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[摘要] 目的 评价含铂两药联合化疗对老年晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性。 方法 回顾分析60例年龄≥70岁、经病理确诊的晚期非小细胞肺癌患者，根据病理类型，鳞癌一线采用顺铂联合吉西他滨，非鳞癌采用顺铂联合培美曲塞，顺铂25mg/m2，d1～3，吉西他滨1000mg/m2， d1，8，培美曲塞500mg/m2，d1，21d为1个周期。 结果 60例患者均可评价疗效及不良反应。CR 0例，PR 20例，SD 28例，PD 12例，客观有效率为33.3%，疾病控制率为80%，中位无疾病进展时间为7.3个月，主要不良反应为乏力、白细胞下降、贫血、血小板下降、恶心、呕吐及便秘，未出现与化疗相关的死亡。 结论 对于PS评分好的老年人，含铂两药联合化疗对晚期非小细胞肺癌疗效确切、可靠，安全性较好，不良反应可耐受。
[关键词] 含铂两药；联合化疗；老年人；非小细胞肺癌
[中图分类号] R734.2 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2013）21-79-03
支气管肺癌是最常见的恶性肿瘤之一和肿瘤导致死亡的首位原因。目前，60%的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者诊断时年龄超过65岁，30%以上的患者年龄超过70岁。近10年来，70岁以上老年人群发病率和死亡率还在持续上升。化学治疗在晚期肺癌，尤其是鳞癌的治疗中起着至关重要的作用，目前已确立了铂类为基础的两药方案作为晚期非小细胞肺癌的标准一线方案。现将我院对2010年1月～2013年9月共60例老年晚期非小细胞肺癌进行含铂两药联合化疗的结果报道如下。
1 对象与方法
1.1 一般资料
60例患者均经病理确诊为非小细胞肺癌，其中鳞癌32例，腺癌26例，大细胞癌2例，Ⅲb期28例，Ⅳ32例；男32例，女28例；年龄70～78岁；患者均无脑转移；骨髓造血功能、肝肾功均正常；所有患者均有按RESIST标准可测量的病灶；身体功能状况（WHO/ECOG标准）PS评分0、1分的分别有30、30例；60例患者中，其中28例单纯伴有COPD，3例伴有支气管哮喘和COPD，7例伴有高血压病，2例伴有糖尿病和冠状动脉粥样硬化性心脏病，20例无伴随疾病。所有患者或家属签署化疗知情同意书。
1.2 治疗方法
鳞癌患者使用吉西他滨（商品名：健择，美国礼来公司，H20020180；泽菲，江苏豪森药业股份有限公司，H20030105，据患者的经济状况适当选择其一）1000mg/m2，d1，8，非鳞癌患者使用培美曲塞（商品名：赛珍，山东齐鲁制药有限公司，H20060672）500mg/m2，d1，均联合顺铂（商品名：诺欣，江苏豪森药业股份有限公司，H20040813）25mg/m2，d1-3方案化疗，21d为1个周期，最多给药4个周期，最少给药2个周期。吉西他滨静脉滴注30min，培美曲塞静脉滴注大于10min，培美曲塞用药前5～7d开始给予口服叶酸400ug/d及维生素B12 1000μg肌肉注射进行预处理，叶酸口服直至末次用药后21d停用，每3个周期肌注维生素B121000μg一次，同时在应用培美曲塞前1天、当天和第2天口服地塞米松4mg，2次/d。顺铂25mg/m2加入生理盐水中静滴，d1～3。化疗过程中常规给予保肝、止吐等对症支持治疗。
1.3 疗效评价及不良反应评估
1.3.1 据RESIST标准[1]评价疗效 每2个周期进行相关的影像学检查、每周期评价药物毒副反应。完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。客观有效（CR+PR）率（OR），疾病控制（CR+PR+SD）率（DCR）。无进展生存期（PFS）是指从患者首次用药到疾病进展或因任何原因死亡的时间。
1.3.2 毒副反应 药物毒副反应按WHO化疗药物毒性反应分度标准判定为0～Ⅳ度。
2 结果
2.1 临床疗效
60例患者均可评价疗效，60例患者中，有44例患者各完成4周期化疗，8例患者各完成2周期后疾病进展，停止化疗，8例患者各完成3周期后据其意愿停止继续化疗，60例患者共完成化疗216个周期。据RESIST标准，CR 0例，PR 20例（33.3%），SD 28例（46.7%），PD 12例（20%），客观有效率为33.3%，疾病控制率为80%，中位无疾病进展时间为7.3个月。
2.2 毒副反应
60%的患者出现Ⅰ～Ⅱ度乏力，50%的患者出现Ⅰ～Ⅱ度白细胞下降、10%的患者出现Ⅲ～Ⅳ度白细胞下降，30%的患者出现Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞下降，63.3%的患者出现Ⅰ～Ⅱ度贫血、26.7%的患者出现Ⅰ～Ⅱ度血小板下降、6.7%的患者出现Ⅲ～Ⅳ度血小板下降，50%的患者出现Ⅰ～Ⅱ度恶心、呕吐及80%的患者出现Ⅰ度便秘，所有患者均未出现与化疗相关的死亡。
3 讨论
化疗是晚期NSCLC的主要治疗手段之一，其主要治疗目的是最大限度延长患者的生存期，提高生活质量。目前公认NSCLC的一线化疗方案为以铂类为基础的两药联合方案[2]。与铂类联合的药物主要有长春瑞滨、吉西他滨及紫杉类药物等。根据最新的一项临床试验结果[3]，美国FDA于2008年9月批准培美曲塞与顺铂联用作为局部恶化和转移并伴有非鳞状组织学特征的NSCLC的一线治疗方案。
老年肺癌是一个特殊的人群，随着年龄的增加，器官功能和药物代谢都和一般人群有所不同，老年人通常有较多的伴发疾病，更是增加了化疗的风险。然而，目前还没有明确的证据表明基于这些变化老年患者化疗的毒副反应升高或化疗疗效降低[4]。美国胸腔医生协会（ACCP）临床指南对老龄肺癌的治疗指引如下：（1）对绝大多数年龄在70～79岁的Ⅳ期NSCLC患者，单药化疗是标准治疗方案；（2）对PS评分好、没有严重合并疾病的“合适的老龄人” Ⅳ期NSCLC患者，含铂两药方案也可选择[5]。我国卫生部2011年颁布的原发性支气管肺癌诊疗规范也认为，目前的证据不支持将年龄因素作为选择化疗方案的依据。Earle等[6]分析了6232例针对65岁以上晚期肺癌患者的随机试验，结果显示化疗增加中位生存期33d，1年生存率9%，故对于条件适合的老年患者，不应放弃化疗的机会。2010年ASCO年会报道的一项来自法国的多中心Ⅲ期IFCT-0501临床研究显示，卡铂联合每周紫杉醇方案治疗一般情况较好的老年肺癌患者疗效明显优于单药吉西他滨或者长春瑞滨，一般状况良好的老年患者能够耐受标准含铂两药联合治疗，并能够从中获益[7]。国内也有较多关于老年NSCLC患者使用含铂两药化疗的临床研究[8-15]，均得出70岁以上晚期NSCLC患者联合化疗的有效率及毒性与70岁以下患者相似。姜金等[16]做了培美曲塞联合铂类对比吉西他滨联合铂类治疗晚期非小细胞肺癌的meta分析，结论是：倾向于认为两种方案疗效相似，但前者耐受性更好，对于身体状况不佳的老年患者，培美曲塞联合铂类更适合作为治疗晚期非小细胞肺癌的一线化疗方案。本组患者一般状况良好，PS评分均在0～1，化疗前各脏器功能基本正常，伴发疾病少，化疗药物根据个体化原则确定剂量，并将顺铂按25mg/m2，d1～3方案给药，不需要严格的水化，避免了心力衰竭的发生，同时减少了对肾功能损害的几率，并且在化疗过程中充分使用了化疗保护剂，尽量减轻化疗药药物引起的不良反应，客观有效率为33.3%，疾病控制率为80%，中位无疾病进展时间为7.3个月，其中有2例患者的PFS长达24个月，另有1例患者随访至今其PFS已达30个月，仍未进展。 因此，对于在确诊肺癌时身体一般状况良好、PS评分在0～1分的老年患者，只要骨髓造血功能、肝肾功能正常，可选用含铂两药联合化疗，以期达到最大限度延长患者的生存期、提高生活质量的目的。
[参考文献]
[1] 廖美林.肺癌化疗和靶向治疗[M].北京：人民卫生出版社，2009：144-150.
[2] Schiller JH，Harrington D，Belani CP，et al.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer [J].N Engl Med，2002，346（2）：92-98.
[3] Scagliotti GV，Parikin P，Pawel，et al. Phase Ⅲ study comparing cisplatin plus gemeitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small- cell lung cancer[J] Clin Oncol，2008，26（21）：3543-3551.
