论文部分内容阅读
[摘要]增生性瘢痕的治疗一直以来都是整形外科的难点及重点，其治疗手段多种多样，因人而异。药物治疗一直都是其主要治疗手段之一，皮质类固醇激素尤其是曲安奈德为临床上运用最多的治疗瘢痕的药物，但越来越多的文献报道曲安奈德存在毛细血管扩张和色素沉着等副作用。人们开始寻找其他治疗瘢痕的药物，希望提高疗效和减少副作用，如：5-氟尿嘧啶、平阳霉素、A型肉毒毒素、钙通道阻滞剂及细胞因子相关药物等，它们越来越受到临床关注并被运用于临床中。不同的药物其治疗机制不同，使用方法也不尽相同，本文主要介绍近年来国内外常见的治疗增生性瘢痕的药物及其相关机制。
[关键词]增生性瘢痕;药物;曲安奈德;氟尿嘧啶;平阳霉素
[中图分类号]R619+.6 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2021）04-0181-03
Advances in Drug Treatment For Hypertrophic Scar
XIAO Fang-ling1，2 ， TAN Jun2
（1.The First Affiliated Hospital of Hunan Normal University & the People’s Hospital of Hunan Province， Changsha 410005，Hunan，China;
2.Department of Plastic & Laser Cosmetic Surgery，the People’s Hospital of Hunan Province，Changsha 410005，Hunan，China）
Abstract：The treatment for hypertrophic scar has always been a difficult and key point in plastic surgery， and its treatment methods are varied and vary from person to person. Drug therapy has always been one of the main treatment methods， Corticosteroid hormones， especially triamcinolone acetonide， are the most widely used drugs in the clinical treatment of scar. However， more and more literatures have reported that triamcinolone acetonide has side effects such as telangiectasis and chromaticity. People begin to search for other drugs to treat scar， hoping to improve the efficacy and reduce side effects.such as 5-fluorouracil， pingyangmycin， botulinum toxin type A， calcium channel blockers，cytokine related drugs， etc.which have attracted more and more clinical attention and be used in the clinic.Different drugs have different therapeutic mechanisms and use methods. This paper mainly introduces the common treatment drugs and the related mechanisms of hypertrophic scar at home and abroad in recent years.
Key words： hypertrophic scar;drug;triamcinolone acetonide 5-fluorouracil;pingyangmycin
增生性瘢痕（Hypertrophic Scar，HS）是機体皮肤受损达真皮深层及以下时形成的纤维愈合，属于机体受伤后创面异常修复的结果。一直以来，增生性瘢痕的治疗都是整形外科的难点及重点，临床上治疗增生性瘢痕的方法有很多，主要分为手术与非手术方法，其中非手术方法包括药物注射、压迫疗法、冷冻疗法、放射治疗及激光治疗等。药物治疗一直以来都是增生性瘢痕的主要治疗手段之一。常用的增生性瘢痕治疗药物有：皮质类固醇激素、5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）、平阳霉素、A型肉毒毒素（Botulinum toxin type A，BTA）、钙通道阻滞剂及细胞因子相关药物等，本文就近年来国内外常用的治疗增生性瘢痕的相关药物及其治疗机制做一简要综述。
1 激素类药物
皮质类固醇激素目前仍是临床上增生性瘢痕的主要治疗药物之一，其治疗机制[1-3]主要是：①通过下调TGF-β，血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor， VEGF）等细胞因子的表达，上调b-FGF的表达，抑制NF-κB炎症信号通路的过度激活及炎症因子的过度释放，促进成纤维细胞凋亡，抑制成纤维细胞的过度增殖及合成，减少胶原纤维等细胞外基质的合成及沉积，促进机体瘢痕内胶原合成和降解的平衡;②抑制瘢痕内血管生成。临床上其主要是通过瘢痕内局部注射来抑制瘢痕增生，软化瘢痕，缓解瘙痒疼痛等症状，2013年，Waibel[4]首次报道了点阵CO2激光联合皮质类固醇激素导入治疗15例增生性瘢痕，发现激光联合药物导入亦能显著改善瘢痕的质地，减小瘢痕厚度，Waibel认为点阵激光在瘢痕内造成微小均匀的矩阵状分布的通道，损伤可控，药物能均匀到达瘢痕内部，同时该方法能减轻药物注射的强烈疼痛感，提高患者治疗满意度。但点阵CO2激光的最大穿透深度只有4mm，临床上的大部分瘢痕超过了此厚度，因此，该方法有一定局限性，注射虽然疼痛，但是能到达瘢痕更深处，效果会更佳。激素常见的副作用[5]为毛细血管扩张、色素沉着及局部皮肤萎缩或坏死等。 2 抗肿瘤药物
临床上治疗增生性瘢痕的抗肿瘤药物主要有5-FU、平阳霉素等。这些药物可通过干扰细胞分裂周期的不同阶段来抑制细胞的增殖或合成功能，从而达到抑制瘢痕增生的目的。
2.1 5-FU：5-FU[6]是一种含氟嘧啶类似物，在癌症治疗领域有很好的应用前景。其能干扰癌细胞的复制增殖，促进细胞的凋亡，主要机制为[7]：5-FU在体内转变为 5-FU脱氧核苷酸，竞争性抑制脱氧胸苷酸合成酶，使脱氧胸苷合成减少，导致DNA合成受阻，此外，5-FU在体内还可转化为5-FU核苷，后者以伪代谢物的形式渗入RNA，干扰RNA的生理功能，从而抑制细胞的生长增殖。1999年，Fitzpatrick[8]首次报道皮内注射5-FU治疗炎症性增生性瘢痕，结果表明5-FU能安全有效地治疗增生性瘢痕。Bulstrode[9]等通过放射标记的脯氨酸检测总胶原，酶联免疫吸附法检测TGF-β1等方法发现5-FU可以选择性抑制胶原合成，推测可能是下调TGF-β1基因的表达，减少成纤维细胞的表达，从而减少胶原尤其是I、Ⅲ型胶原的合成。Abeer等[10]通过剥脱性铒激光联合5-FU治疗24例增生性瘢痕，发现联合治疗能显著减少瘢痕的VSS评分。此外，5-FU与曲安奈德联合治疗效果优于单一药物治疗，Sunil Srivastava[11]等通过对比5-FU、曲安奈德、5-FU+曲安奈德联合治疗60例增生性瘢痕，发现两者联合更能显著降低VSS评分，且溃疡等副作用比单一药物更低。相比曲安奈德的全身性激素副作用，5-FU也存在以下几个药物相关副作用[12]：色素沉着和表皮脱落，注射部位的浅表溃疡及疼痛，且存在一定的复发率。
2.2 平阳霉素：平阳霉素[13]又名博莱霉素 A5，化学名称为 N-[3-[（4-氨基丁基）-氨基]丙基]博莱霉素，它可以促进 Fe2+氧化成 Fe3+，阻断DNA的复制，抑制成纤维细胞增殖，同时平阳霉素能使血管内皮细胞萎缩、破碎，抑制内皮细胞增生，促使血管闭塞，血流中断，营养缺乏，促进瘢痕成熟稳定。任书信等[14]通过对138例瘢痕局部注射平阳霉素并随访1～5年，发现其治疗有效率为98.6%，效果显著。李赞峰[15]等通过术前注射平阳霉素联合手术治疗耳部瘢痕疙瘩，发现其有效率显著高于单纯手术切除。
3 维拉帕米
维拉帕米是一种具有体外抗纤维化的钙通道阻滞剂，1990年，RC Lee和JA Ping[16]首次证明了维拉帕米能够抑制瘢痕内细胞外基质的合成，开创了维拉帕米治疗瘢痕的先河。其治疗瘢痕的主要机制[17-18]为：①刺激胶原酶原的合成，抑制细胞外基质的产生;②解聚肌动蛋白丝，改变成纤维细胞的形态，抑制瘢痕的增生;③抑制血管内皮生长因子，诱导细胞凋亡;④促进瘢痕核心蛋白多糖快速分解。一项Mate分析表明[19]，维拉帕米治疗瘢痕的有效率为54.09%。术后即刻，皮损内注射维拉帕米与不使用者其有效率从18%增加至54%，但复发率也达36%[20]。目前，关于维拉帕米单独治疗瘢痕的运用尚少，kan等[21]报道了维拉帕米联合曲安奈德治疗58例增生性瘢痕，发现瘢痕的VSS評分显著改善，特别是瘢痕的厚度，随着时间推移，效果更明显。
4 A型肉毒毒素（BTA）
BTA是由肉毒梭状芽孢杆菌产生的神经毒素，其能抑制神经肌肉接头处突触前膜乙酰胆碱的释放，减少神经传导到靶肌肉的信号冲动，从而减小肌肉张力，松弛肌肉，临床上大多用于面部年轻化除皱等。研究表明[22-23]，张力是瘢痕形成的一大重要原因。宋黎等[24]通过Mate分析发现术后即刻注射BTA能减小术后瘢痕宽度，改善VSS评分。除了通过减小张力预防瘢痕，李卫华[25]等通过BTA干预体外分离培养的人增生性瘢痕成纤维细胞，发现BTA亦能抑制成纤维细胞的增殖及其胶原蛋白的合成。此外，BTA与曲安奈德联合使用治疗增生性瘢痕其疗效优于单一药物治疗，Gamil等[26]研究表明，病灶内局部糖皮质激素与BTA联合应用，在改善瘢痕疙瘩厚度和面积方面明显优于单独应用糖皮质激素或BTA。
5 免疫抑制剂
Rei Ogawa[27]认为病理性瘢痕属于真皮浅层的慢性炎症，持续的炎症反应会诱导机体产生免疫应答，病理性瘢痕属于机体免疫应答失调的一种表现即过度免疫。其中T淋巴细胞在增生性瘢痕的发生发展中有很重要作用，其产生的Th1细胞因子能抑制瘢痕形成，而Th2细胞因子则诱导瘢痕形成。陈方等[28]通过兔耳增生性瘢痕外涂咪喹莫特软膏与对照组对比发现，咪喹莫特组的Th1细胞相关趋化因子较高，而Th2细胞相关因子较低，降低瘢痕增生指数，抑制瘢痕胶原沉积，减少纤维化。目前关于咪喹莫特治疗增生性瘢痕的临床运用尚少，仍在研究中。
6 细胞因子相关药物
瘢痕的增生与诸多细胞因子有关，如：生长因子、干扰素等。其中VEGF是血管生成反应的重要因子，它是一种调节血管通透性和肿瘤新生血管的同源糖蛋白[29]，VEGF最初是从牛垂体滤泡细胞中分离出来的，能选择性促进血管内皮细胞分裂，是目前已知的促血管生成的最强细胞生长因子[30]。张羽飞等[31]通过实验定位和定量对比增生性瘢痕与正常皮肤VEGF的表达发现，增生性瘢痕VEGF表达显著高于正常皮肤。研究表明，瘢痕形成与过度的血管生成反应有关，增生性瘢痕内存在大量新生血管及高表达VEGF，因此，抑制瘢痕内血管的增生亦能抑制瘢痕的增生。国内外很多的研究已经证明，抗VEGF药物在治疗瘢痕形成方面是有效的。2006年，岳毅刚等[33]将人的增生性瘢痕植入裸鼠肩胛部皮下，建立裸鼠瘢痕移植模型，用不同剂量VEGF单克隆抗体进行瘢痕内注射治疗，结果发现瘢痕的体积明显减小，瘢痕胶原和微血管明显减少。VEGF靶向血管治疗是一个很有前景的治疗增生性瘢痕的方法。 7 小结及展望
本文对近年来增生性瘢痕的常用治疗药物及相关机制做一总结。治疗瘢痕的药物较多，医生应根据临床具体情况选择合适的药物及适合的方法，达到最佳治疗效果。药物注射或导入一般做为治疗瘢痕的辅助手段来缓解瘢痕的一些伴随症状，如：瘙痒、疼痛等，不失为一种经济且简便的治疗手段，但其一般不能去除瘢痕。点阵CO2激光是治疗增生性瘢痕的“金标准”，因其穿透深度有限，能量不能到达厚度大于4mm的瘢痕内部，因此，对于较厚瘢痕缺乏一定作用且治疗周期较长。但药物注射可以穿透到瘢痕的任意层次，不受瘢痕厚度限制。近年激光联合药物治疗瘢痕的运用不断增多，尤其是点阵CO2激光，它能刺激瘢痕组织原位再生修复，从而改善甚至“治愈”瘢痕。但点阵CO2激光缺乏对血管的特异性作用且其穿透深度亦有限，因此，是否可以将点阵CO2激光联合药物注射治疗瘢痕，特别是针对血管的药物（如：平阳霉素），对于早期血管增生明显的瘢痕，在开展点阵CO2激光治疗的同时注射平阳霉素，从胶原和血管两方面解决治疗瘢痕的两大难题，争取早日攻克瘢痕难题。
[参考文献]
[1]李晓慧，陈宝霞，申勇智，等.曲安奈德皮损内注射对兔耳创面瘢痕形成影响的实验研究[J].河北医药，2017，39（23）：3626-3628.
[2]范东良，刘庆丰.曲安奈德抑制增生性瘢痕成纤维细胞增殖的初步研究[J]. 广西医科大学学报，2007，24（1）：70-72.
[3]Morris DE，Wu L，Zhao LL，et al.Acute and chronic animal models for excessive dermal scarring： quantitative studies[J]. Plast Reconstr Surg，1997，100（3）：674-681.
[4]Waibel JS，Wulkan AJ，Shumaker PR.Treatment of hypertrophic scars using laser and laser assisted corticosteroid delivery[J].Lasers Surg Med，2013，45（3）：135-140.
[5]Waibel JS，Wulkan AJ，Rudnick A，et al.Treatment of hypertrophic scars using laser-assisted corticosteroid versus laser-assisted 5-fluorouracil delivery[J].Dermatol Surg，2019，45（3）：423-430.
[6]Zhang Z，Chen J，Huang J，et al.Experimental study of 5-fluorouracil encapsulated ethosomes combined with CO2 fractional laser to treat hypertrophic scar[J].Nanoscale Res Lett，2018，13（1）：26.
[7]龚轶一，李小静，王明丽，等.成纤维细胞分泌胶原蛋白与5-氟尿嘧啶的时间抑制效应[J].中国组织工程研究，2007，11（6）：1060-1062.
[8]Fitzpatrick RE.Treatment of inflamed hypertrophic scars using intralesional 5-FU[J].Dermatol Surg，1999，25（3）：224-232.
[9]Bulstrode NW，Mudera V，Mcgrouther DA，et al.5-Fluorouracil selectively inhibits collagen synthesis[J]. Plast Reconstr Surg，2005， 116（1）：209-221.
[10]Tawfik AA，Fathy M，Badawi A，et al. Topical 5 fluorouracil cream vs combined 5 fluorouracil and fractional erbium YAG laser for treatment of severe hypertrophic scars[J].Clin Cosmet Investig Dermatol，2019，12：173-180.
[11]Srivastava S，Patil A，Prakash C，et al.Comparison of intralesional triamcinolone acetonide， 5-fluorouracil，and their combination in treatment of keloids[J].World J Plast Surg，2018，7（2）：212-219.
[12]Waibel JS，Wulkan AJ，Rudnick A，et al.Treatment of hypertrophic scars using laser-assisted corticosteroid versus laser-assisted 5-fluorouracil delivery[J].Dermatol Surg，2019，45（3）：423-430.
[13]褚國华.电子线放射联合局部注射5-氟尿嘧啶与曲安奈德治疗瘢痕疙瘩的疗效分析[J].中国美容医学，2015，2（10）：188-189.
[14]任书信，余龙海，黄立新.平阳霉素局部注射治疗病理性瘢痕[J].华西医学， 2010，25（2）：269. [15]李赞峰.平阳霉素在耳廓瘢痕疙瘩治疗中的作用[J].中国实用医药，2012，7（10）：174-175.
[16]Lee RC，Ping JA.Calcium antagonists retard extracellular matrix production in connective tissue equivalent[J].Surg Res，1990，49（5）：463-466.
[17]Rha EY，Kim YH，Kim TJ，et al.Topical application of a silicone gel sheet with verapamil microparticles in a rabbit model of hypertrophic scar[J].Plast Reconstr Surg，2016，137（1）：144-151.
[18]陈卫，杨蓉娅.增生性瘢痕和瘢痕疙瘩药物注射治疗进展[J].实用皮肤病学杂志，2014，7（6）：447-449.
[19]Li Z，Jin Z.Comparative effect and safety of verapamil in keloid and hypertrophic scar treatment： a meta-analysis[J]. Clin Risk Manag， 2016，12：1635-1641.
[20]Berman B，Maderal A，Raphael B.Keloids and hypertrophic scars： pathophysiology，classification，and treatment[J].Dermatol Surg，2017，43 （Suppl 1）： S3-S18.
[21]Kant SB，Van D，Colla C，et al.A new treatment of hypertrophic and keloid scars with combined triamcinolone and verapamil：a retrospective study[J].Eur J Plast Surg，2018，41（1）：69-80.
[22]Kasyan JU，Carrero LM，Ma WW，et al.Botulinum toxin type A for the treatment and prevention of hypertrophic scars and keloids： Upadated review[J].Cosmet Dermatol，2019，18（1）：10-15.
[23]Gillanders SL，Anderson S，Mellon L，et al.A systematic review and Meta-analysis： Do absorbable or non-abso rbable suture materials differ in cosmetic outcomes in patients requiring primary closure of facial wounds？[J].Plast Reconstr Aesthet Surg，2018，71（12）：1682-1692.
[24]宋黎，叶俊儒，陆茂，等.A型肉毒毒素注射预防面部创伤或术后增生性瘢痕：有效性及安全性的系统评价[J].中国组织工程研究，2020，24（29）：4744-4750.
[25]李卫华，高玉伟，李德水，等.A型肉毒毒素引起人增生性瘢痕成纤维细胞的凋亡[J].中国组织工程研究，2013，17（24）：4429-4435.
[26]Gamil HD，Khattab FM，El Fawal MM，et al.Comparison of intralesionaltriamcinolone acetonide，botulinum toxin type A，and their combination for the treatment of keloid lesion[J].Dermatol Treat，2019，5：1-10.
[27]Ogawa R.Keloid and hypertrophic scars are the result of chronic inflammation in the reticular dermis[J].Int J Mol Sci，2017，18（3）：606.
[28]陈方.咪喹莫特调节Th1、Th2细胞相关趋化因子对兔耳增生性瘢痕创面愈合和瘢痕增生的影响[J].中国美容医学，2018，27（3）：100-103.
[29]Ong CT，Khoo YT，Tan EK，et al.Epithelial-mesenchymal interactions in keloid pathogenesis modulate vascular endothelial growth factor expression and secretion[J].Pathol，2007，211：95-108.
[30]苏适，韩美欣，高婷婷，等.血管内皮生长因子抑制剂的研究进展[J].赤峰学院学报（自然科学版），2018，34（5）：60-61.
[31]張羽飞，李厚忠，王学勇，等.增生性瘢痕形态学观察及血管内皮生长因子和转化生长因子β激活性激酶1表达的检测与意义[J].中国医学科学院学报， 2015，37（4）：446-450.
