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摘 要：目的： 探讨血脑钠肽（BNP）水平在腹膜透析患者容量负荷及心功能评估中的临床意义。方法 ： 比较我院维持腹膜透析治疗至少3个月以上的68例患者在显性水肿、心衰改善前后的血清脑钠肽水平及心脏超声的变化。结果： 水肿程度及心衰程度加重的患者的血清脑钠肽逐渐增高（P<0.05），经控制后脑钠肽水平明显下降（P<0.05），差异有统计学意义。结论：腹膜透析患者血BNP水平与容量负荷呈正相关， 与心脏功能呈负相关，可作为评价腹膜透析患者心功能和容量负荷的生物学指标。
关键词：腹膜透析； 持续质量改进；容量负荷；心功能不全；脑钠肽
良好的容量平衡是腹膜透析充分性的重要指标之一，反之不仅影响腹膜透析的溶质清除，也是退出腹膜透析的主要原因。而容量负荷过重在腹膜透析患者中比血液透析患者更常见[1，2]。容量负荷过重会导致患者长期水潴留，诱发血压升高、心血管疾病发生、体内炎性因子失调以及贫血程度加重等不良后果，影响患者的生存质量和长期预后，其中心血管疾病是腹膜透析患者死亡的最常见原因[3-4]。因此，方便、准确地评估腹膜透析患者的容量负荷变得极为重要。近年来，B型钠尿肽原（BNP）的浓度升高被证实与心室容量的扩张和超负荷程度成正比，其水平与纽约心脏协会（NYHA）心力衰竭分级呈正相关[5]。我科于2012年1月—2014年4月对终末期肾病腹膜透析非冠状动脉硬化患者血BNP水平进行测定，总结探讨血BNP水平对于腹膜透析患者容量负荷及心功能评估的临床意义。
1、资料与方法
1.1 研究对象 选取2012年1月至2014年4月间来我院行腹膜透析治疗（透析龄≥3个月）的患者68例，其中男性40例，女性28例，年龄25～78岁；透析时间6～96个月，平均（32.4±19.2）个月。原发病因包括：慢性肾小球肾炎25例，高血压肾病16例，糖尿病肾病11例，梗阻性肾病6例，多囊肾3例，痛风肾2例，间质性肾炎1例，肾病综合征1例，原发病不详3例。所有患者使用广州Baxter公司的乳酸盐透析液，双联系统管路，葡萄糖浓度为1.5%和/或2.5%，每日交换透析液在6L以上。排除以下患者： （ 1）近1个月内感染、手术、创伤者； （2）近1个月内发现急性冠脉综合征者、心包填塞者、房颤者、风湿性心脏病、先天性心脏病、器质性心脏病变者； （3）近6个月内使用过激素和免疫抑制剂者； （4）合并恶性肿瘤、急性脑血管病和结缔组织病者。另取20例本院的健康体检者作为健康对照者， 其中男12例，女8 例，平均年龄（50.28±12.56）岁； 既往无糖尿病、高血压、肾脏病和恶性肿瘤史。
1.2 研究方法
1.2.1 血BNP的测定 受检患者清晨空腹采血，采用酶联免疫（ELISA）方法测定。用EDTA抗凝管抽血， 2h内2500r/min离心10min， 取上清置于-20℃冰箱保存。ELISA试剂盒由美国GBD公司提供。
1.2.2 超声心动图检查：入选病例由1名经验丰富的心脏超声医生行超声心动图检查。仪器HPSONOS5500心脏超声诊断仪，探头频率2.0～2.5MHz。测定左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张期末期内径（LVEDD）、左心室收缩末期内径（LVESD，舒张期室间隔厚度（LVST）及左心室后壁厚度（LVPWT）。LVEDD反映左室舒张功能，LVEF反映左室收缩功能，LVPWT和LVST均反映左室壁肥厚程度。
1.2.3 容量状态的评估 动态记录入选患者临床资料，包括体格检查如有无水肿、体重、血压、心胸比。水肿情况分级：轻度：踝部以下水肿；中度：膝关节以下水肿；重度：膝关节以上或全身水肿。
1.2.4 心功能分级 按照美国纽约心脏病协会纽约心功能分级（New York Heart Association class，NYHA，将心功能分为Ⅰ～Ⅳ级。
1.3 统计学方法 用SPSS13.0统计软件进行统计学分析，计量资料以（x±s）表示，计数资料采用χ2 检验。两组间比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。相关分析采
用Spearman相关分析。
2 结果
2.1 两组患者血BNP水平比较 入选的CAPD患者和对照者的性别、年龄等差异无统计学意义；CAPD患者与对照者相比，BNP水平明显增高，差异有统计学意义（P<0.01）。见表1。
表1 各组患者临床资料及血BNP水平
2.2 不同水肿程度及充血性心衰组间BNP、心胸比及超声心动图参数比较 见表2。不同心功能分级CAPD患者的血浆BNP水平变化：根据水肿程度将患者分为5组，包括无显性水肿（A组）、轻度水肿（B组）、中度水肿（C组）、重度水肿（D组）以及充血性心衰（E组），5组之间的BNP及LVDD值比较，差异有统计学意义（P<0.01）。
表2 不同水肿程度及充血性心衰组间BNP、心胸比及超声心动图参数比较
注：各组间两两比较BNP浓度，aP<0.01，差异有统计学意义。A与B组间，D与E组各相比较心胸比，△P>0.05，差异无统计学意义，二者分别与其他组比较心胸比，aP<0.05，差异有统计学意义；A与B组、C组间两两比较LVEF，△P>0.05，差异无统计学意义，三者与余下两组间两两比较LVEF，aP<0.05，差异有统计学意义；各组间两两比较LVDD，aP<0.01，差异有统计学意义；A、B及C组间、D与E组间两两比较IVS，差异无统计学意义，前三组与后两组间分别比较IVS，aP<0.05，差异有统计学意义；各组间两两比较LVPW，差异无统计学意义。
