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[摘要] 目的 研制盐酸莫西沙星泡腾片并建立制剂的质量控制标准。 方法 用酸、碱分开制法制备盐酸莫西沙星泡腾片，并对其性状、重量差异、崩解时限、酸度、鉴别、含量测定、稳定性等进行了检测。 结果 莫西沙星检测浓度在0.4～3μg/mL浓度范围内，线性关系良好（R2=0.9995），平均回收率96.14%（RSD=1.7%，n=5）。 结论 本品处方、制备工艺简单、质量稳定，本品可作为盐酸莫西沙星制剂新品种的开发。
[关键词] 盐酸莫西沙星；泡腾片；研制；质量控制
[中图分类号] R943 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2013）21-36-03
盐酸莫西沙星为德国Bayer公司研制而成的具有广谱抗菌杀菌活性的第四代新型广谱8-甲氧基喹诺酮类抗菌药[1]。与传统喹诺酮类药物相比具有广谱、低毒与高效等特点，具有广谱抗菌活性，能有效抑制革兰阳性菌、阴性菌以及非典型微生物衣原体等并具有更强的灭菌活性[2]，莫西沙星通过抑制细菌DNA螺旋酶A亚单位和拓扑异构酶IV的活性从而干扰Ⅱ、Ⅳ拓扑异构酶，阻断DNA复制，以发挥抗菌效果。他在传统喹诺酮类抗菌药物良好抗革兰阴性菌基础上，对革兰阴性菌、厌氧菌及非典型病原体（支原体、衣原体、军团杆菌）的抗菌活性增强，具有组织渗透力强、生物利用度高达90%以上、作用时间长、不良反应少等优点。适用于敏感菌所致的呼吸道感染，包括慢性支气管炎急性发作，轻度或中度的社区获得性肺炎，急性鼻窦炎等。
莫西沙星的剂型品种目前主要为注射液与片剂，临床试用受到了一定的限制。因此，研制出新型制剂以满足临床需求进而扩大临床的应用范围具有明显的市场前景和较大的现实意义。此项研究以盐酸莫西沙星片中主药含量为依据，融合了泡腾片的制备工艺以及剂型特点，最终研制出了盐酸莫西沙星泡腾片。通过盐酸莫西沙星泡腾片的制备，制定了盐酸莫西沙星泡腾片的相关质量控制标准，为其进一步的制剂研发提供了新的思路，也为药物的临床应用开辟了新的领域。
1 仪器与试剂
日本岛津LC-20AT高效液相色谱仪（包括SPD-10Avp（UV-VIS）型检测器，SCI-10AT型控制器，CLASS-VP工作站）；单冲压片机（上海顺仪科技有限公司）；盐酸莫西沙星（规格40mg/片，拜耳医药保健有限公司提供，批号BJ01129）；盐酸莫西沙星对照品（非水滴定法测定纯度99.6%，拜耳医药保健有限公司提供，批号：BXE2R6B）；碳酸氢钠（国药集团化学试剂有限公司）；酒石酸氢钾与酒石酸（上海谱振生物技术有限公司，含量均>99.5%）；淀粉（华北制药集团药用淀粉厂）；其他试剂分析纯；水为超纯水（millipore，USA）。
2 处方设计与制备
2.1 处方设计
盐酸莫西沙星100g，碳酸氢钠54g，5%PVP无水乙醇适量，酒石酸27g，酒石酸氢钾54g，聚乙二醇6000 0.15g，制软材用淀粉30g，共制500片。
2.2 制备工艺
以5%PVP无水乙醇做为粘合剂加碳酸氢钠制粒，过40目筛，在50℃干燥，通风备用。
盐酸莫西沙星按处方量称定后于40℃减压干燥1h，淀粉浆制软材，过80目、20目筛制粒，60℃恒温烘干，制备成颗粒；酒石酸、酒石酸氢钾准确称定，用以上同样过筛-混匀-制粒方法操作，最后60℃烘干，同样得颗粒。以上两种颗粒充分混合，过14目筛3次，加入聚乙二醇适量混匀，最后抽测含量，压片，制得莫西沙星泡腾片[3-5]，所得制剂按照质量标准要求进行相关检查。
3 质量检查
3.1 性状
本品为微黄色片剂，色泽均匀，无杂斑，光洁，无异物。
3.2 鉴别
3.2.1 取供试品盐酸莫西沙星1片，以10mL丙二醇溶解，加入醋酸酐10滴，沸水浴3min，呈现棕红色溶液。
3.2.2 供试品显有机氟化物鉴别反应。
3.2.3 取本品按照含量测定项下溶液进行全紫外光谱扫描，于296nm波长处有最大吸收。
3.3 检查
3.3.1 重量差异 取供试品盐酸莫西沙星20片，精密称定总质量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的质量，每片的质量与平均片重相比较，超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍，检测结果符合质量标准相关规定。
3.3.2 崩解时限 取供试品6片，按照崩解时限检查法的检查装置与方法进行检测，各片均应在10min内完全崩解，溶解成无色澄明溶液，如果有1片不能完全崩解，应另取6片复试。按照要求，所得结果符合规定。
3.3.3 发泡量 取25mL具塞刻度试管（内径在1.5cm）10支，各精密加入2mL超纯水，置于37℃水浴中5min后，各管中分别加入供试品盐酸莫西沙星1片，密塞，20min内观察最大发泡量的体积，平均发泡量≥6mL，且低于3mL的不应超过2片。
3.3.4 酸度 取供试品5片，按照中国药典[6]酸度检查要求，加50mL超纯水使溶解，依法测定（中国药典附录VI H），pH值在4.0～5.5范围内。
3.4 含量测定[7-8]
3.4.1 对照品溶液的制备 取干燥至恒重的盐酸莫西沙星对照品约50mg，精密称定，置100mL容量瓶中，用流动相溶解，并稀释至刻度，摇匀，得浓度为0.5mg/mL的盐酸莫西沙星标准储备液。分别精密量取上述溶液2.0、3.0、5.0、8.0、10.0、15.0mL置于50mL容量瓶中用流动相溶解，并稀释至刻度，摇匀，即得标准溶液系列浓度。
3.4.2 色谱条件 高效液相色谱柱柱为Zorbax Eclipse XDB C18柱（150mm×4.6mm i.d.，5μm）：流动相为1%三乙胺溶液（磷酸调pH至 4.5）-乙腈（80∶20，V/V）；流速1.0mL/min；柱温25℃；紫外检测器检测波长296nm，进样量20μL。 3.4.3 标准曲线的绘制 分别精密量取上述不同浓度的标准品溶液20μL，HPLC进样分析，以药物浓度（C）为横坐标，所得色谱峰面积（Y）为纵坐标，绘制标准曲线，得回归方程Y=6201081X+106985，R2=0.9995。盐酸莫西沙星在0.4～3μg/mL浓度范围内，线性关系良好，见图1。
3.4.4 稳定性试验[9] 取“3.4.2”项下溶液1份，分别在0、1、2、4、6、8h进行20μL，记录峰面积。结果样品在8h内稳定，峰面积的RSD=0.85%，照高效液相色谱法测定峰面积。
3.4.5 回收率实验 模拟处方配制低、中、高3种浓度的质量控制样品（QC），每一浓度取样5次。精密称取盐酸莫西沙星适量于50mL容量瓶中，流动相溶解并稀释至刻度，摇匀、滤过。分别精密量取滤液量3、5、10mL置于50mL容量瓶中，流动相稀释至刻度，摇匀，配制低、中、高浓度的质控样品，HPLC进样分析，依照标准曲线项下方法测定药物峰面积，求算所得样品回收率。结果见下表1。
3.4.6 样品含量测定 精密称定盐酸莫西沙星泡腾片适量，置于100mL干燥容量瓶中，流动相溶解并稀释至刻度，摇匀、过滤。精密量取所得滤液10mL，置于100mL容量瓶中，以流动相稀释至刻度，摇匀。HPLC进样20μL，按照“3.4.3”项下测定莫西沙星峰面积，计算主药含量，所得结果见下表2。
4 讨论
盐酸莫西沙星泡腾片制备为其局部给药的可能提供了依据，莫西沙星泡腾片避免其口服用药发生的首过效应，提高了生物利用度，避免了全身用药不良反应的发生，而且增强了莫西沙星的抗菌疗效，表现出良好的药效学特征[10]，作为第四代喹诺酮类抗菌药物，其良好的革兰阴性菌抗菌活性加上增强的非淋菌性病原菌、厌氧菌以及革兰阳性杆菌抗菌活力结合泡腾片的局部用药生物利用度高、无刺激以及无毒性的特点，为临床替代环丙沙星等缓释制剂的抗菌应用提供了可能性。
实验结果表明，盐酸莫西沙星制剂制备过程中，颗粒干燥温度控制在60℃能够达到理想的标准要求，样品外观，样品光泽以及发泡量、崩解时限等均符合质量检查标准的相关规定，而且实验设计简便、操作相对安全。课题研究过程中尝试提高干燥控制温度，虽然干燥时间缩短，但制剂的色泽加深。由于制剂中辅料碳酸氢钠的加入，随着温度升高导致其稳定性降低（分解），发泡量最终未能满足要求，不能达到质量标准的相关规定，最终选择60℃干燥。泡腾片制备的压片环节，压片力度的选择极为关键，影响到了片剂的硬度、崩解时限、发泡量等；压力过大，片剂的硬度过大，导致崩解迟缓，发泡量也同样受到影响；如果力度不够，所得片剂硬度小，易破碎。实验中摸索出了能够满足泡腾片质量标准要求的压片条件，压力为4.5×105kPa，最终保证了片剂的硬度，其他各项指标均符合质量标准的相关规定。
本制剂处方工艺简单，操作简便，采用HPLC测定制剂的含量，与传统紫外分析法相比，提高了检测灵敏度与准确性，在完全满足制剂质量控制的基础上，为制剂的进一步临床试验、PK-PD模型优化盐酸莫西沙星临床合理用药等提供了理论依据。
[参考文献]
[1] 孙忠实.莫西沙星[J].中国新药杂志，2000，9（10）：722.
[2] 蒋丽娟，蔡冬梅，王涤非，等.莫西沙星治疗老年慢性阻塞性肺疾病急性下呼吸道感染临床评价[J].中国抗感染化疗杂志，2005，5（5）：291.
[3] 张志伟，李金伟，董根山.盐酸莫西沙星泡腾片的制备及质量控制[J].中国药房，2007，18（19）：1486-1487.
[4] 朱继峰.甲磺酸帕珠沙星泡腾片的制备及质量控制[J].中国实用医药，2008，3（4）：66-67.
[5] 隋海超，崔芹芹，孙秀芹.盐酸莫西沙星搽剂的制备及质量控制[J].药学研究，2013，32（1）：32-33.
[6] 国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[S].北京：化学工业出版社，2005：附录Ⅲ.
[7] 徐颖，吴琼珠，柯学.HPLC法测定盐酸莫西沙星含量及其有关物质[J].中国药科大学学报，2012，43（1）：46-50.
[8] 姚苑梅，徐玉红，李东，等.盐酸莫西沙星片在健康人体的药动学研究[J].中国药师，2010，13（6）：793-796.
[9] 陈惠英，张丹霞，廖朝峰.莫西沙星阴道泡腾片的制备和稳定性考察[J].中国药业，2012，21（10）：55-56.
[10] 凌英蓉，郭彬，涂雪琼.莫西沙星阴道泡腾片的药效学研究[J].中国药业，2010，19（9）：13-14.
（收稿日期：2013-08-16）
[关键词] 盐酸莫西沙星；泡腾片；研制；质量控制
[中图分类号] R943 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2013）21-36-03
盐酸莫西沙星为德国Bayer公司研制而成的具有广谱抗菌杀菌活性的第四代新型广谱8-甲氧基喹诺酮类抗菌药[1]。与传统喹诺酮类药物相比具有广谱、低毒与高效等特点，具有广谱抗菌活性，能有效抑制革兰阳性菌、阴性菌以及非典型微生物衣原体等并具有更强的灭菌活性[2]，莫西沙星通过抑制细菌DNA螺旋酶A亚单位和拓扑异构酶IV的活性从而干扰Ⅱ、Ⅳ拓扑异构酶，阻断DNA复制，以发挥抗菌效果。他在传统喹诺酮类抗菌药物良好抗革兰阴性菌基础上，对革兰阴性菌、厌氧菌及非典型病原体（支原体、衣原体、军团杆菌）的抗菌活性增强，具有组织渗透力强、生物利用度高达90%以上、作用时间长、不良反应少等优点。适用于敏感菌所致的呼吸道感染，包括慢性支气管炎急性发作，轻度或中度的社区获得性肺炎，急性鼻窦炎等。
莫西沙星的剂型品种目前主要为注射液与片剂，临床试用受到了一定的限制。因此，研制出新型制剂以满足临床需求进而扩大临床的应用范围具有明显的市场前景和较大的现实意义。此项研究以盐酸莫西沙星片中主药含量为依据，融合了泡腾片的制备工艺以及剂型特点，最终研制出了盐酸莫西沙星泡腾片。通过盐酸莫西沙星泡腾片的制备，制定了盐酸莫西沙星泡腾片的相关质量控制标准，为其进一步的制剂研发提供了新的思路，也为药物的临床应用开辟了新的领域。
1 仪器与试剂
日本岛津LC-20AT高效液相色谱仪（包括SPD-10Avp（UV-VIS）型检测器，SCI-10AT型控制器，CLASS-VP工作站）；单冲压片机（上海顺仪科技有限公司）；盐酸莫西沙星（规格40mg/片，拜耳医药保健有限公司提供，批号BJ01129）；盐酸莫西沙星对照品（非水滴定法测定纯度99.6%，拜耳医药保健有限公司提供，批号：BXE2R6B）；碳酸氢钠（国药集团化学试剂有限公司）；酒石酸氢钾与酒石酸（上海谱振生物技术有限公司，含量均>99.5%）；淀粉（华北制药集团药用淀粉厂）；其他试剂分析纯；水为超纯水（millipore，USA）。
2 处方设计与制备
2.1 处方设计