[32]岳毅刚，蒋常文，李佩英，等.VEGF抗体靶向血管治疗增生性瘢痕的研究[J].中国实用美容整形外科杂志，2006，17（1）：68-71.
[收稿日期]2020-09-01
本文引用格式：肖芳玲，谭军.增生性瘢痕的药物治疗进展[J].中国美容医学，2021，30（4）：181-184.
[关键词]增生性瘢痕;药物;曲安奈德;氟尿嘧啶;平阳霉素
[中图分类号]R619+.6 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2021）04-0181-03
Advances in Drug Treatment For Hypertrophic Scar
XIAO Fang-ling1，2 ， TAN Jun2
（1.The First Affiliated Hospital of Hunan Normal University & the People’s Hospital of Hunan Province， Changsha 410005，Hunan，China;
2.Department of Plastic & Laser Cosmetic Surgery，the People’s Hospital of Hunan Province，Changsha 410005，Hunan，China）
Abstract：The treatment for hypertrophic scar has always been a difficult and key point in plastic surgery， and its treatment methods are varied and vary from person to person. Drug therapy has always been one of the main treatment methods， Corticosteroid hormones， especially triamcinolone acetonide， are the most widely used drugs in the clinical treatment of scar. However， more and more literatures have reported that triamcinolone acetonide has side effects such as telangiectasis and chromaticity. People begin to search for other drugs to treat scar， hoping to improve the efficacy and reduce side effects.such as 5-fluorouracil， pingyangmycin， botulinum toxin type A， calcium channel blockers，cytokine related drugs， etc.which have attracted more and more clinical attention and be used in the clinic.Different drugs have different therapeutic mechanisms and use methods. This paper mainly introduces the common treatment drugs and the related mechanisms of hypertrophic scar at home and abroad in recent years.
Key words： hypertrophic scar;drug;triamcinolone acetonide 5-fluorouracil;pingyangmycin
增生性瘢痕（Hypertrophic Scar，HS）是機体皮肤受损达真皮深层及以下时形成的纤维愈合，属于机体受伤后创面异常修复的结果。一直以来，增生性瘢痕的治疗都是整形外科的难点及重点，临床上治疗增生性瘢痕的方法有很多，主要分为手术与非手术方法，其中非手术方法包括药物注射、压迫疗法、冷冻疗法、放射治疗及激光治疗等。药物治疗一直以来都是增生性瘢痕的主要治疗手段之一。常用的增生性瘢痕治疗药物有：皮质类固醇激素、5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）、平阳霉素、A型肉毒毒素（Botulinum toxin type A，BTA）、钙通道阻滞剂及细胞因子相关药物等，本文就近年来国内外常用的治疗增生性瘢痕的相关药物及其治疗机制做一简要综述。
1 激素类药物
