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摘要：目前很多研究者都致力于用人工智能或数学算法建立预测药物浓度变化的模型，来预测药物在体内的药动学变化。本文总结概括了目前常用的人工神经网络处理方法和群体药动学方法预测体内药动学变化的应用进展，阐述了数字化方法的原理、运用方面以及发展前景。
关键词：人工神经网络；群体药动学
当今时代是信息化时代，而信息的数字化也越来越为研究人员所重视。于此同时，数字化的发展也为我们在预测分析体内的药动学提供了很好的途径。目前很多研究者都致力于用药动学的数字化来预测药物在体内的药动学。药动学数字化在预测分析方面的研究得到了很好的发展。所以我们有必要了解并归纳药动学数字化预测分析研究目前的发展。
药动学数字化顾名思义就是通过药动学实验将复杂多变的信息转变为可度量的数字及数据，再以这这些数字、数据建立起适当的数字化模型，将他们转化为二进制代码，引入计算机内部，进行统一处理。因此，就可以利用得到的某药动学数字化模型对相应的药物在体内的药动学进行预测分析。下面正文将对各种药动学数字化方在预测分析研究方面的发展以及各种方法的优缺点法进行阐述。
1神经网络预测体内药动学
近年来，神经网络在预测学、药代动力学等领域得到广泛应用，取得了常规统计学方法所不能得到的效果。神经网络又称人工神经网络就是是模拟生物的神经网络结构和功能而形成的一门数据分析的新方法学。它还可分为径相基（RF）神经网络、反向传播（BP）神经网络等。
1.1 人工神经网络处理方法原理
神经网络是由多个神经元通过一定的方式连接而成的网状结构， 其基本结构单位称为神元或节点。神经网络模型的结构参见图1。神经元是一个非线性元件， 具有多个输入和单个输出的特点。多个输入进入神经元后， 首先通过加权求和，输出时还要经过一个转换函数（也叫激励函数） ， 激励函数可以是线性函数， 但大多数情况下是非线性函数如S 型函数或双曲线正切函数等等[1]。
神经元之间的连接权通过学习过程调节。神经网络的学习过程可以分为有监督学习和无监督学习两种。有监督学习存在期望输出（也成为目标输出）。在学习过程中， 神经网络的预测值和期望输出比较， 并根据两者的差值调整神经元之间的连接权值， 直到最小为止。无监督学习中不提供期望输出， 由网络根据输入值自组织自习产生输出结构[2]。
1.2 BP神经网络在药动学的应用
基于误差反向传播（Back propagation）算法的多层前馈网络（Multiple—layer feedforward net.work，简记为P网络），是目前应用最多也是最成功的网络之一，构造一个P网络需要确定其处理单元——神经元的特性和网络的拓扑结构[3]。
Gouru 等[4] 利用BP神经网络分析了药动学_药效学数据， 以时间、剂量（ 3 个水平） 及药物浓度的对数作为输入值，每个时间点的药动学或药效学数据作为输出值， 对网络经过训练后， 神经网络可很好地预测更高药物浓度时的效应值，实验值和预测值的相关系数> 0. 99。相反， BP神经网络也能通过药物效应值来预测药物浓度， 实验值和预测值的相关系数> 0. 99。由于BP神经网络有很强的容错能力， 因此适用于处理分散数据， 可利用较大范围内的多种药动学—药效学关系， 灵活预测药效学特征。
1.3 径相基神经网络（RF）在药动学的应用
众所周知，BP神经网络用于函数逼近时，权值得调节采用的是负梯度下降法，这种调节权值的方法有它的局限性，即存在着收敛速度慢和局部小等小等缺点。这里我要介绍在逼近能力、分类能力和学习速度等方面均优于BP神经网络的另一种有监督的神经网络―径向基函数（Radial Basis Function，RBF）网络，它是由J.Moody和C.Darken于20世纪80年代末提出的一种网络结构，是一种具有单层隐的三层前馈网络[5]。