2.3 不同心功能分级CAPD患者的血浆BNP水平。4组之间的BNP值比较，差异有统计学意义（P<0.01，表3）。采用Spearman方法分析，CAPD患者的BNP水平与心功能分级呈正相关（P<0.01）。 表3 不同心功能分级CAPD患者的血浆BNP水平
注：各组间两两比较BNP浓度，△P<0.01，差异有统计学意义。
2.4 水肿及心衰治疗后BNP水平比较 见表4。纵向比较患者经治疗后，水肿减轻以及心衰控制后BNP水平均明显下降，差异有统计学意义。
表4 水肿及心衰治疗后BNP水平比较
3 讨论
容量超负荷是腹膜透析患者常见的临床问题，长期容量超负荷可导致左心室肥厚、高血压、心力衰竭等心血管系统并发症，液体和钠清除不良是腹膜透析患者死亡的独立危险因素，早期识别及治疗心血管疾病有助于降低心血管事件的发生。有些腹透患者早期对容量超负荷往往无明显的临床症状和体征，而诊断容量超负荷和心功能衰竭主要依靠症状、体征、超声心电图、人体生物电导率等，易受主观因素影响且难以发现早期病变，所以需要一个更简便、有效及敏感的方法早期诊断腹透患者容量负荷和心力衰竭，以提高患者的生活质量和预后，减少并发症和死亡率。目前关于生物学标记物（BNP）在透析患者中的应用的研究很多，为我们评估患者容量负荷提供了一个简单准确的手段。BNP主要存在于心脏，也存在于脑、脊髓、肺等组织，心脏释放的BNP60%来自心室，在血管容量和压力升高时由心室肌细胞产生和分泌。 BNP的清除主要通过与钠尿肽清除受体（NPR-C）结合继而被吞噬或被溶酶体解除，只有少量BNP通过肾脏清除，对于肾功能中度或重度受损的患者（GFR<60ml/min/1.73m2），BNP的测定受到肾功能的影响要小得多。BNP的半衰期短（仅约22min），血浆质量浓度低于NT-proBNP，更能反映近期的血流动力学变化，更适用于病情不稳定的患者。已有文献表明，血液透析患者的NT-proBNP水平跟容量负荷过重有关。张新等研究发现，NT-proBNP水平与人体生物电阻率ρ（反映人体负荷状态与细胞外液含量）呈负相关[6]，即与容量负荷呈正相关，反映PD患者的容量负荷状态。Papakrivopoulou等对115例腹膜透析的队列研究发现，NT-proBNP水平最高的组，ECW/TBW值亦最高，提示容量超负荷。本组研究发现随着水肿程度的增加，BNP水平增高；同时我们观察到经治疗随着水肿程度的减轻，BNP水平也随之下降，提示BNP与容量负荷呈正相关，可反映机体的容量负荷状态。同时，根据患者水肿程度检测患者心胸比、超声心动图测定的心脏结构、功能比较，CAPD患者中血浆BNP水平结合心胸比及心脏超声学指标，尤其是LVDD可评估患者容量水平。
国外的一些研究认为，在肾脏病早期，BNP即可增高，预示血容量负荷增重，是早期心功能不全或实质性心脏功能疾病早期诊断的有力信息。近年来很多研究已经证实，血浆BNP水平与心功能不全的严重程度密切相关，BNP水平越高，心功能不全的严重程度也越重。研究表明，容量负荷引起的心室压力改变以及室壁张力的增加是刺激BNP分泌的主要因素，因而bnp能反映心室的功能状态。本研究根据NYHA心功能分级标准，将CAPD患者分为4组，发现随着心功能分级严重程度的增加，血BNP浓度也随着升高，组间差异有统计学意义。
综上所述，CAPD患者BNP可作为反映腹膜透析患者容量负荷的一项生物学指标，同时可用来评价CAPD患者的心功能情况，动态监测患者的BNP水平比单次测量更有诊断价值，更有利于监测患者的容量负荷以及心功能水平。今后还需要进一步扩大样本进行研究； 以及目前缺乏统一的BNP水平标准来预测容量负荷及心功能情况。
参考文献：
[1]Koc M，Toprak A，Tezcan H，et al. Uncontrolled hypertension due to volume overload contributes to higher left ventricular mass index in CAPD patients. Nephrol Dial Transplant，2002，17（ 9） ： 1661-1666.
[2]Kalantar-Zadeh K，Regidor DL，Kovesdy CP，et al. Fluid retention is associated with cardiovascular mortality in patients undergoing longterm hemodialysis. Circulation，2009， 119（5）：671-679。
[3]Aci G， Ozkahya M， Duman S， Toz H， Erten S， Ok E.Volume control associated with better cardiac function in longtermperitoneal dialysis patients[J]. Perit Dial Int， 2006，26：85-88.
[4]Chen W， Cheng LT， Wang T. Salt and fluid intake in the development of hypertension in peritoneal dialysis patients[J]. