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【摘要】从上世纪70年代开始，我国恶性肿瘤死亡率呈明显上升趋势，由83.065/10万上升至108.26/10万 [1]。有研究预测到2050年亚太一些地区的恶性肿瘤新发病例和死亡人数将达到730万和550万，是2000年的2倍以上[2]。而与此同时，对于恶性肿瘤的临床治疗的局限性已经充分暴露出来：（1）高复发率；（2）严重的副作用。因此恶性肿瘤的完全治愈仍有待于对肿瘤发生机制的彻底阐明。
【关键词】肿瘤;研究现状;展望
【中图分类号】R938 【文献标识码】B 【文章编号】1005-0515(2011)05-0221-02
本文将有关肿瘤发生机制的几种学说的主要观点、理论依据、及其局限性做一系统的总结与归纳，并在此基础上对肿瘤研究的前景提出思考与建议。
1 目前关于肿瘤发生机制的几种学说
1.1 癌基因学说（基因突变学说）
1.1.1 癌基因学说的主要观点:一直以来，肿瘤发生的基因突变学说始终占据肿瘤发生机制学说的主流。而癌基因学说在本质上与基因突变学说大同小异，都强调了基因的改变导致了细胞的恶性增殖，因此可以归为同一学说。该学说主要观点是：在正常生物的基因组内存在众多的与肿瘤发生有关的基因，促进细胞分裂增殖的称为原癌基因，抑制细胞分裂增殖的称为抑癌基因。在正常情况下，它们的生理功能对调节细胞的分裂和分化的起着重要的作用。但在一些异常情况下，如细胞受到病毒感染，多种致癌和促癌因素的长期作用等，导致多个原癌基因或抑癌基因或其调控制序列的损伤，使其表达蛋白的量或结构发生改变，或者蛋白表达的空间和时间发生紊乱，在多种癌基因或抑癌基因表达产物协同的作用下使细胞不受控制的持续分裂增殖，形成肿瘤[3]。
1.1.2 癌基因学说的主要证据:1969-1972年美国George J.Todaro 和Robert J.Huebner在反转录病毒致癌的研究中发现,许多脊椎动物的基因组中含有内源性的反转录病毒,这些动物的细胞在一些诱导剂的作用下可产生出反转录病毒粒子。因此,肿瘤病毒引起细胞癌变是由病毒的某一基因造成的，这些基因是在早期进化过程中由于人类感染病毒获得的。此既癌基因。如果癌基因受到抑制，则细胞可以保持正常状态。1989年诺贝尔生理医学奖得主，J. Michael Bishop和Harold E. Varmus分离出鸡禽类RNA逆转录病毒的癌基因，同时证明这些病毒的癌基因也存在于人类正常细胞中，并且在正常细胞中承担着重要的生理功能。
Nowell及Hungerford于1960年发现慢性粒细胞性白血病（CML）血中有一个小于g组的染色体，后经显带证明是9号和22号染色体长臂易位的结果。易位使9号染色体长臂（9q34）上的原癌基因abl和22号染色体(22q11)上的bcr(break point cluster region)基因重新组合成融合基因。后者具有增高了的酪氨酸激酶活性，这是慢性粒细胞性白血病的发病原因。因为此染色体在美国费城发现，故命名为费城（ph）染色体。大约95％的慢性粒细胞性白血病病例都是ph阳性。
某些遗传性肿瘤中染色体的某些位点可发生专一的丢失。如视网膜母细胞瘤的40％属先天性。这些遗传性病例中（大多为双侧性）的患儿，在出生后约5％可见染色体13q14的一个等位基因位点的缺失，尚可能有形态学上不能分辨的其他缺失。但肿瘤发生时，肿瘤细胞中另一个等位基因也发生了缺失，成为纯合体。这提示，第一次的缺陷属先天性，第二次属体细胞突变。因为只是两个等位基因同时缺失时才发生视网膜母细胞瘤，因此这种抗视网膜母细胞瘤形成的基因（Rb）具有显性的意义，这种基因既我们所说的抑癌基因。A.Kmudson从这一事实，提出了“两次突变”学说。
