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【摘要】非甾体抗炎药（nonsteoroidal anti-inflammatory drugs， NSAIDs）是一类用途十分广泛的非固醇类处方药，对类风湿性关节炎、骨关节炎疾病具有很好的解热镇痛消炎作用。
【关键词]】环氧化酶-2;抑制剂;非甾体抗炎药
【中图分类号】 R 971.1 【文献标识码】B 【文章编号】2096-7225（2019）14-0033-01
NSAIDs的疗效和毒副作用源于其对环氧化酶（cyclooxygenase，COX）的抑制，COX存在两种异构体，即结构酶（COX-1）和诱导酶（COX-2）。同时药理作用研究表明，对COX-1的选择性抑制可导致胃肠道、呼吸道、中枢神经系统等的不良反应;而对COX-2选择性抑制则可较好地发挥抗炎镇痛作用，并且明显地改善了对胃肠道的安全性和耐受性。因此，传统的NSAIDs所引起的不良反应主要是缺少选择性，对COX-2发挥抑制作用产生抗炎的同时也抑制COX-1。所以开发抗炎镇痛作用显著、安全低毒的选择性COX-2抑制剂是当前研究NSAIDs的一个重要发展方向。伐地考昔（Valdecoxib）是最近共同开发的新型选择性COX-2抑制剂，但合成工艺比较困难，成本较高。5-羟基-5-甲基-3，4-二苯基异唑是伐地考昔的重要中间体，优化5-羟基-5-甲基-3，4-二苯基异唑的合成工艺，改进其制备条件，对降低伐地考昔的成本有着至关重要的作用。
近几年来，国外一些实力较强的制药公司如Searle、Merck、Pfizer、Glaxowelcome、Tobacco等都在积极研究和开发选择性COX-2抑制剂，且有新产品上市，如罗非昔布、塞来昔布等。据报道，第一种选择性COX-2抑制剂塞来昔布上市以来，一直销售良好，每个月的销售额均排在伟哥之前，1999年其销售总额达15亿美元，其主要原因是明显减轻了NSAIDs对胃肠道毒性和对肝肾的不良反应。最近研究表明，选择性COX-2抑制剂在抗肿瘤、抗早产和延缓老年痴呆病方面有一定的疗效。
1.1相关领域国内外技术现状
自从Vane等在1971 年首次提出NSAIDs的疗效和毒副作用源于其对环氧化酶（cyclooxygenase，COX）抑制的重要论点之后，对NSAIDs作用机制的研究非常活跃。后来的研究表明，以COX-2作为药物靶点，来寻找抗炎镇痛作用疗效显著、安全低毒的NSAIDs是行之有效的方法，为COX-2抑制剂的中间体5-羟基-5-甲基-3，4-二苯基异唑设计、合成提供了重要的理论基础。
伐地考昔作为继罗非昔布和塞来昔布之后又一新型选择性COX-2抑制剂，是由Pharmacia/辉瑞公司共同开发，其抗炎和镇痛作用更强于罗非昔布和塞来昔布，而且服用本品均未发现对胃肠道、呼吸系统等有严重的不良反应，同时耐受性好。于2002年首次在美国上市，而且，欧洲药品管委会（EC CPMP）也批准伐地考昔用于治疗骨关节炎（OA）、类风湿关节炎（RA）和原发性痛经。药理实验表明，伐地考昔的抑制酶活性所需的药物浓度（IC50）为0.005 umol/L，本品的COX-2/COX-1的选择性比为30;口服本品后3小时达到血药浓度，生物利用度约为80%。临床评价表明，对于治疗OA，疗效显著，服用本品（一日1次5或10mg）缓解症状与萘普生（一日2次，每次500mg）等效;本品显著性减轻RA的体征和症状;对于治疗中度原发性痛经，给与本品20 mg后60 min内起效，在镇痛作用的起效、大小和持续时间方面与萘普生550 mg相当。
据专家分析，选择性COX-2抑制剂将主导NSAIDs市场，未来5年COX-2抑制剂要占据NSAIDs的一半市场份额。伐地考昔的药理、临床研究表明，本品比近年来开发的任何一种NSAIDs都好，据专家预测，伐地考昔第一年在欧美的销售额有望达到25亿美元，而且其前药parecoxib sodium 经肌注或静注用于治疗急性疼痛已向FDA报批，这样其销售额将会进一步提高，每年可能按10 %的增长速度递增，有专家称伐地考昔为超级阿司匹林。由于我国是发展中的人口大国，据不完全统计，患有治疗骨关节炎、类风湿关节炎和原发性痛经的患者高达10亿人次，主要集中于经济不发达地区和中老年人，据专家保守分析，如果治疗这种疾病服用伐地考昔，按目前每年5美元/人次计算，每年在我国的销售额可望达50亿美元，因此在我国一旦开发成功，其附加值很高，将会给企业带来可观的经济效益。5-羟基-5-甲基-3，4-二苯基异唑的合成研究也进入了 白热化的竞争。
1.2发展趋势
对据专家预测，伐地考昔第一年在欧美的销售额有望达到25亿美元，而且其前药parecoxib sodium 经肌注或静注用于治疗急性疼痛已向FDA报批，这样其销售额将会进一步提高，每年可能按10 %的增长速度递增，有专家称伐地考昔为超级阿司匹林。由于我国是发展中的人口大国，据不完全统计，患有治疗骨关节炎、类风湿关节炎和原发性痛经的患者高达10亿人次，主要集中于经济不发达地区和中老年人，据专家保守分析，如果治疗这种疾病服用伐地考昔，按目前每年服用一个疗程7天计算，每天用药10 mg，按低于国外伐地考昔原料药价格100美元/ kg推测，每年可给企业创造60 ～ 70亿人民币的产值，如果加上后续治疗，有望突破每年90 ～ 100亿人民币的产值。因此在我国一旦开发成功，其附加值很高，将会给企业带来可观的经济效益，为我国医药事业的发展做出更大的贡献。
参考文献
[1]竺心影， 主编. 药理学[M]第3版. 北京：人民卫生出版社.1993，122.