皮质类固醇激素目前仍是临床上增生性瘢痕的主要治疗药物之一，其治疗机制[1-3]主要是：①通过下调TGF-β，血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor， VEGF）等细胞因子的表达，上调b-FGF的表达，抑制NF-κB炎症信号通路的过度激活及炎症因子的过度释放，促进成纤维细胞凋亡，抑制成纤维细胞的过度增殖及合成，减少胶原纤维等细胞外基质的合成及沉积，促进机体瘢痕内胶原合成和降解的平衡;②抑制瘢痕内血管生成。临床上其主要是通过瘢痕内局部注射来抑制瘢痕增生，软化瘢痕，缓解瘙痒疼痛等症状，2013年，Waibel[4]首次报道了点阵CO2激光联合皮质类固醇激素导入治疗15例增生性瘢痕，发现激光联合药物导入亦能显著改善瘢痕的质地，减小瘢痕厚度，Waibel认为点阵激光在瘢痕内造成微小均匀的矩阵状分布的通道，损伤可控，药物能均匀到达瘢痕内部，同时该方法能减轻药物注射的强烈疼痛感，提高患者治疗满意度。但点阵CO2激光的最大穿透深度只有4mm，临床上的大部分瘢痕超过了此厚度，因此，该方法有一定局限性，注射虽然疼痛，但是能到达瘢痕更深处，效果会更佳。激素常见的副作用[5]为毛细血管扩张、色素沉着及局部皮肤萎缩或坏死等。 2 抗肿瘤药物
临床上治疗增生性瘢痕的抗肿瘤药物主要有5-FU、平阳霉素等。这些药物可通过干扰细胞分裂周期的不同阶段来抑制细胞的增殖或合成功能，从而达到抑制瘢痕增生的目的。
2.1 5-FU：5-FU[6]是一种含氟嘧啶类似物，在癌症治疗领域有很好的应用前景。其能干扰癌细胞的复制增殖，促进细胞的凋亡，主要机制为[7]：5-FU在体内转变为 5-FU脱氧核苷酸，竞争性抑制脱氧胸苷酸合成酶，使脱氧胸苷合成减少，导致DNA合成受阻，此外，5-FU在体内还可转化为5-FU核苷，后者以伪代谢物的形式渗入RNA，干扰RNA的生理功能，从而抑制细胞的生长增殖。1999年，Fitzpatrick[8]首次报道皮内注射5-FU治疗炎症性增生性瘢痕，结果表明5-FU能安全有效地治疗增生性瘢痕。Bulstrode[9]等通过放射标记的脯氨酸检测总胶原，酶联免疫吸附法检测TGF-β1等方法发现5-FU可以选择性抑制胶原合成，推测可能是下调TGF-β1基因的表达，减少成纤维细胞的表达，从而减少胶原尤其是I、Ⅲ型胶原的合成。Abeer等[10]通过剥脱性铒激光联合5-FU治疗24例增生性瘢痕，发现联合治疗能显著减少瘢痕的VSS评分。此外，5-FU与曲安奈德联合治疗效果优于单一药物治疗，Sunil Srivastava[11]等通过对比5-FU、曲安奈德、5-FU+曲安奈德联合治疗60例增生性瘢痕，发现两者联合更能显著降低VSS评分，且溃疡等副作用比单一药物更低。相比曲安奈德的全身性激素副作用，5-FU也存在以下几个药物相关副作用[12]：色素沉着和表皮脱落，注射部位的浅表溃疡及疼痛，且存在一定的复发率。
2.2 平阳霉素：平阳霉素[13]又名博莱霉素 A5，化学名称为 N-[3-[（4-氨基丁基）-氨基]丙基]博莱霉素，它可以促进 Fe2+氧化成 Fe3+，阻断DNA的复制，抑制成纤维细胞增殖，同时平阳霉素能使血管内皮细胞萎缩、破碎，抑制内皮细胞增生，促使血管闭塞，血流中断，营养缺乏，促进瘢痕成熟稳定。任书信等[14]通过对138例瘢痕局部注射平阳霉素并随访1～5年，发现其治疗有效率为98.6%，效果显著。李赞峰[15]等通过术前注射平阳霉素联合手术治疗耳部瘢痕疙瘩，发现其有效率显著高于单纯手术切除。
3 维拉帕米
维拉帕米是一种具有体外抗纤维化的钙通道阻滞剂，1990年，RC Lee和JA Ping[16]首次证明了维拉帕米能够抑制瘢痕内细胞外基质的合成，开创了维拉帕米治疗瘢痕的先河。其治疗瘢痕的主要机制[17-18]为：①刺激胶原酶原的合成，抑制细胞外基质的产生;②解聚肌动蛋白丝，改变成纤维细胞的形态，抑制瘢痕的增生;③抑制血管内皮生长因子，诱导细胞凋亡;④促进瘢痕核心蛋白多糖快速分解。一项Mate分析表明[19]，维拉帕米治疗瘢痕的有效率为54.09%。术后即刻，皮损内注射维拉帕米与不使用者其有效率从18%增加至54%，但复发率也达36%[20]。目前，关于维拉帕米单独治疗瘢痕的运用尚少，kan等[21]报道了维拉帕米联合曲安奈德治疗58例增生性瘢痕，发现瘢痕的VSS評分显著改善，特别是瘢痕的厚度，随着时间推移，效果更明显。
4 A型肉毒毒素（BTA）
BTA是由肉毒梭状芽孢杆菌产生的神经毒素，其能抑制神经肌肉接头处突触前膜乙酰胆碱的释放，减少神经传导到靶肌肉的信号冲动，从而减小肌肉张力，松弛肌肉，临床上大多用于面部年轻化除皱等。研究表明[22-23]，张力是瘢痕形成的一大重要原因。宋黎等[24]通过Mate分析发现术后即刻注射BTA能减小术后瘢痕宽度，改善VSS评分。除了通过减小张力预防瘢痕，李卫华[25]等通过BTA干预体外分离培养的人增生性瘢痕成纤维细胞，发现BTA亦能抑制成纤维细胞的增殖及其胶原蛋白的合成。此外，BTA与曲安奈德联合使用治疗增生性瘢痕其疗效优于单一药物治疗，Gamil等[26]研究表明，病灶内局部糖皮质激素与BTA联合应用，在改善瘢痕疙瘩厚度和面积方面明显优于单独应用糖皮质激素或BTA。
5 免疫抑制剂