上述资料都明确提示我们在正常细胞中确实存在着一类基因，正常情况下它们在细胞中承担着重要的生理功能。但当各种致癌因素使其功能或结构受到破坏时，它表达的蛋白产物随之发生改变，从而使细胞转入不受控制的恶性增殖，这类基因我们称之为癌基因或抑癌基因。
1.1.3 癌基因学说及基因治疗的局限:癌基因（oncogene）及抑癌基因的发现让很多人看到了肿瘤治疗的曙光，似乎只要抑制癌基因表达，促进抑癌基因表达肿瘤的生长就会得到抑制，因此对于恶性肿瘤的基因治疗一度成为研究热点。但是在恶性肿瘤基因治疗的安全性及有效性上并没有取得我们所预期的效果。同时肿瘤的基因突变学说在理论上仍有许多无法解释的问题而有待完善。如：①Brinster曾将2-4个骨髓瘤细胞和畸胎瘤细胞注射入另一Swiss小鼠来源的囊胚腔后，观察到被注射入骨髓瘤细胞和畸胎瘤细胞的胚胎都产生了正常的嵌合体子代[4]。Mckinnell 将疱疹病毒诱发的豹蛙肾癌(Lucke 氏肾癌)的细胞核移植到去核的受精卵后，得到了发育成正常的蝌蚪[5]。在临床，也报道过不少肿瘤细胞逆转为正常细胞的病例。如果恶性肿瘤的发生是由于基因突变而导致的，那么这种DNA结构性的改变是无法逆转的，也就是说肿瘤细胞是无法完全恢复为正常细胞的。因此用癌基因学说显然无法解释以上现象；②许多有明确致癌作用的理化因素都不是通过作用于基因而发挥作用的，细胞间质是它们作用的靶点，这也难以用基因突变理论解释[6-7]；③基因型正常的胚胎干细胞向同系小鼠腹腔移植可产生极度恶性的肿瘤。
1.2 肿瘤发生的逆分化学说:
1.2.1 逆分化学说的主要内容:正常组织是由分化发育成熟的细胞组成，这些成熟细胞在致癌因素的作用下，细胞由成熟阶段向幼稚阶段逆向分化，细胞分裂增殖能力增强且失控，从而形成肿瘤。
1.2.2 逆分化学说的主要依据:胚胎相关抗原是特定细胞在胚胎发育的特定阶段，即组织形成过程中的不成熟阶段表达的抗原。成熟体细胞不表达胚胎相关抗原，而一些组织在恶变后即可检测到胚胎相关抗原。这被认为与癌变的发生有关，是细胞去分化的结果。
从组织结构和生化特点上，由于肿瘤组织与其原发组织的相似性，并且具有幼稚细胞的特点，加上基因突变理论认为肿瘤的本质是体细胞基因突变的结果，因此部分学者认为，肿瘤细胞就是成熟体细胞在恶变过程中去分化所致。
1.2.3 逆分化学说所不能解释的问题:人体各组织肿瘤的发生率相差很大，肿瘤发生率较高的组织都是细胞更新较快的组织，如上皮组织，造血组织，肝组织等。而神经细胞，骨骼肌细胞，心肌细胞的肿瘤发生率极低，对此逆分化学说无法解释。
1.3 肿瘤发生的免疫监视学说:
1.3.1 免疫监视学说的主要内容:免疫学说是建立在基因突变学说基础上的，但在免疫学说中基因突变却不是导致肿瘤发生的直接原因。该学说认为：正常人体内存在着经常性的基因突变，细胞突变后即成为异己细胞。体内的免疫系统就能识别这种突变细胞，并把它消灭在萌芽状态。当由于先天性免疫缺陷，后天免疫抑制，年老体衰等原因使机体免疫能力不足时，机体就不能及时有效的识别和清除突变细胞，从而导致肿瘤的发生[8]。
1.3.2 免疫监视学说的主要依据:长期大量使用免疫抑制剂的病人肿瘤发病率明显增加。同时研究发现：细胞毒性T（CTL）细胞可通过细胞裂解和细胞凋亡来执行特异性直接杀伤肿瘤细胞作用[9]。另外肿瘤细胞产生的细胞因子能导致免疫抑制从而使其逃避机体的免疫监视。如TGF-B、IL一10、血管内皮生长因子(VEGF)等，可抑制T细胞的分化，促进Thl-Th2平衡向Th2漂移，并下调T细胞粘附或协同刺激分子的表达，诱导对肿瘤特异性CTL的耐受。免疫抑制性细胞因子还通过下调编码穿孔素和粒酶B的基因而抑制CTL的产生[10]。同时在此理论的基础上肿瘤疫苗对实验带瘤动物的治疗取得了一定的疗效。