盐酸莫西沙星100g，碳酸氢钠54g，5%PVP无水乙醇适量，酒石酸27g，酒石酸氢钾54g，聚乙二醇6000 0.15g，制软材用淀粉30g，共制500片。
2.2 制备工艺
以5%PVP无水乙醇做为粘合剂加碳酸氢钠制粒，过40目筛，在50℃干燥，通风备用。
盐酸莫西沙星按处方量称定后于40℃减压干燥1h，淀粉浆制软材，过80目、20目筛制粒，60℃恒温烘干，制备成颗粒；酒石酸、酒石酸氢钾准确称定，用以上同样过筛-混匀-制粒方法操作，最后60℃烘干，同样得颗粒。以上两种颗粒充分混合，过14目筛3次，加入聚乙二醇适量混匀，最后抽测含量，压片，制得莫西沙星泡腾片[3-5]，所得制剂按照质量标准要求进行相关检查。
3 质量检查
3.1 性状
本品为微黄色片剂，色泽均匀，无杂斑，光洁，无异物。
3.2 鉴别
3.2.1 取供试品盐酸莫西沙星1片，以10mL丙二醇溶解，加入醋酸酐10滴，沸水浴3min，呈现棕红色溶液。
3.2.2 供试品显有机氟化物鉴别反应。
3.2.3 取本品按照含量测定项下溶液进行全紫外光谱扫描，于296nm波长处有最大吸收。
3.3 检查
3.3.1 重量差异 取供试品盐酸莫西沙星20片，精密称定总质量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的质量，每片的质量与平均片重相比较，超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍，检测结果符合质量标准相关规定。
3.3.2 崩解时限 取供试品6片，按照崩解时限检查法的检查装置与方法进行检测，各片均应在10min内完全崩解，溶解成无色澄明溶液，如果有1片不能完全崩解，应另取6片复试。按照要求，所得结果符合规定。
3.3.3 发泡量 取25mL具塞刻度试管（内径在1.5cm）10支，各精密加入2mL超纯水，置于37℃水浴中5min后，各管中分别加入供试品盐酸莫西沙星1片，密塞，20min内观察最大发泡量的体积，平均发泡量≥6mL，且低于3mL的不应超过2片。
3.3.4 酸度 取供试品5片，按照中国药典[6]酸度检查要求，加50mL超纯水使溶解，依法测定（中国药典附录VI H），pH值在4.0～5.5范围内。
3.4 含量测定[7-8]
3.4.1 对照品溶液的制备 取干燥至恒重的盐酸莫西沙星对照品约50mg，精密称定，置100mL容量瓶中，用流动相溶解，并稀释至刻度，摇匀，得浓度为0.5mg/mL的盐酸莫西沙星标准储备液。分别精密量取上述溶液2.0、3.0、5.0、8.0、10.0、15.0mL置于50mL容量瓶中用流动相溶解，并稀释至刻度，摇匀，即得标准溶液系列浓度。
3.4.2 色谱条件 高效液相色谱柱柱为Zorbax Eclipse XDB C18柱（150mm×4.6mm i.d.，5μm）：流动相为1%三乙胺溶液（磷酸调pH至 4.5）-乙腈（80∶20，V/V）；流速1.0mL/min；柱温25℃；紫外检测器检测波长296nm，进样量20μL。 3.4.3 标准曲线的绘制 分别精密量取上述不同浓度的标准品溶液20μL，HPLC进样分析，以药物浓度（C）为横坐标，所得色谱峰面积（Y）为纵坐标，绘制标准曲线，得回归方程Y=6201081X+106985，R2=0.9995。盐酸莫西沙星在0.4～3μg/mL浓度范围内，线性关系良好，见图1。
3.4.4 稳定性试验[9] 取“3.4.2”项下溶液1份，分别在0、1、2、4、6、8h进行20μL，记录峰面积。结果样品在8h内稳定，峰面积的RSD=0.85%，照高效液相色谱法测定峰面积。