[4] Hinton S，Sandler A.Lung cancer in the elderly：current and future chemotherapeutic options[J]. Drugs Ageing，2002，19（5）：365-375.
[5] Socinski MA，Crowell R，Hensing TE，et al.Treatment of non-small cell lung cancer ，stage Ⅳ：ACCP evidence-based clinical practice guideline （2nd edition）[J].Chest，2007，132（3 Suppl）：277-289.
[6] Earle CC，Tsai JS，Gelber RD，et al.Effectiveness of chemotherapy for advanced lung cancer in the elderly ：instrumental variable and propensity analysis[J].J Clin Oncol，2001，19（4）：1064-1070.
[7] Quoix E，Ducolone A，Mennecier B，et al.Metastatic non-small cell lung cancer：Systiemic treatment of patients aged 70 and over [J].Presse Med，2011，40（4 Pt1）： 420-426.
[8] 许淼，陈光.吉西他滨联合顺铂治疗老年非小细胞肺癌的临床观察[J].中国老年学杂志，2011，31（9）：1651-1652.
[9] 刘震天.老年晚期非小细胞肺癌一线化疗药物的疗效分析[J].中国老年学杂志，2011，31（10）：3917-3918.
[10] 江波，赵金奇，何文杰.化疗对老年晚期非小细胞肺癌疗效及预后的影响[J].中国老年学杂志，2011，31（23）：4549-4550.
[11] 彭晋，吴海鹰，张力，等.105例老年晚期非小细胞肺癌患者的回顾性分析[J].临床肿瘤学杂志，2008，13（5）：409-412.
[12] 石建华，束永前.高龄因素对老年肺癌化疗疗效影响的临床分析[J].临床和实验医学杂志，2007，6（7）：14-15.
[13] 王义俊，王朝霞，陆彬彬.培美曲塞联合奥沙利铂与吉西他滨联合奥沙利铂治疗老年晚期肺腺癌[J].中国医药科学，2011，1（24）：14-16.
[14] 李之曦，侯梅，王海燕，等.吉西他滨联合奥沙利铂或顺铂一线治疗老年晚期非小细胞肺癌的随机研究[J].中国肺癌杂志，2011，14（7）：588-592.
[15] 林勇斌，梁颖，李明毅，等.培美曲塞联合顺铂方案一线治疗老年晚期肺腺癌临床观察[J].中华肿瘤防治杂志，2012，19（4）：297-299.
[16] 姜金，李伦，王晓晶，等.培美曲塞联合铂类对比吉西他滨联合铂类治疗晚期非小细胞肺癌的meta分析[J].中国肺癌杂志，2011，14（1）：41-48.
（收稿日期：2013-09-16）
[关键词] 含铂两药；联合化疗；老年人；非小细胞肺癌
[中图分类号] R734.2 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2013）21-79-03
支气管肺癌是最常见的恶性肿瘤之一和肿瘤导致死亡的首位原因。目前，60%的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者诊断时年龄超过65岁，30%以上的患者年龄超过70岁。近10年来，70岁以上老年人群发病率和死亡率还在持续上升。化学治疗在晚期肺癌，尤其是鳞癌的治疗中起着至关重要的作用，目前已确立了铂类为基础的两药方案作为晚期非小细胞肺癌的标准一线方案。现将我院对2010年1月～2013年9月共60例老年晚期非小细胞肺癌进行含铂两药联合化疗的结果报道如下。
1 对象与方法
1.1 一般资料
60例患者均经病理确诊为非小细胞肺癌，其中鳞癌32例，腺癌26例，大细胞癌2例，Ⅲb期28例，Ⅳ32例；男32例，女28例；年龄70～78岁；患者均无脑转移；骨髓造血功能、肝肾功均正常；所有患者均有按RESIST标准可测量的病灶；身体功能状况（WHO/ECOG标准）PS评分0、1分的分别有30、30例；60例患者中，其中28例单纯伴有COPD，3例伴有支气管哮喘和COPD，7例伴有高血压病，2例伴有糖尿病和冠状动脉粥样硬化性心脏病，20例无伴随疾病。所有患者或家属签署化疗知情同意书。
1.2 治疗方法