1.3.3 免疫监视学说理论上的困难:肿瘤细胞都是分化不成熟的幼稚细胞，对此免疫监视学说如何解释？植物没有免疫监视系统，为什么植物肿瘤的发生并不十分遍？如果认为儿童的免疫力较老年人免疫力强，因此儿童总的肿瘤发病率远较老年人低，那么儿童的视网膜母细胞瘤，白血病等肿瘤发病率为什么又远较老年人要高？以免疫监视学说为理论基础，免疫抑制者对化学致瘤物质和致瘤病毒的敏感性都应增加。但动物实验表明，受到免疫抑制的动物对致瘤病毒的敏感性增加，但对化学致瘤物质的敏感性并没有增加。这显然是由于免疫力下降后，对致瘤病毒感染的抵抗力下降引起。
先天性免疫缺陷或后天免疫抑制的病人其肿瘤发生率确较正常人群要高，但值得注意的是这些肿瘤中约有50%-75%是淋巴组织的肿瘤或者白血病，而无免疫缺陷的人群起源于上皮组织的各种恶性肿瘤占全部恶性肿瘤的80%以上。如果正常人体内确实存在对恶变细胞的免疫监视的话，在免疫功能障碍导致肿瘤发生率增高后，肿瘤谱应和正常人相同。
1.4 肿瘤发生的干细胞来源学说:
1.4.1 干细胞来源学说的主要内容:人们在对肿瘤细胞的研究中发现肿瘤细胞与干细胞有很多相同点：①都具有无限增殖和分化的特点；②存在相似的调节自我更新的信号传导途径；③都具有不同表型，异质性；④都具有端粒酶活性；⑤都能转移到各种不同的组织且有相似的归巢和转移途径。因此认为肿瘤细胞来源于正常干细胞的突变，而不是分化成熟的细胞逆化。由于干细胞分裂增殖较快，在其分裂时，DNA的复制可能发生错误，一般情况下，由于细胞内的一整套DNA损伤修复系统，这种错误的发生率是很低的。但随着分裂次数的增加，这种错误可在DNA链中积累，达到一定程度，大部分细胞可触发凋亡程序而被清除，而极少数细胞可能由于突变累及原癌基因或者抑癌基因而使细胞转入恶性增殖，形成肿瘤[11]。已有证据表明某些结肠癌和白血病产生于多次变异积累的干细胞[12]。该学说内目前有两种观点： 一种认为肿瘤细胞全部都是有增殖能力的干细胞。另一种观点认为肿瘤组织内只有一小群具有干细胞性质的癌细胞亚群，它具有自我更新及分化的能力，称为肿瘤干细胞(tumorstemcells,TSC)，是形成不同分化程度的肿瘤细胞和肿瘤不断扩大的根源。
1.4.2 干细胞来源学说的理论依据:早在20世纪70年代,有学者发现在白血病组织内仅有极少数的细胞能够在体内进一步增殖,体内移植后能形成脾集落,因而提出了白血病干细胞(LeukemiaStemCells,LSCs)的概念[13]，而早年肺集落和脾集落试验也证实了动物移植瘤中干细胞的存在[14]。肿瘤细胞与干细胞都是分化不成熟的细胞，且肿瘤细胞具有和正常干细胞极其相似的细胞表面标志和生化特点。比如人造血干细胞的表型是GD34+CD38-Thy-1+，而在大多数AML中，白血病干细胞表型是CD34+CD38-Thy-1-，两者差别只是在于Thy-1的表达与否，因此可以推测白细胞细胞是由造血干细胞直接衍生而来的[15]。Thy-1的丢失是恶性转化的结果。
同时研究发现人体各组织中干细胞增殖旺盛的上皮组织，骨髓组织等容易发生肿瘤。而神经组织，骨骼肌组织，心肌组织等干细胞少的组织肿瘤发生率很低[16]。
1.4.3 干细胞来源学说的有待完善之处:此学说仍立足于基因突变学说，它把基因突变发生的原因归结为由于干细胞分裂次数巨大而导致的遗传错误的累积。是对基因突变学说的完善与补充。但是它也无法解释同样的几个问题。如：如果恶性肿瘤的发生是由于基因突变的积累而导致的，那么这种DNA结构性的改变是无法逆转的，也就是说肿瘤细胞是无法完全恢复为正常细胞的。但上文中已提到一些肿瘤细胞可以通过植入胚胎而分化为完全正常细胞。同样，许多有明确致癌作用的理化因素都不是通过作用于基因而发挥作用的，细胞间质是它们作用的靶点，这一点干细胞来学说也难以解释。