刘朝晖[6]等人将数据分为训练集、校验集和测试集来建立获取输入、输出变量两者间关系的RF网络模型，其中以患者的性别、年龄、体重、剂量、血压、多项生理生化指标等37 项参数为输入变量，氯氮平稳态血药浓度为输出变量。用训练集和校验集的网络计算输出值与目标输出值之间的均方差（MSE）和相关系数（R）来综合评价网络模型的学习效果，用测试集的网络计算输出值与目标输出值之间的MSE和R来评价网络模型的预测性能。结果：当扩展系数（SP）值为3.0 时，训练集的MSE为1.33×10-5、R值为0.999 85，校验集的MSE为0.002 833、R值为0.971 86，测试集的MSE为0.005 439、R值为0.936 76，网络模型的预测效果和泛化能力较好。
2 群体药动学预测体内药动学
群体药动学研究方法主要包括单纯集聚法（NPD）、传统二步法（STS）、选代二步法（ITS）、非参数法（NPM）、吉布斯取样法（GS）、混合效应模型法（MEM）等[7]。迭代二步法、混合效应模型法应用相对较多。
2.1 迭代二步法（ITS）
ITS法首先需要建立一个近似的群体预模型（Aprior population mode1） 这些群体药动参数，可通过各种途径来获得。将这些近似的参数作为所有病人（Both rich and sparse in data）个体化参数贝叶斯估定值的初值。以新的个体参数重新计算得到的群体参数作为新的近似群体参数，再重复贝叶斯估定步骤以得到更为准确的个体参数。如此重复直至新老近似值的差值为零[8]。
夏东亚[9]等人收集56例呼吸科感染患者肌注妥布霉素的临床血药浓度监测数据（n=154），用荧光偏振免疫法测定妥布霉素的血清浓度，用迭代二步法估算妥布霉素的群体药动学参数，比较性别、年龄、体重、肌酐清除率（CLcr）等因素对药动学参数的影响。 2.2 混合效应模型法（MEM）
混合效应是指固定效应与随机效应的和。固定效应是指年龄、体重、身高、性别、肾功能、肝功能损害等病理情况以及合并用药、吸烟及饮食等对药物处置的影响；随机效应是指不同实验方法、实验者及病人自身随时问的变异等[9]。MEM 法被公认为是群体药动学模型中的最佳选择[10]。Sheiner等根据非线性混合效应模型原理编制成计算机程序，简称为NONMEM 程序[11]。
姜德春[12]等人回顾性地收集246例癫痫患儿应用VPA的临床数据，血药浓度都是常规监测的稳态浓度。将患儿分为两组，PPK模型组（n=146）：用NONMEM软件求算PPK参数值，建立基本模型和最终模型；PPK验证组（n=100）：分别用基本模型和最终模型预测PPK验证组患儿的血药浓度，比较两模型的平均预测误差（MPE）、预测误差均方（MSPE）、平均预测误差平方根（RMSPE）和权重残差（WRES），进行模型验证。
3 Ayesian反馈法并群体药动学预测体内药动学
Ayesian法是“一点法”中最具前途的方法，在临床个体化给药的实践中，已得到研究与运用心。Ayesian法的特点是在群体药动学参数的基础上，结合患者个体特征信息，用1、2个实测血药浓度作为反馈，即可得到比较理想的个体药动学参数。且不受给药时间和次数的限制，不要求特定的采血时间，适合临床应用[13]。
黄春新，周广耀[14]等人采用丙戊酸（VPA）群体药动学参数结合Ayesian法估算癫痫患者VPA的个体药动学参数。60例癫痫患者口服VPA达稳态，取其每天早晨服药前10 rain血样，用荧光偏振免疫法（FPIA）测得血清中VPA血药浓度谷值。用ayesian法估算其药动学参数并用逐步回归法分析个体的性别、年龄等18种因素对其药动学参数的影响。
4展望
除了以上所述的方法已经应用于药动学预测分析方面，其实还有很多尚未提到的方法已经广泛的应用于这方面的研究。药动学数字化预测分析的研究仅仅只是个开始，还存在许多不足之处，使得预测到的结果不准确。但是无论是临床给药的剂量个体化，还是对药物不良反应，或者是药物在体内的代谢情况等等问题，都很需要药动学数字化的运用以便快速、准确、科学的得到所需的答案。相信随着数字化的不断更新发展以及药动学深入，研究者会研究出更多以及更加科学、使用、快速、准确的方法。
参考文献：
[1]. Solomatine D P， Siek M . Modular learning models in forecasting natural phenomena[ J].N eura lN etw， 2006， 19 （2）：215-224.
