 DRAM1 和 BECN1 表达[2]。李峰对乳腺癌组织、癌旁组织和淋巴结的研究表明，与正常乳腺组织相比较，癌组织、癌旁组织、转移淋巴结和配对的非转移淋巴结中miR-199b-3p的mRNA表达水平显著降低，与癌组织、癌旁组织和配对的非转移淋巴结相比， 转移淋巴结中miR-199b-3p的mRNA表达水平降低[3]。
2.miR-199在肝癌中的研究进展
miRNA与肝癌的发生发展密切相关。有研究表明，miR-199a/b-3p在正常肝细胞内较高水平表达，Murakami等对肝癌及癌旁组织的miR-RNA的表达谱，发现Mir-199a-3p在肝癌组织中的表达明显低于癌旁组织 [4]。Shen等通过对23例肝癌患者的癌组织和癌旁组织的研究发现，在肝癌细胞系DDRI中，抑制miR-199a的表达对肝癌细胞的侵袭性有一定的促进作用 [5]。Jiang等通過对肝硬化患者肝组织中miR-RNA情况的研究， 发现了肝硬化的发病与miR-RNA的异常表达有关系， miR-RNA可以作为肝癌发生的重要参考指标之一， 通过进一步的研究， 发现miR-199a在肝癌中表达明显异常，提示其与肝癌的发生、发展及预后有密切关系[6]。张斌等利用Wistar大鼠做动物实验表明，miR-199a具有癌基因的特点，其表达与肝癌发生呈正相关，并且实验还进一步验证，通过健脾解毒方可下调miR-199a的表达，并且可以预防二乙基亚硝胺诱导大鼠肝癌发生的作用[7]。
3.miR-199在胃癌中的研究进展
孙铁为等通过对52例胃癌组织和7例癌旁正常胃组织的microRNA的表达的研究发现，miR-21、miR-30b等23个miR-RNA表达上调，如miR-200、miR-429等31个miR-RNA表达下调[8]。Tetsuyaueda等对miR-RNA表达谱的研究发现，胃癌组织中miR-199a的表达量明显高于癌旁胃粘膜组织中的表达量。并且肿瘤恶性程度越高，miR-199a在胃癌组织中的表达也有明显增加趋势。其机制可能是与不同组织中所具有的不同的细胞特异性相关[9]。
4.miR-199在宫颈癌和卵巢癌中的研究进展
对miR-199在宫颈癌的研究中，不同的学者获得了不同的结果。李素萍同样等通过对35例宫颈癌组织的研究表明， miR-199b表达水平高的患者，生存时间相对较短，miR-199b表达水平低的患者生存时间相对较长。这说明miR-199b可能对宫颈癌患预后评估具有重要意义 [10]。邹阮敏等通过对宫颈癌、宫颈上皮内瘤样病变及正常宫颈组织的研究表明，miR-199a-5p和miR-199a-3p在宫颈癌和CIN病变组织中表达水平明显降低，并且该研究还发现miR-199a-5p的表达水平与肿瘤分化程度存在一定相关性[11]。
5.miR-199在前列腺癌和肾癌中的研究进展
孔繁飞等通过对前列腺癌高转移细胞株的研究证实，miR-199a-3p可以抑制前列腺细胞系1E8的侵袭转移能力，其机制是通过调节Met的表达实现，从而使得miR-199a-3p成为前列腺癌转移治疗的新靶点[12]。Tsukigi等研究证实miR-199a的再表达可以通过下调 GSK-3β从而抑制肾肿瘤细胞的增殖。miR-199a在肾癌组织中的表达与正常组织相比明显降低，并且在高级别肿瘤中与低级别肿瘤中相比，降低更为明显[13]。以上研究说明，miR-199与泌尿系肿瘤的发生发展有密切关系，对其的进一步研究有可能会为泌尿系肿瘤的早期诊断、预后评估和治疗提供新的有效的途径。
6.miR-199在黑色素瘤中的研究进展 汪阳等通过构建miR-199a过表达及表达抑制的黑色素瘤高转移性细胞B16F10，然后运用基因芯片技术筛选出与其转移性相关的基因，该研究表明，正向调控黑色素瘤的基因myc的表达受到miR-199a负向调控，而负向调控黑色素瘤B16F10细胞生长和侵袭的基因Tnfdf10表达受到miR-199a正向调控[14]。由此可见，miR-199a与黑色素瘤的转移密切相关，其有可能成为黑色素瘤治疗的一潜在靶点。
7.miR-199在其它癌症中的研究进展
除以上这些癌症之外，研究表明miR-199与人体的其它癌症也有有关系。例如Yu等通过对大鼠口腔癌模型组织中的miRNA表达情况的研究发现，在该肿瘤组织中miR-199a表达明显下调， 可以认为口腔癌的发病与miR-199密切有关， miR-199可以作为口腔癌的早期诊断及病情判断的重要参考指标[15]。
8.展望