2 肿瘤研究的回顾与展望
2.1 肿瘤研究的回顾与现状:近半个世纪以来，肿瘤的三大常规疗法：手术治疗，放射治疗 ，化学治疗有了长足的发展与进步。随后在分子生物学发展的基础上又发展了免疫治疗，基因治疗，血管生成抑制剂治疗，介入治疗，造血干细胞移植支持化疗等等[17]。这些疗法大多有一个共同的指导思想：最大限度的杀死或者清除肿瘤细胞。然而这种指导思想有其致命的局限性：（1）复发率高，难以将肿瘤细胞及其转移灶完全杀灭；（2）严重的副作用，在杀伤肿瘤细胞的同时，机体的正常细胞也遭到损伤。有些外科手术可致伤残或毁容。
2.2 肿瘤研究思想的检讨与展望:在肿瘤细胞杂乱的染色体中，我们经常能够观察到一些特异性的DNA损伤。这些特异的DNA损伤多出现在一些特定类型的肿瘤细胞中，且出现频率很高（如费城染色体）[18]。这当然会使我们想到这些损伤的DNA与细胞的恶变是否存在着某种内在联系，通过研究我们又发现这些DNA损伤所涉及的基因恰恰是能够促进或抑制细胞增殖的原癌基因或抑癌基因。因此部分学者认为正是这些原癌基因或抑癌基因的突变导致了细胞的恶性增殖从而发生肿瘤。有关肿瘤发生机制的几种学说，实际上都是以基因突变学说为基础的。然而数十年来以这些理论为基础的治疗方法并没有取得显著的临床疗效。因此对肿瘤发生机制研究的思路必须进行彻底的整理和检讨：①肿瘤细胞中DNA的改变是我们观察到的一种现象，它到底是细胞恶变的原因还是结果？有什么证据表明基因的改变一定是细胞恶性增殖的原因而不是结果？②我们所观察到的所谓的特异性的染色体（如费城染色体）的出现，是否可认为是某种幼稚细胞在特定发育时期的正常染色体？一旦细胞停止分化停滞在这个特定时期并不断分裂增殖，那么带有这种正常染色体细胞数量会大大增加，我们当然容易观察到这种特异性染色体的出现，并把它的出现同细胞分化停滞，不停分裂联系起来；③细胞的恶变一定需要DNA的改变么？不管细胞恶变的机制是什么，执行这种机制的主要是各种功能蛋白，也就是说蛋白的改变导致了细胞发生恶变。那么蛋白的改变一定是基因改变引起的么？一种正常的功能蛋白的产生要经历基因的转录，转录后hnRNA的剪切，加帽加尾后生成mRNA，mRNA透过核膜转运至胞质，在细胞质中mRNA与核糖体结合并被翻译，翻译后蛋白的剪切与修饰然后运输到其发挥功能的部位[19]。因此对于一种功能蛋白的量和质，以上诸多环节都是可以影响的，并不一定需要通过DNA的改变使蛋白发生变化；④微环境的改变与细胞的恶变的关系是什么？合适的微环境能够诱导肿瘤细胞的分化[20]，那么微环境的改变能否导致细胞的恶变呢[21]？⑤每种有关肿瘤发生机制的学说都能解释部分肿瘤细胞的生物学特性，却不能解释肿瘤细胞的全部生物学特性。也就是说每种学说都有其合理的成分但不全面。
因此对于肿瘤的研究我们必须彻底转变观念：把研究的重点从基因转到蛋白上，蛋白才是各种细胞功能的最终执行者，它的量或质的变化使细胞发生恶性增殖。基因的改变是影响蛋白功能的一种原因，而不是全部原因。同时肿瘤细胞所处的微环境之所以能够诱导肿瘤细胞分化，就是由于微环境中蛋白的种类和数量发生了改变。
目前临床上各种肿瘤防治方法多只能降低发病率和延长生存期。而肿瘤研究的最根本目的是完全彻底的治愈。这有赖于人们对肿瘤本质的认识实现一个质的飞跃。无论现在人们所谈论的癌症成因多么复杂，在它的背后肯定有一个最普遍意义的机制，使癌症发生的复杂的生物性、理化性和遗传性因素都殊途同归，在这一机制的指导下肿瘤特别是恶性肿瘤的治疗才有望实现质的突破。