3.4.5 回收率实验 模拟处方配制低、中、高3种浓度的质量控制样品（QC），每一浓度取样5次。精密称取盐酸莫西沙星适量于50mL容量瓶中，流动相溶解并稀释至刻度，摇匀、滤过。分别精密量取滤液量3、5、10mL置于50mL容量瓶中，流动相稀释至刻度，摇匀，配制低、中、高浓度的质控样品，HPLC进样分析，依照标准曲线项下方法测定药物峰面积，求算所得样品回收率。结果见下表1。
3.4.6 样品含量测定 精密称定盐酸莫西沙星泡腾片适量，置于100mL干燥容量瓶中，流动相溶解并稀释至刻度，摇匀、过滤。精密量取所得滤液10mL，置于100mL容量瓶中，以流动相稀释至刻度，摇匀。HPLC进样20μL，按照“3.4.3”项下测定莫西沙星峰面积，计算主药含量，所得结果见下表2。
4 讨论
盐酸莫西沙星泡腾片制备为其局部给药的可能提供了依据，莫西沙星泡腾片避免其口服用药发生的首过效应，提高了生物利用度，避免了全身用药不良反应的发生，而且增强了莫西沙星的抗菌疗效，表现出良好的药效学特征[10]，作为第四代喹诺酮类抗菌药物，其良好的革兰阴性菌抗菌活性加上增强的非淋菌性病原菌、厌氧菌以及革兰阳性杆菌抗菌活力结合泡腾片的局部用药生物利用度高、无刺激以及无毒性的特点，为临床替代环丙沙星等缓释制剂的抗菌应用提供了可能性。
实验结果表明，盐酸莫西沙星制剂制备过程中，颗粒干燥温度控制在60℃能够达到理想的标准要求，样品外观，样品光泽以及发泡量、崩解时限等均符合质量检查标准的相关规定，而且实验设计简便、操作相对安全。课题研究过程中尝试提高干燥控制温度，虽然干燥时间缩短，但制剂的色泽加深。由于制剂中辅料碳酸氢钠的加入，随着温度升高导致其稳定性降低（分解），发泡量最终未能满足要求，不能达到质量标准的相关规定，最终选择60℃干燥。泡腾片制备的压片环节，压片力度的选择极为关键，影响到了片剂的硬度、崩解时限、发泡量等；压力过大，片剂的硬度过大，导致崩解迟缓，发泡量也同样受到影响；如果力度不够，所得片剂硬度小，易破碎。实验中摸索出了能够满足泡腾片质量标准要求的压片条件，压力为4.5×105kPa，最终保证了片剂的硬度，其他各项指标均符合质量标准的相关规定。
本制剂处方工艺简单，操作简便，采用HPLC测定制剂的含量，与传统紫外分析法相比，提高了检测灵敏度与准确性，在完全满足制剂质量控制的基础上，为制剂的进一步临床试验、PK-PD模型优化盐酸莫西沙星临床合理用药等提供了理论依据。
[参考文献]
[1] 孙忠实.莫西沙星[J].中国新药杂志，2000，9（10）：722.
[2] 蒋丽娟，蔡冬梅，王涤非，等.莫西沙星治疗老年慢性阻塞性肺疾病急性下呼吸道感染临床评价[J].中国抗感染化疗杂志，2005，5（5）：291.
[3] 张志伟，李金伟，董根山.盐酸莫西沙星泡腾片的制备及质量控制[J].中国药房，2007，18（19）：1486-1487.
[4] 朱继峰.甲磺酸帕珠沙星泡腾片的制备及质量控制[J].中国实用医药，2008，3（4）：66-67.
[5] 隋海超，崔芹芹，孙秀芹.盐酸莫西沙星搽剂的制备及质量控制[J].药学研究，2013，32（1）：32-33.
[6] 国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[S].北京：化学工业出版社，2005：附录Ⅲ.
[7] 徐颖，吴琼珠，柯学.HPLC法测定盐酸莫西沙星含量及其有关物质[J].中国药科大学学报，2012，43（1）：46-50.
[8] 姚苑梅，徐玉红，李东，等.盐酸莫西沙星片在健康人体的药动学研究[J].中国药师，2010，13（6）：793-796.
[9] 陈惠英，张丹霞，廖朝峰.莫西沙星阴道泡腾片的制备和稳定性考察[J].中国药业，2012，21（10）：55-56.
[10] 凌英蓉，郭彬，涂雪琼.莫西沙星阴道泡腾片的药效学研究[J].中国药业，2010，19（9）：13-14.
（收稿日期：2013-08-16）