对恶性肿瘤的早期诊断和早期治疗是提高患者生存质量和改善预后的重要途径。因此寻找敏感的分子标志物对于肿瘤的早期诊断和早期治疗是非常关键的措施之一。近年来，关于microRNA在恶性肿瘤中的研究呈现越来越热门的趋势，正是因为其可能就是某种癌症敏感的分子标志物。另外，microRNA很可能成为治疗恶性肿瘤有效的靶点。通过增强抑癌的microRNA或者敲除致癌的microRNA都可以对肿瘤抑制产生作用。作为miRNA家族的一员，miR-199在多种肿瘤组织中呈现异常表达，研究发现，在乳腺癌、肝癌、胃癌、前列腺癌等癌症中都具有重要的作用，说明它就有可能作为某种恶性肿瘤敏感的分子标志物。随着对miR-199研究的深入，相信miR-199在各种乳腺癌的早期诊断和早期治疗会发挥重要的作用。
参考文献
[1]Savad S，Mehdipour P，Miryounesi M，et al. Expression analysis of miR-21，miR-205，and miR-342 in breast cancer in Iran[J].Asian Pac J Cancer Prev，2012，13（3） ： 873-877.
[2]易贺庆. miR-199a-5p在电离辐射诱导乳腺癌细胞自噬中作用的研究[D].长春：吉林大学，2013：125-255.
[3]李峰. Mir-199b-3p靶蛋白DDR1抑制浸潤性乳腺癌腋窝淋巴结转移的临床研究[D].新乡：新乡医学院，2010：343-404.
[4]Murakami Y，Yasuda T，Saigo K，et al.Comprehensive analysis of microRNA expression patterns in hepatocellular carcinoma and non-tumorous tissues[J].Oncogene，2006，25（17）：2537-2545
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[6]Jiang J， Gusev Y， Aderca I， et al. Association of MicroRNA expression in hepatocellular carcinomas with hepatitis infection， cirrhosis， and patient survival. Clin Cancer Res 2008； 14： 419-427
[7]张斌，李琦，殷佩浩等.DEN诱导大鼠肝癌形成中miR-199a的表达机制及健脾解毒法的干预作用[J].世界华人消化杂志，2010，18（2）：125-131.
[8]孙铁为，陈晓宁，刘军，等.胃癌中微小RNA表达谱及miR-429表达水平的研究[J].中华实验外科杂志，2012，29（3） ：385-387.
[9]Ueda T，Volinia S，Okumura H， et al. Relation between microRNA expression and progressionand prognosis of gastric cancer： a microRNA expression analysis[J]， Oncology 2010，11（2）：136-146.
[10]李素萍，王兴武，宋宝等.宫颈癌组织miR-199b表达及其临床意义的初步分析[J].中华肿瘤防治杂志， 2010， 19（17）：1335-1338.
[11]邹阮敏，胡芝，陈昊等.miR-199a在宫颈癌及宫颈上皮内瘤样病变中的表达及意义[J].医学研究杂志，2011，40：55-59.
[12]孔繁飞，王中显，孙朝阳等.miR-199a-3p对前列腺癌细胞迁移及侵袭能力的影响[J].肿瘤防治研究，2011，38（8）： 875-877.
[13]Tsukigi M，Bilim V，Yuuki K，et al. Re-expression of miR-199a Suppresses renal cancer cell proliferation and survival by taigetingGSK-3p[J].Cancer Lett，2012，315（2）： 189-197.
[14]汪阳等.miR-199a调控黑色素瘤细胞转移相关基因的筛选[D].中南大学2010
[15]Yu T， Wang XY， Gong RG， et al. The expression prof ile of microRNAs in a model of 7，12-dimethyl-benz[a]anthrance-induced oral carcinogenesis in Syrian hamster. J Exp Clin Cancer Res 2009； 28： 64.