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作者单位：614000 乐山职业技术学院护理系
【关键词】肿瘤;研究现状;展望
【中图分类号】R938 【文献标识码】B 【文章编号】1005-0515(2011)05-0221-02
本文将有关肿瘤发生机制的几种学说的主要观点、理论依据、及其局限性做一系统的总结与归纳，并在此基础上对肿瘤研究的前景提出思考与建议。
1 目前关于肿瘤发生机制的几种学说
1.1 癌基因学说（基因突变学说）
1.1.1 癌基因学说的主要观点:一直以来，肿瘤发生的基因突变学说始终占据肿瘤发生机制学说的主流。而癌基因学说在本质上与基因突变学说大同小异，都强调了基因的改变导致了细胞的恶性增殖，因此可以归为同一学说。该学说主要观点是：在正常生物的基因组内存在众多的与肿瘤发生有关的基因，促进细胞分裂增殖的称为原癌基因，抑制细胞分裂增殖的称为抑癌基因。在正常情况下，它们的生理功能对调节细胞的分裂和分化的起着重要的作用。但在一些异常情况下，如细胞受到病毒感染，多种致癌和促癌因素的长期作用等，导致多个原癌基因或抑癌基因或其调控制序列的损伤，使其表达蛋白的量或结构发生改变，或者蛋白表达的空间和时间发生紊乱，在多种癌基因或抑癌基因表达产物协同的作用下使细胞不受控制的持续分裂增殖，形成肿瘤[3]。
1.1.2 癌基因学说的主要证据:1969-1972年美国George J.Todaro 和Robert J.Huebner在反转录病毒致癌的研究中发现,许多脊椎动物的基因组中含有内源性的反转录病毒,这些动物的细胞在一些诱导剂的作用下可产生出反转录病毒粒子。因此,肿瘤病毒引起细胞癌变是由病毒的某一基因造成的，这些基因是在早期进化过程中由于人类感染病毒获得的。此既癌基因。如果癌基因受到抑制，则细胞可以保持正常状态。1989年诺贝尔生理医学奖得主，J. Michael Bishop和Harold E. Varmus分离出鸡禽类RNA逆转录病毒的癌基因，同时证明这些病毒的癌基因也存在于人类正常细胞中，并且在正常细胞中承担着重要的生理功能。
Nowell及Hungerford于1960年发现慢性粒细胞性白血病（CML）血中有一个小于g组的染色体，后经显带证明是9号和22号染色体长臂易位的结果。易位使9号染色体长臂（9q34）上的原癌基因abl和22号染色体(22q11)上的bcr(break point cluster region)基因重新组合成融合基因。后者具有增高了的酪氨酸激酶活性，这是慢性粒细胞性白血病的发病原因。因为此染色体在美国费城发现，故命名为费城（ph）染色体。大约95％的慢性粒细胞性白血病病例都是ph阳性。
某些遗传性肿瘤中染色体的某些位点可发生专一的丢失。如视网膜母细胞瘤的40％属先天性。这些遗传性病例中（大多为双侧性）的患儿，在出生后约5％可见染色体13q14的一个等位基因位点的缺失，尚可能有形态学上不能分辨的其他缺失。但肿瘤发生时，肿瘤细胞中另一个等位基因也发生了缺失，成为纯合体。这提示，第一次的缺陷属先天性，第二次属体细胞突变。因为只是两个等位基因同时缺失时才发生视网膜母细胞瘤，因此这种抗视网膜母细胞瘤形成的基因（Rb）具有显性的意义，这种基因既我们所说的抑癌基因。A.Kmudson从这一事实，提出了“两次突变”学说。
上述资料都明确提示我们在正常细胞中确实存在着一类基因，正常情况下它们在细胞中承担着重要的生理功能。但当各种致癌因素使其功能或结构受到破坏时，它表达的蛋白产物随之发生改变，从而使细胞转入不受控制的恶性增殖，这类基因我们称之为癌基因或抑癌基因。