[2]. Goller A H， Hennemann M， Keldenich J， et a l. In s ilicoprediction of uffer soluility based on quantum-mech an ical and Hqsar- and topology- ased descriptors [ J].J Chem Inf Model，2006， 46 （ 2）：648 – 658.
[3]. 桂现才， BP神经网络在MATLAB上的实现与应用[ N ]. 湛江师范学院报， 2004，5（3）： 79- 83.
[4]. Corrigan W， Mayo PR， Jamali F. Application of a neural network forgentamicin concentration prediction in a general hospital population[ J]. Ther Drug Monit， 1997， 19（1）： 25- 28.
[5]. 侯媛彬， 杜京义， 汪梅等， 神经网络[ M]. 西安：西安电子科技大学出版社， 2007：125.
[6]. 刘朝晖， 黄榕波， 陈庆强等， 径向基神经网络预测氯氮平血药浓[ J]， 科学技术与工程， 2011， 14：1273-1274.
[7]. 程坤， 朱家壁. 群体药动学研究方法的比较和评价[ J ]， 中国药师， 1999， 2（1）：45.
[8]. Roseanrn S. Carter A， Dudley. Population pharmacokinetics ： fundamentals， methods and application. Drug Deu and ayesian[ J ]. Industrial Pharm， 1995， 21（9）： 1115.
[9]. 夏东亚， 申晓环， 迭代二步法估算妥布霉素的群体药动学参数[ J ]， 中国药学志， 2005， 36（5）： 328.
[10]. Sheiner L. Population pharmacokinetics/dynamics[ J ]. Ann Rev Pharmacal Tarical， 1992， 32：185.
[11]. 李珍， 陈刚， 群体药动学研究中非线性混合效应模型法的评价和应用[ J ]， 国外医学药学分册， 1993， 20（4）：195.
[12]. 姜德春， 王丽， 卢炜， 用NONMEM法建立中国癫痫儿童丙戊酸钠的群体药动学模型[ J ]， 中国药学杂志， 2007， 42（4）： 291.
[13]. 夏东亚， 唐云彪， 隋因， 应用Ayesian反馈法预测老年患者头孢唑啉的药动学参[ J]， 中国药学杂志， 2001， 7， 36（7）：464-467.
[14]. 黄春新， 周广耀， 黄影柳等， Ayesian法估算丙戊酸动力学参数[ J]， 中国临床药学杂志， 2005， 14（5）：278-281.
关键词：人工神经网络；群体药动学
当今时代是信息化时代，而信息的数字化也越来越为研究人员所重视。于此同时，数字化的发展也为我们在预测分析体内的药动学提供了很好的途径。目前很多研究者都致力于用药动学的数字化来预测药物在体内的药动学。药动学数字化在预测分析方面的研究得到了很好的发展。所以我们有必要了解并归纳药动学数字化预测分析研究目前的发展。
药动学数字化顾名思义就是通过药动学实验将复杂多变的信息转变为可度量的数字及数据，再以这这些数字、数据建立起适当的数字化模型，将他们转化为二进制代码，引入计算机内部，进行统一处理。因此，就可以利用得到的某药动学数字化模型对相应的药物在体内的药动学进行预测分析。下面正文将对各种药动学数字化方在预测分析研究方面的发展以及各种方法的优缺点法进行阐述。
1神经网络预测体内药动学
近年来，神经网络在预测学、药代动力学等领域得到广泛应用，取得了常规统计学方法所不能得到的效果。神经网络又称人工神经网络就是是模拟生物的神经网络结构和功能而形成的一门数据分析的新方法学。它还可分为径相基（RF）神经网络、反向传播（BP）神经网络等。
1.1 人工神经网络处理方法原理
神经网络是由多个神经元通过一定的方式连接而成的网状结构， 其基本结构单位称为神元或节点。神经网络模型的结构参见图1。神经元是一个非线性元件， 具有多个输入和单个输出的特点。多个输入进入神经元后， 首先通过加权求和，输出时还要经过一个转换函数（也叫激励函数） ， 激励函数可以是线性函数， 但大多数情况下是非线性函数如S 型函数或双曲线正切函数等等[1]。