鳞癌患者使用吉西他滨（商品名：健择，美国礼来公司，H20020180；泽菲，江苏豪森药业股份有限公司，H20030105，据患者的经济状况适当选择其一）1000mg/m2，d1，8，非鳞癌患者使用培美曲塞（商品名：赛珍，山东齐鲁制药有限公司，H20060672）500mg/m2，d1，均联合顺铂（商品名：诺欣，江苏豪森药业股份有限公司，H20040813）25mg/m2，d1-3方案化疗，21d为1个周期，最多给药4个周期，最少给药2个周期。吉西他滨静脉滴注30min，培美曲塞静脉滴注大于10min，培美曲塞用药前5～7d开始给予口服叶酸400ug/d及维生素B12 1000μg肌肉注射进行预处理，叶酸口服直至末次用药后21d停用，每3个周期肌注维生素B121000μg一次，同时在应用培美曲塞前1天、当天和第2天口服地塞米松4mg，2次/d。顺铂25mg/m2加入生理盐水中静滴，d1～3。化疗过程中常规给予保肝、止吐等对症支持治疗。
1.3 疗效评价及不良反应评估
1.3.1 据RESIST标准[1]评价疗效 每2个周期进行相关的影像学检查、每周期评价药物毒副反应。完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。客观有效（CR+PR）率（OR），疾病控制（CR+PR+SD）率（DCR）。无进展生存期（PFS）是指从患者首次用药到疾病进展或因任何原因死亡的时间。
1.3.2 毒副反应 药物毒副反应按WHO化疗药物毒性反应分度标准判定为0～Ⅳ度。
2 结果
2.1 临床疗效
60例患者均可评价疗效，60例患者中，有44例患者各完成4周期化疗，8例患者各完成2周期后疾病进展，停止化疗，8例患者各完成3周期后据其意愿停止继续化疗，60例患者共完成化疗216个周期。据RESIST标准，CR 0例，PR 20例（33.3%），SD 28例（46.7%），PD 12例（20%），客观有效率为33.3%，疾病控制率为80%，中位无疾病进展时间为7.3个月。
2.2 毒副反应
60%的患者出现Ⅰ～Ⅱ度乏力，50%的患者出现Ⅰ～Ⅱ度白细胞下降、10%的患者出现Ⅲ～Ⅳ度白细胞下降，30%的患者出现Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞下降，63.3%的患者出现Ⅰ～Ⅱ度贫血、26.7%的患者出现Ⅰ～Ⅱ度血小板下降、6.7%的患者出现Ⅲ～Ⅳ度血小板下降，50%的患者出现Ⅰ～Ⅱ度恶心、呕吐及80%的患者出现Ⅰ度便秘，所有患者均未出现与化疗相关的死亡。
3 讨论
化疗是晚期NSCLC的主要治疗手段之一，其主要治疗目的是最大限度延长患者的生存期，提高生活质量。目前公认NSCLC的一线化疗方案为以铂类为基础的两药联合方案[2]。与铂类联合的药物主要有长春瑞滨、吉西他滨及紫杉类药物等。根据最新的一项临床试验结果[3]，美国FDA于2008年9月批准培美曲塞与顺铂联用作为局部恶化和转移并伴有非鳞状组织学特征的NSCLC的一线治疗方案。
老年肺癌是一个特殊的人群，随着年龄的增加，器官功能和药物代谢都和一般人群有所不同，老年人通常有较多的伴发疾病，更是增加了化疗的风险。然而，目前还没有明确的证据表明基于这些变化老年患者化疗的毒副反应升高或化疗疗效降低[4]。美国胸腔医生协会（ACCP）临床指南对老龄肺癌的治疗指引如下：（1）对绝大多数年龄在70～79岁的Ⅳ期NSCLC患者，单药化疗是标准治疗方案；（2）对PS评分好、没有严重合并疾病的“合适的老龄人” Ⅳ期NSCLC患者，含铂两药方案也可选择[5]。我国卫生部2011年颁布的原发性支气管肺癌诊疗规范也认为，目前的证据不支持将年龄因素作为选择化疗方案的依据。Earle等[6]分析了6232例针对65岁以上晚期肺癌患者的随机试验，结果显示化疗增加中位生存期33d，1年生存率9%，故对于条件适合的老年患者，不应放弃化疗的机会。2010年ASCO年会报道的一项来自法国的多中心Ⅲ期IFCT-0501临床研究显示，卡铂联合每周紫杉醇方案治疗一般情况较好的老年肺癌患者疗效明显优于单药吉西他滨或者长春瑞滨，一般状况良好的老年患者能够耐受标准含铂两药联合治疗，并能够从中获益[7]。国内也有较多关于老年NSCLC患者使用含铂两药化疗的临床研究[8-15]，均得出70岁以上晚期NSCLC患者联合化疗的有效率及毒性与70岁以下患者相似。姜金等[16]做了培美曲塞联合铂类对比吉西他滨联合铂类治疗晚期非小细胞肺癌的meta分析，结论是：倾向于认为两种方案疗效相似，但前者耐受性更好，对于身体状况不佳的老年患者，培美曲塞联合铂类更适合作为治疗晚期非小细胞肺癌的一线化疗方案。本组患者一般状况良好，PS评分均在0～1，化疗前各脏器功能基本正常，伴发疾病少，化疗药物根据个体化原则确定剂量，并将顺铂按25mg/m2，d1～3方案给药，不需要严格的水化，避免了心力衰竭的发生，同时减少了对肾功能损害的几率，并且在化疗过程中充分使用了化疗保护剂，尽量减轻化疗药药物引起的不良反应，客观有效率为33.3%，疾病控制率为80%，中位无疾病进展时间为7.3个月，其中有2例患者的PFS长达24个月，另有1例患者随访至今其PFS已达30个月，仍未进展。 因此，对于在确诊肺癌时身体一般状况良好、PS评分在0～1分的老年患者，只要骨髓造血功能、肝肾功能正常，可选用含铂两药联合化疗，以期达到最大限度延长患者的生存期、提高生活质量的目的。