[2]李晓冬.抗炎药伐地考昔[J].国外医药·合成药生化药制剂分册，2002，23（6）：380—381.
[3]Vane，JR.Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs[J].Nat New Biol. 1971，231（25）：232-235.
[4]Chan， CC， et al. Rofecoxib： a potent and orally active cyclooxygenase-2 inhibitor. Pharmacological and biochemical profiles [J]. J Pharmacol Exp Ther 1999， 290（2）：551-560.
[5]Engelhardt， G. Pharmaxology of meloxicam， a new nonsteroidal anti-inflammatory drug with an improved safety profile through preferential inhibition of COX-2 [J]. Br Jrhrumatol， 1996，35（suppl 1）：4-12.
[6]Gotta，A. Valdecoxib. Curr Opin Invest Drugs. 2002，3：240-245.
[7]Simon，LS.et al. Anti-inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis： a randomized controlled trial [J]. JAMA， 1999，282（20）： 1921-1928.
*[基金資助] 江西省教育厅科学技术项目（编号：GJJ171340）
（宜春职业技术学院 江西 宜春 336000）
【关键词]】环氧化酶-2;抑制剂;非甾体抗炎药
【中图分类号】 R 971.1 【文献标识码】B 【文章编号】2096-7225（2019）14-0033-01
NSAIDs的疗效和毒副作用源于其对环氧化酶（cyclooxygenase，COX）的抑制，COX存在两种异构体，即结构酶（COX-1）和诱导酶（COX-2）。同时药理作用研究表明，对COX-1的选择性抑制可导致胃肠道、呼吸道、中枢神经系统等的不良反应;而对COX-2选择性抑制则可较好地发挥抗炎镇痛作用，并且明显地改善了对胃肠道的安全性和耐受性。因此，传统的NSAIDs所引起的不良反应主要是缺少选择性，对COX-2发挥抑制作用产生抗炎的同时也抑制COX-1。所以开发抗炎镇痛作用显著、安全低毒的选择性COX-2抑制剂是当前研究NSAIDs的一个重要发展方向。伐地考昔（Valdecoxib）是最近共同开发的新型选择性COX-2抑制剂，但合成工艺比较困难，成本较高。5-羟基-5-甲基-3，4-二苯基异唑是伐地考昔的重要中间体，优化5-羟基-5-甲基-3，4-二苯基异唑的合成工艺，改进其制备条件，对降低伐地考昔的成本有着至关重要的作用。
近几年来，国外一些实力较强的制药公司如Searle、Merck、Pfizer、Glaxowelcome、Tobacco等都在积极研究和开发选择性COX-2抑制剂，且有新产品上市，如罗非昔布、塞来昔布等。据报道，第一种选择性COX-2抑制剂塞来昔布上市以来，一直销售良好，每个月的销售额均排在伟哥之前，1999年其销售总额达15亿美元，其主要原因是明显减轻了NSAIDs对胃肠道毒性和对肝肾的不良反应。最近研究表明，选择性COX-2抑制剂在抗肿瘤、抗早产和延缓老年痴呆病方面有一定的疗效。
1.1相关领域国内外技术现状
自从Vane等在1971 年首次提出NSAIDs的疗效和毒副作用源于其对环氧化酶（cyclooxygenase，COX）抑制的重要论点之后，对NSAIDs作用机制的研究非常活跃。后来的研究表明，以COX-2作为药物靶点，来寻找抗炎镇痛作用疗效显著、安全低毒的NSAIDs是行之有效的方法，为COX-2抑制剂的中间体5-羟基-5-甲基-3，4-二苯基异唑设计、合成提供了重要的理论基础。
伐地考昔作为继罗非昔布和塞来昔布之后又一新型选择性COX-2抑制剂，是由Pharmacia/辉瑞公司共同开发，其抗炎和镇痛作用更强于罗非昔布和塞来昔布，而且服用本品均未发现对胃肠道、呼吸系统等有严重的不良反应，同时耐受性好。于2002年首次在美国上市，而且，欧洲药品管委会（EC CPMP）也批准伐地考昔用于治疗骨关节炎（OA）、类风湿关节炎（RA）和原发性痛经。药理实验表明，伐地考昔的抑制酶活性所需的药物浓度（IC50）为0.005 umol/L，本品的COX-2/COX-1的选择性比为30;口服本品后3小时达到血药浓度，生物利用度约为80%。临床评价表明，对于治疗OA，疗效显著，服用本品（一日1次5或10mg）缓解症状与萘普生（一日2次，每次500mg）等效;本品显著性减轻RA的体征和症状;对于治疗中度原发性痛经，给与本品20 mg后60 min内起效，在镇痛作用的起效、大小和持续时间方面与萘普生550 mg相当。
据专家分析，选择性COX-2抑制剂将主导NSAIDs市场，未来5年COX-2抑制剂要占据NSAIDs的一半市场份额。伐地考昔的药理、临床研究表明，本品比近年来开发的任何一种NSAIDs都好，据专家预测，伐地考昔第一年在欧美的销售额有望达到25亿美元，而且其前药parecoxib sodium 经肌注或静注用于治疗急性疼痛已向FDA报批，这样其销售额将会进一步提高，每年可能按10 %的增长速度递增，有专家称伐地考昔为超级阿司匹林。由于我国是发展中的人口大国，据不完全统计，患有治疗骨关节炎、类风湿关节炎和原发性痛经的患者高达10亿人次，主要集中于经济不发达地区和中老年人，据专家保守分析，如果治疗这种疾病服用伐地考昔，按目前每年5美元/人次计算，每年在我国的销售额可望达50亿美元，因此在我国一旦开发成功，其附加值很高，将会给企业带来可观的经济效益。5-羟基-5-甲基-3，4-二苯基异唑的合成研究也进入了 白热化的竞争。
1.2发展趋势
对据专家预测，伐地考昔第一年在欧美的销售额有望达到25亿美元，而且其前药parecoxib sodium 经肌注或静注用于治疗急性疼痛已向FDA报批，这样其销售额将会进一步提高，每年可能按10 %的增长速度递增，有专家称伐地考昔为超级阿司匹林。由于我国是发展中的人口大国，据不完全统计，患有治疗骨关节炎、类风湿关节炎和原发性痛经的患者高达10亿人次，主要集中于经济不发达地区和中老年人，据专家保守分析，如果治疗这种疾病服用伐地考昔，按目前每年服用一个疗程7天计算，每天用药10 mg，按低于国外伐地考昔原料药价格100美元/ kg推测，每年可给企业创造60 ～ 70亿人民币的产值，如果加上后续治疗，有望突破每年90 ～ 100亿人民币的产值。因此在我国一旦开发成功，其附加值很高，将会给企业带来可观的经济效益，为我国医药事业的发展做出更大的贡献。
参考文献
[1]竺心影， 主编. 药理学[M]第3版. 北京：人民卫生出版社.1993，122.
[2]李晓冬.抗炎药伐地考昔[J].国外医药·合成药生化药制剂分册，2002，23（6）：380—381.
[3]Vane，JR.Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs[J].Nat New Biol. 1971，231（25）：232-235.
[4]Chan， CC， et al. Rofecoxib： a potent and orally active cyclooxygenase-2 inhibitor. Pharmacological and biochemical profiles [J]. J Pharmacol Exp Ther 1999， 290（2）：551-560.
[5]Engelhardt， G. Pharmaxology of meloxicam， a new nonsteroidal anti-inflammatory drug with an improved safety profile through preferential inhibition of COX-2 [J]. Br Jrhrumatol， 1996，35（suppl 1）：4-12.
[6]Gotta，A. Valdecoxib. Curr Opin Invest Drugs. 2002，3：240-245.
[7]Simon，LS.et al. Anti-inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis： a randomized controlled trial [J]. JAMA， 1999，282（20）： 1921-1928.
*[基金資助] 江西省教育厅科学技术项目（编号：GJJ171340）
（宜春职业技术学院 江西 宜春 336000）