神经元之间的连接权通过学习过程调节。神经网络的学习过程可以分为有监督学习和无监督学习两种。有监督学习存在期望输出（也成为目标输出）。在学习过程中， 神经网络的预测值和期望输出比较， 并根据两者的差值调整神经元之间的连接权值， 直到最小为止。无监督学习中不提供期望输出， 由网络根据输入值自组织自习产生输出结构[2]。
1.2 BP神经网络在药动学的应用
基于误差反向传播（Back propagation）算法的多层前馈网络（Multiple—layer feedforward net.work，简记为P网络），是目前应用最多也是最成功的网络之一，构造一个P网络需要确定其处理单元——神经元的特性和网络的拓扑结构[3]。
Gouru 等[4] 利用BP神经网络分析了药动学_药效学数据， 以时间、剂量（ 3 个水平） 及药物浓度的对数作为输入值，每个时间点的药动学或药效学数据作为输出值， 对网络经过训练后， 神经网络可很好地预测更高药物浓度时的效应值，实验值和预测值的相关系数> 0. 99。相反， BP神经网络也能通过药物效应值来预测药物浓度， 实验值和预测值的相关系数> 0. 99。由于BP神经网络有很强的容错能力， 因此适用于处理分散数据， 可利用较大范围内的多种药动学—药效学关系， 灵活预测药效学特征。
1.3 径相基神经网络（RF）在药动学的应用
众所周知，BP神经网络用于函数逼近时，权值得调节采用的是负梯度下降法，这种调节权值的方法有它的局限性，即存在着收敛速度慢和局部小等小等缺点。这里我要介绍在逼近能力、分类能力和学习速度等方面均优于BP神经网络的另一种有监督的神经网络―径向基函数（Radial Basis Function，RBF）网络，它是由J.Moody和C.Darken于20世纪80年代末提出的一种网络结构，是一种具有单层隐的三层前馈网络[5]。
刘朝晖[6]等人将数据分为训练集、校验集和测试集来建立获取输入、输出变量两者间关系的RF网络模型，其中以患者的性别、年龄、体重、剂量、血压、多项生理生化指标等37 项参数为输入变量，氯氮平稳态血药浓度为输出变量。用训练集和校验集的网络计算输出值与目标输出值之间的均方差（MSE）和相关系数（R）来综合评价网络模型的学习效果，用测试集的网络计算输出值与目标输出值之间的MSE和R来评价网络模型的预测性能。结果：当扩展系数（SP）值为3.0 时，训练集的MSE为1.33×10-5、R值为0.999 85，校验集的MSE为0.002 833、R值为0.971 86，测试集的MSE为0.005 439、R值为0.936 76，网络模型的预测效果和泛化能力较好。
2 群体药动学预测体内药动学
群体药动学研究方法主要包括单纯集聚法（NPD）、传统二步法（STS）、选代二步法（ITS）、非参数法（NPM）、吉布斯取样法（GS）、混合效应模型法（MEM）等[7]。迭代二步法、混合效应模型法应用相对较多。
2.1 迭代二步法（ITS）
ITS法首先需要建立一个近似的群体预模型（Aprior population mode1） 这些群体药动参数，可通过各种途径来获得。将这些近似的参数作为所有病人（Both rich and sparse in data）个体化参数贝叶斯估定值的初值。以新的个体参数重新计算得到的群体参数作为新的近似群体参数，再重复贝叶斯估定步骤以得到更为准确的个体参数。如此重复直至新老近似值的差值为零[8]。
夏东亚[9]等人收集56例呼吸科感染患者肌注妥布霉素的临床血药浓度监测数据（n=154），用荧光偏振免疫法测定妥布霉素的血清浓度，用迭代二步法估算妥布霉素的群体药动学参数，比较性别、年龄、体重、肌酐清除率（CLcr）等因素对药动学参数的影响。 2.2 混合效应模型法（MEM）
混合效应是指固定效应与随机效应的和。固定效应是指年龄、体重、身高、性别、肾功能、肝功能损害等病理情况以及合并用药、吸烟及饮食等对药物处置的影响；随机效应是指不同实验方法、实验者及病人自身随时问的变异等[9]。MEM 法被公认为是群体药动学模型中的最佳选择[10]。Sheiner等根据非线性混合效应模型原理编制成计算机程序，简称为NONMEM 程序[11]。
姜德春[12]等人回顾性地收集246例癫痫患儿应用VPA的临床数据，血药浓度都是常规监测的稳态浓度。将患儿分为两组，PPK模型组（n=146）：用NONMEM软件求算PPK参数值，建立基本模型和最终模型；PPK验证组（n=100）：分别用基本模型和最终模型预测PPK验证组患儿的血药浓度，比较两模型的平均预测误差（MPE）、预测误差均方（MSPE）、平均预测误差平方根（RMSPE）和权重残差（WRES），进行模型验证。