[参考文献]
[1] 廖美林.肺癌化疗和靶向治疗[M].北京：人民卫生出版社，2009：144-150.
[2] Schiller JH，Harrington D，Belani CP，et al.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer [J].N Engl Med，2002，346（2）：92-98.
[3] Scagliotti GV，Parikin P，Pawel，et al. Phase Ⅲ study comparing cisplatin plus gemeitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small- cell lung cancer[J] Clin Oncol，2008，26（21）：3543-3551.
[4] Hinton S，Sandler A.Lung cancer in the elderly：current and future chemotherapeutic options[J]. Drugs Ageing，2002，19（5）：365-375.
[5] Socinski MA，Crowell R，Hensing TE，et al.Treatment of non-small cell lung cancer ，stage Ⅳ：ACCP evidence-based clinical practice guideline （2nd edition）[J].Chest，2007，132（3 Suppl）：277-289.
[6] Earle CC，Tsai JS，Gelber RD，et al.Effectiveness of chemotherapy for advanced lung cancer in the elderly ：instrumental variable and propensity analysis[J].J Clin Oncol，2001，19（4）：1064-1070.
[7] Quoix E，Ducolone A，Mennecier B，et al.Metastatic non-small cell lung cancer：Systiemic treatment of patients aged 70 and over [J].Presse Med，2011，40（4 Pt1）： 420-426.
[8] 许淼，陈光.吉西他滨联合顺铂治疗老年非小细胞肺癌的临床观察[J].中国老年学杂志，2011，31（9）：1651-1652.
[9] 刘震天.老年晚期非小细胞肺癌一线化疗药物的疗效分析[J].中国老年学杂志，2011，31（10）：3917-3918.
[10] 江波，赵金奇，何文杰.化疗对老年晚期非小细胞肺癌疗效及预后的影响[J].中国老年学杂志，2011，31（23）：4549-4550.
[11] 彭晋，吴海鹰，张力，等.105例老年晚期非小细胞肺癌患者的回顾性分析[J].临床肿瘤学杂志，2008，13（5）：409-412.
[12] 石建华，束永前.高龄因素对老年肺癌化疗疗效影响的临床分析[J].临床和实验医学杂志，2007，6（7）：14-15.
[13] 王义俊，王朝霞，陆彬彬.培美曲塞联合奥沙利铂与吉西他滨联合奥沙利铂治疗老年晚期肺腺癌[J].中国医药科学，2011，1（24）：14-16.
[14] 李之曦，侯梅，王海燕，等.吉西他滨联合奥沙利铂或顺铂一线治疗老年晚期非小细胞肺癌的随机研究[J].中国肺癌杂志，2011，14（7）：588-592.
[15] 林勇斌，梁颖，李明毅，等.培美曲塞联合顺铂方案一线治疗老年晚期肺腺癌临床观察[J].中华肿瘤防治杂志，2012，19（4）：297-299.
[16] 姜金，李伦，王晓晶，等.培美曲塞联合铂类对比吉西他滨联合铂类治疗晚期非小细胞肺癌的meta分析[J].中国肺癌杂志，2011，14（1）：41-48.
（收稿日期：2013-09-16）