Rei Ogawa[27]认为病理性瘢痕属于真皮浅层的慢性炎症，持续的炎症反应会诱导机体产生免疫应答，病理性瘢痕属于机体免疫应答失调的一种表现即过度免疫。其中T淋巴细胞在增生性瘢痕的发生发展中有很重要作用，其产生的Th1细胞因子能抑制瘢痕形成，而Th2细胞因子则诱导瘢痕形成。陈方等[28]通过兔耳增生性瘢痕外涂咪喹莫特软膏与对照组对比发现，咪喹莫特组的Th1细胞相关趋化因子较高，而Th2细胞相关因子较低，降低瘢痕增生指数，抑制瘢痕胶原沉积，减少纤维化。目前关于咪喹莫特治疗增生性瘢痕的临床运用尚少，仍在研究中。
6 细胞因子相关药物
瘢痕的增生与诸多细胞因子有关，如：生长因子、干扰素等。其中VEGF是血管生成反应的重要因子，它是一种调节血管通透性和肿瘤新生血管的同源糖蛋白[29]，VEGF最初是从牛垂体滤泡细胞中分离出来的，能选择性促进血管内皮细胞分裂，是目前已知的促血管生成的最强细胞生长因子[30]。张羽飞等[31]通过实验定位和定量对比增生性瘢痕与正常皮肤VEGF的表达发现，增生性瘢痕VEGF表达显著高于正常皮肤。研究表明，瘢痕形成与过度的血管生成反应有关，增生性瘢痕内存在大量新生血管及高表达VEGF，因此，抑制瘢痕内血管的增生亦能抑制瘢痕的增生。国内外很多的研究已经证明，抗VEGF药物在治疗瘢痕形成方面是有效的。2006年，岳毅刚等[33]将人的增生性瘢痕植入裸鼠肩胛部皮下，建立裸鼠瘢痕移植模型，用不同剂量VEGF单克隆抗体进行瘢痕内注射治疗，结果发现瘢痕的体积明显减小，瘢痕胶原和微血管明显减少。VEGF靶向血管治疗是一个很有前景的治疗增生性瘢痕的方法。 7 小结及展望
本文对近年来增生性瘢痕的常用治疗药物及相关机制做一总结。治疗瘢痕的药物较多，医生应根据临床具体情况选择合适的药物及适合的方法，达到最佳治疗效果。药物注射或导入一般做为治疗瘢痕的辅助手段来缓解瘢痕的一些伴随症状，如：瘙痒、疼痛等，不失为一种经济且简便的治疗手段，但其一般不能去除瘢痕。点阵CO2激光是治疗增生性瘢痕的“金标准”，因其穿透深度有限，能量不能到达厚度大于4mm的瘢痕内部，因此，对于较厚瘢痕缺乏一定作用且治疗周期较长。但药物注射可以穿透到瘢痕的任意层次，不受瘢痕厚度限制。近年激光联合药物治疗瘢痕的运用不断增多，尤其是点阵CO2激光，它能刺激瘢痕组织原位再生修复，从而改善甚至“治愈”瘢痕。但点阵CO2激光缺乏对血管的特异性作用且其穿透深度亦有限，因此，是否可以将点阵CO2激光联合药物注射治疗瘢痕，特别是针对血管的药物（如：平阳霉素），对于早期血管增生明显的瘢痕，在开展点阵CO2激光治疗的同时注射平阳霉素，从胶原和血管两方面解决治疗瘢痕的两大难题，争取早日攻克瘢痕难题。
[参考文献]
[1]李晓慧，陈宝霞，申勇智，等.曲安奈德皮损内注射对兔耳创面瘢痕形成影响的实验研究[J].河北医药，2017，39（23）：3626-3628.
[2]范东良，刘庆丰.曲安奈德抑制增生性瘢痕成纤维细胞增殖的初步研究[J]. 广西医科大学学报，2007，24（1）：70-72.
[3]Morris DE，Wu L，Zhao LL，et al.Acute and chronic animal models for excessive dermal scarring： quantitative studies[J]. Plast Reconstr Surg，1997，100（3）：674-681.
[4]Waibel JS，Wulkan AJ，Shumaker PR.Treatment of hypertrophic scars using laser and laser assisted corticosteroid delivery[J].Lasers Surg Med，2013，45（3）：135-140.
[5]Waibel JS，Wulkan AJ，Rudnick A，et al.Treatment of hypertrophic scars using laser-assisted corticosteroid versus laser-assisted 5-fluorouracil delivery[J].Dermatol Surg，2019，45（3）：423-430.
[6]Zhang Z，Chen J，Huang J，et al.Experimental study of 5-fluorouracil encapsulated ethosomes combined with CO2 fractional laser to treat hypertrophic scar[J].Nanoscale Res Lett，2018，13（1）：26.
[7]龚轶一，李小静，王明丽，等.成纤维细胞分泌胶原蛋白与5-氟尿嘧啶的时间抑制效应[J].中国组织工程研究，2007，11（6）：1060-1062.
[8]Fitzpatrick RE.Treatment of inflamed hypertrophic scars using intralesional 5-FU[J].Dermatol Surg，1999，25（3）：224-232.
[9]Bulstrode NW，Mudera V，Mcgrouther DA，et al.5-Fluorouracil selectively inhibits collagen synthesis[J]. Plast Reconstr Surg，2005， 116（1）：209-221.