3 Ayesian反馈法并群体药动学预测体内药动学
Ayesian法是“一点法”中最具前途的方法，在临床个体化给药的实践中，已得到研究与运用心。Ayesian法的特点是在群体药动学参数的基础上，结合患者个体特征信息，用1、2个实测血药浓度作为反馈，即可得到比较理想的个体药动学参数。且不受给药时间和次数的限制，不要求特定的采血时间，适合临床应用[13]。
黄春新，周广耀[14]等人采用丙戊酸（VPA）群体药动学参数结合Ayesian法估算癫痫患者VPA的个体药动学参数。60例癫痫患者口服VPA达稳态，取其每天早晨服药前10 rain血样，用荧光偏振免疫法（FPIA）测得血清中VPA血药浓度谷值。用ayesian法估算其药动学参数并用逐步回归法分析个体的性别、年龄等18种因素对其药动学参数的影响。
4展望
除了以上所述的方法已经应用于药动学预测分析方面，其实还有很多尚未提到的方法已经广泛的应用于这方面的研究。药动学数字化预测分析的研究仅仅只是个开始，还存在许多不足之处，使得预测到的结果不准确。但是无论是临床给药的剂量个体化，还是对药物不良反应，或者是药物在体内的代谢情况等等问题，都很需要药动学数字化的运用以便快速、准确、科学的得到所需的答案。相信随着数字化的不断更新发展以及药动学深入，研究者会研究出更多以及更加科学、使用、快速、准确的方法。
参考文献：
[1]. Solomatine D P， Siek M . Modular learning models in forecasting natural phenomena[ J].N eura lN etw， 2006， 19 （2）：215-224.
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[3]. 桂现才， BP神经网络在MATLAB上的实现与应用[ N ]. 湛江师范学院报， 2004，5（3）： 79- 83.
[4]. Corrigan W， Mayo PR， Jamali F. Application of a neural network forgentamicin concentration prediction in a general hospital population[ J]. Ther Drug Monit， 1997， 19（1）： 25- 28.
[5]. 侯媛彬， 杜京义， 汪梅等， 神经网络[ M]. 西安：西安电子科技大学出版社， 2007：125.
[6]. 刘朝晖， 黄榕波， 陈庆强等， 径向基神经网络预测氯氮平血药浓[ J]， 科学技术与工程， 2011， 14：1273-1274.
[7]. 程坤， 朱家壁. 群体药动学研究方法的比较和评价[ J ]， 中国药师， 1999， 2（1）：45.
[8]. Roseanrn S. Carter A， Dudley. Population pharmacokinetics ： fundamentals， methods and application. Drug Deu and ayesian[ J ]. Industrial Pharm， 1995， 21（9）： 1115.
[9]. 夏东亚， 申晓环， 迭代二步法估算妥布霉素的群体药动学参数[ J ]， 中国药学志， 2005， 36（5）： 328.
[10]. Sheiner L. Population pharmacokinetics/dynamics[ J ]. Ann Rev Pharmacal Tarical， 1992， 32：185.
[11]. 李珍， 陈刚， 群体药动学研究中非线性混合效应模型法的评价和应用[ J ]， 国外医学药学分册， 1993， 20（4）：195.
[12]. 姜德春， 王丽， 卢炜， 用NONMEM法建立中国癫痫儿童丙戊酸钠的群体药动学模型[ J ]， 中国药学杂志， 2007， 42（4）： 291.
[13]. 夏东亚， 唐云彪， 隋因， 应用Ayesian反馈法预测老年患者头孢唑啉的药动学参[ J]， 中国药学杂志， 2001， 7， 36（7）：464-467.
[14]. 黄春新， 周广耀， 黄影柳等， Ayesian法估算丙戊酸动力学参数[ J]， 中国临床药学杂志， 2005， 14（5）：278-281.