1.1.3 癌基因学说及基因治疗的局限:癌基因（oncogene）及抑癌基因的发现让很多人看到了肿瘤治疗的曙光，似乎只要抑制癌基因表达，促进抑癌基因表达肿瘤的生长就会得到抑制，因此对于恶性肿瘤的基因治疗一度成为研究热点。但是在恶性肿瘤基因治疗的安全性及有效性上并没有取得我们所预期的效果。同时肿瘤的基因突变学说在理论上仍有许多无法解释的问题而有待完善。如：①Brinster曾将2-4个骨髓瘤细胞和畸胎瘤细胞注射入另一Swiss小鼠来源的囊胚腔后，观察到被注射入骨髓瘤细胞和畸胎瘤细胞的胚胎都产生了正常的嵌合体子代[4]。Mckinnell 将疱疹病毒诱发的豹蛙肾癌(Lucke 氏肾癌)的细胞核移植到去核的受精卵后，得到了发育成正常的蝌蚪[5]。在临床，也报道过不少肿瘤细胞逆转为正常细胞的病例。如果恶性肿瘤的发生是由于基因突变而导致的，那么这种DNA结构性的改变是无法逆转的，也就是说肿瘤细胞是无法完全恢复为正常细胞的。因此用癌基因学说显然无法解释以上现象；②许多有明确致癌作用的理化因素都不是通过作用于基因而发挥作用的，细胞间质是它们作用的靶点，这也难以用基因突变理论解释[6-7]；③基因型正常的胚胎干细胞向同系小鼠腹腔移植可产生极度恶性的肿瘤。
1.2 肿瘤发生的逆分化学说:
1.2.1 逆分化学说的主要内容:正常组织是由分化发育成熟的细胞组成，这些成熟细胞在致癌因素的作用下，细胞由成熟阶段向幼稚阶段逆向分化，细胞分裂增殖能力增强且失控，从而形成肿瘤。
1.2.2 逆分化学说的主要依据:胚胎相关抗原是特定细胞在胚胎发育的特定阶段，即组织形成过程中的不成熟阶段表达的抗原。成熟体细胞不表达胚胎相关抗原，而一些组织在恶变后即可检测到胚胎相关抗原。这被认为与癌变的发生有关，是细胞去分化的结果。
从组织结构和生化特点上，由于肿瘤组织与其原发组织的相似性，并且具有幼稚细胞的特点，加上基因突变理论认为肿瘤的本质是体细胞基因突变的结果，因此部分学者认为，肿瘤细胞就是成熟体细胞在恶变过程中去分化所致。
1.2.3 逆分化学说所不能解释的问题:人体各组织肿瘤的发生率相差很大，肿瘤发生率较高的组织都是细胞更新较快的组织，如上皮组织，造血组织，肝组织等。而神经细胞，骨骼肌细胞，心肌细胞的肿瘤发生率极低，对此逆分化学说无法解释。
1.3 肿瘤发生的免疫监视学说:
1.3.1 免疫监视学说的主要内容:免疫学说是建立在基因突变学说基础上的，但在免疫学说中基因突变却不是导致肿瘤发生的直接原因。该学说认为：正常人体内存在着经常性的基因突变，细胞突变后即成为异己细胞。体内的免疫系统就能识别这种突变细胞，并把它消灭在萌芽状态。当由于先天性免疫缺陷，后天免疫抑制，年老体衰等原因使机体免疫能力不足时，机体就不能及时有效的识别和清除突变细胞，从而导致肿瘤的发生[8]。
1.3.2 免疫监视学说的主要依据:长期大量使用免疫抑制剂的病人肿瘤发病率明显增加。同时研究发现：细胞毒性T（CTL）细胞可通过细胞裂解和细胞凋亡来执行特异性直接杀伤肿瘤细胞作用[9]。另外肿瘤细胞产生的细胞因子能导致免疫抑制从而使其逃避机体的免疫监视。如TGF-B、IL一10、血管内皮生长因子(VEGF)等，可抑制T细胞的分化，促进Thl-Th2平衡向Th2漂移，并下调T细胞粘附或协同刺激分子的表达，诱导对肿瘤特异性CTL的耐受。免疫抑制性细胞因子还通过下调编码穿孔素和粒酶B的基因而抑制CTL的产生[10]。同时在此理论的基础上肿瘤疫苗对实验带瘤动物的治疗取得了一定的疗效。