[10]Tawfik AA，Fathy M，Badawi A，et al. Topical 5 fluorouracil cream vs combined 5 fluorouracil and fractional erbium YAG laser for treatment of severe hypertrophic scars[J].Clin Cosmet Investig Dermatol，2019，12：173-180.
[11]Srivastava S，Patil A，Prakash C，et al.Comparison of intralesional triamcinolone acetonide， 5-fluorouracil，and their combination in treatment of keloids[J].World J Plast Surg，2018，7（2）：212-219.
[12]Waibel JS，Wulkan AJ，Rudnick A，et al.Treatment of hypertrophic scars using laser-assisted corticosteroid versus laser-assisted 5-fluorouracil delivery[J].Dermatol Surg，2019，45（3）：423-430.
[13]褚國华.电子线放射联合局部注射5-氟尿嘧啶与曲安奈德治疗瘢痕疙瘩的疗效分析[J].中国美容医学，2015，2（10）：188-189.
[14]任书信，余龙海，黄立新.平阳霉素局部注射治疗病理性瘢痕[J].华西医学， 2010，25（2）：269. [15]李赞峰.平阳霉素在耳廓瘢痕疙瘩治疗中的作用[J].中国实用医药，2012，7（10）：174-175.
[16]Lee RC，Ping JA.Calcium antagonists retard extracellular matrix production in connective tissue equivalent[J].Surg Res，1990，49（5）：463-466.
[17]Rha EY，Kim YH，Kim TJ，et al.Topical application of a silicone gel sheet with verapamil microparticles in a rabbit model of hypertrophic scar[J].Plast Reconstr Surg，2016，137（1）：144-151.
[18]陈卫，杨蓉娅.增生性瘢痕和瘢痕疙瘩药物注射治疗进展[J].实用皮肤病学杂志，2014，7（6）：447-449.
[19]Li Z，Jin Z.Comparative effect and safety of verapamil in keloid and hypertrophic scar treatment： a meta-analysis[J]. Clin Risk Manag， 2016，12：1635-1641.
[20]Berman B，Maderal A，Raphael B.Keloids and hypertrophic scars： pathophysiology，classification，and treatment[J].Dermatol Surg，2017，43 （Suppl 1）： S3-S18.
[21]Kant SB，Van D，Colla C，et al.A new treatment of hypertrophic and keloid scars with combined triamcinolone and verapamil：a retrospective study[J].Eur J Plast Surg，2018，41（1）：69-80.
[22]Kasyan JU，Carrero LM，Ma WW，et al.Botulinum toxin type A for the treatment and prevention of hypertrophic scars and keloids： Upadated review[J].Cosmet Dermatol，2019，18（1）：10-15.
[23]Gillanders SL，Anderson S，Mellon L，et al.A systematic review and Meta-analysis： Do absorbable or non-abso rbable suture materials differ in cosmetic outcomes in patients requiring primary closure of facial wounds？[J].Plast Reconstr Aesthet Surg，2018，71（12）：1682-1692.
[24]宋黎，叶俊儒，陆茂，等.A型肉毒毒素注射预防面部创伤或术后增生性瘢痕：有效性及安全性的系统评价[J].中国组织工程研究，2020，24（29）：4744-4750.
[25]李卫华，高玉伟，李德水，等.A型肉毒毒素引起人增生性瘢痕成纤维细胞的凋亡[J].中国组织工程研究，2013，17（24）：4429-4435.
[26]Gamil HD，Khattab FM，El Fawal MM，et al.Comparison of intralesionaltriamcinolone acetonide，botulinum toxin type A，and their combination for the treatment of keloid lesion[J].Dermatol Treat，2019，5：1-10.
[27]Ogawa R.Keloid and hypertrophic scars are the result of chronic inflammation in the reticular dermis[J].Int J Mol Sci，2017，18（3）：606.
[28]陈方.咪喹莫特调节Th1、Th2细胞相关趋化因子对兔耳增生性瘢痕创面愈合和瘢痕增生的影响[J].中国美容医学，2018，27（3）：100-103.
[29]Ong CT，Khoo YT，Tan EK，et al.Epithelial-mesenchymal interactions in keloid pathogenesis modulate vascular endothelial growth factor expression and secretion[J].Pathol，2007，211：95-108.
[30]苏适，韩美欣，高婷婷，等.血管内皮生长因子抑制剂的研究进展[J].赤峰学院学报（自然科学版），2018，34（5）：60-61.
[31]張羽飞，李厚忠，王学勇，等.增生性瘢痕形态学观察及血管内皮生长因子和转化生长因子β激活性激酶1表达的检测与意义[J].中国医学科学院学报， 2015，37（4）：446-450.
[32]岳毅刚，蒋常文，李佩英，等.VEGF抗体靶向血管治疗增生性瘢痕的研究[J].中国实用美容整形外科杂志，2006，17（1）：68-71.
[收稿日期]2020-09-01
本文引用格式：肖芳玲，谭军.增生性瘢痕的药物治疗进展[J].中国美容医学，2021，30（4）：181-184.