1.3.3 免疫监视学说理论上的困难:肿瘤细胞都是分化不成熟的幼稚细胞，对此免疫监视学说如何解释？植物没有免疫监视系统，为什么植物肿瘤的发生并不十分遍？如果认为儿童的免疫力较老年人免疫力强，因此儿童总的肿瘤发病率远较老年人低，那么儿童的视网膜母细胞瘤，白血病等肿瘤发病率为什么又远较老年人要高？以免疫监视学说为理论基础，免疫抑制者对化学致瘤物质和致瘤病毒的敏感性都应增加。但动物实验表明，受到免疫抑制的动物对致瘤病毒的敏感性增加，但对化学致瘤物质的敏感性并没有增加。这显然是由于免疫力下降后，对致瘤病毒感染的抵抗力下降引起。
先天性免疫缺陷或后天免疫抑制的病人其肿瘤发生率确较正常人群要高，但值得注意的是这些肿瘤中约有50%-75%是淋巴组织的肿瘤或者白血病，而无免疫缺陷的人群起源于上皮组织的各种恶性肿瘤占全部恶性肿瘤的80%以上。如果正常人体内确实存在对恶变细胞的免疫监视的话，在免疫功能障碍导致肿瘤发生率增高后，肿瘤谱应和正常人相同。
1.4 肿瘤发生的干细胞来源学说:
1.4.1 干细胞来源学说的主要内容:人们在对肿瘤细胞的研究中发现肿瘤细胞与干细胞有很多相同点：①都具有无限增殖和分化的特点；②存在相似的调节自我更新的信号传导途径；③都具有不同表型，异质性；④都具有端粒酶活性；⑤都能转移到各种不同的组织且有相似的归巢和转移途径。因此认为肿瘤细胞来源于正常干细胞的突变，而不是分化成熟的细胞逆化。由于干细胞分裂增殖较快，在其分裂时，DNA的复制可能发生错误，一般情况下，由于细胞内的一整套DNA损伤修复系统，这种错误的发生率是很低的。但随着分裂次数的增加，这种错误可在DNA链中积累，达到一定程度，大部分细胞可触发凋亡程序而被清除，而极少数细胞可能由于突变累及原癌基因或者抑癌基因而使细胞转入恶性增殖，形成肿瘤[11]。已有证据表明某些结肠癌和白血病产生于多次变异积累的干细胞[12]。该学说内目前有两种观点： 一种认为肿瘤细胞全部都是有增殖能力的干细胞。另一种观点认为肿瘤组织内只有一小群具有干细胞性质的癌细胞亚群，它具有自我更新及分化的能力，称为肿瘤干细胞(tumorstemcells,TSC)，是形成不同分化程度的肿瘤细胞和肿瘤不断扩大的根源。
1.4.2 干细胞来源学说的理论依据:早在20世纪70年代,有学者发现在白血病组织内仅有极少数的细胞能够在体内进一步增殖,体内移植后能形成脾集落,因而提出了白血病干细胞(LeukemiaStemCells,LSCs)的概念[13]，而早年肺集落和脾集落试验也证实了动物移植瘤中干细胞的存在[14]。肿瘤细胞与干细胞都是分化不成熟的细胞，且肿瘤细胞具有和正常干细胞极其相似的细胞表面标志和生化特点。比如人造血干细胞的表型是GD34+CD38-Thy-1+，而在大多数AML中，白血病干细胞表型是CD34+CD38-Thy-1-，两者差别只是在于Thy-1的表达与否，因此可以推测白细胞细胞是由造血干细胞直接衍生而来的[15]。Thy-1的丢失是恶性转化的结果。
同时研究发现人体各组织中干细胞增殖旺盛的上皮组织，骨髓组织等容易发生肿瘤。而神经组织，骨骼肌组织，心肌组织等干细胞少的组织肿瘤发生率很低[16]。
1.4.3 干细胞来源学说的有待完善之处:此学说仍立足于基因突变学说，它把基因突变发生的原因归结为由于干细胞分裂次数巨大而导致的遗传错误的累积。是对基因突变学说的完善与补充。但是它也无法解释同样的几个问题。如：如果恶性肿瘤的发生是由于基因突变的积累而导致的，那么这种DNA结构性的改变是无法逆转的，也就是说肿瘤细胞是无法完全恢复为正常细胞的。但上文中已提到一些肿瘤细胞可以通过植入胚胎而分化为完全正常细胞。同样，许多有明确致癌作用的理化因素都不是通过作用于基因而发挥作用的，细胞间质是它们作用的靶点，这一点干细胞来学说也难以解释。
2 肿瘤研究的回顾与展望
2.1 肿瘤研究的回顾与现状:近半个世纪以来，肿瘤的三大常规疗法：手术治疗，放射治疗 ，化学治疗有了长足的发展与进步。随后在分子生物学发展的基础上又发展了免疫治疗，基因治疗，血管生成抑制剂治疗，介入治疗，造血干细胞移植支持化疗等等[17]。这些疗法大多有一个共同的指导思想：最大限度的杀死或者清除肿瘤细胞。然而这种指导思想有其致命的局限性：（1）复发率高，难以将肿瘤细胞及其转移灶完全杀灭；（2）严重的副作用，在杀伤肿瘤细胞的同时，机体的正常细胞也遭到损伤。有些外科手术可致伤残或毁容。
2.2 肿瘤研究思想的检讨与展望:在肿瘤细胞杂乱的染色体中，我们经常能够观察到一些特异性的DNA损伤。这些特异的DNA损伤多出现在一些特定类型的肿瘤细胞中，且出现频率很高（如费城染色体）[18]。这当然会使我们想到这些损伤的DNA与细胞的恶变是否存在着某种内在联系，通过研究我们又发现这些DNA损伤所涉及的基因恰恰是能够促进或抑制细胞增殖的原癌基因或抑癌基因。因此部分学者认为正是这些原癌基因或抑癌基因的突变导致了细胞的恶性增殖从而发生肿瘤。有关肿瘤发生机制的几种学说，实际上都是以基因突变学说为基础的。然而数十年来以这些理论为基础的治疗方法并没有取得显著的临床疗效。因此对肿瘤发生机制研究的思路必须进行彻底的整理和检讨：①肿瘤细胞中DNA的改变是我们观察到的一种现象，它到底是细胞恶变的原因还是结果？有什么证据表明基因的改变一定是细胞恶性增殖的原因而不是结果？②我们所观察到的所谓的特异性的染色体（如费城染色体）的出现，是否可认为是某种幼稚细胞在特定发育时期的正常染色体？一旦细胞停止分化停滞在这个特定时期并不断分裂增殖，那么带有这种正常染色体细胞数量会大大增加，我们当然容易观察到这种特异性染色体的出现，并把它的出现同细胞分化停滞，不停分裂联系起来；③细胞的恶变一定需要DNA的改变么？不管细胞恶变的机制是什么，执行这种机制的主要是各种功能蛋白，也就是说蛋白的改变导致了细胞发生恶变。那么蛋白的改变一定是基因改变引起的么？一种正常的功能蛋白的产生要经历基因的转录，转录后hnRNA的剪切，加帽加尾后生成mRNA，mRNA透过核膜转运至胞质，在细胞质中mRNA与核糖体结合并被翻译，翻译后蛋白的剪切与修饰然后运输到其发挥功能的部位[19]。因此对于一种功能蛋白的量和质，以上诸多环节都是可以影响的，并不一定需要通过DNA的改变使蛋白发生变化；④微环境的改变与细胞的恶变的关系是什么？合适的微环境能够诱导肿瘤细胞的分化[20]，那么微环境的改变能否导致细胞的恶变呢[21]？⑤每种有关肿瘤发生机制的学说都能解释部分肿瘤细胞的生物学特性，却不能解释肿瘤细胞的全部生物学特性。也就是说每种学说都有其合理的成分但不全面。
因此对于肿瘤的研究我们必须彻底转变观念：把研究的重点从基因转到蛋白上，蛋白才是各种细胞功能的最终执行者，它的量或质的变化使细胞发生恶性增殖。基因的改变是影响蛋白功能的一种原因，而不是全部原因。同时肿瘤细胞所处的微环境之所以能够诱导肿瘤细胞分化，就是由于微环境中蛋白的种类和数量发生了改变。
目前临床上各种肿瘤防治方法多只能降低发病率和延长生存期。而肿瘤研究的最根本目的是完全彻底的治愈。这有赖于人们对肿瘤本质的认识实现一个质的飞跃。无论现在人们所谈论的癌症成因多么复杂，在它的背后肯定有一个最普遍意义的机制，使癌症发生的复杂的生物性、理化性和遗传性因素都殊途同归，在这一机制的指导下肿瘤特别是恶性肿瘤的治疗才有望实现质的突破。
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作者单位：614000 乐山职业技术学院护理系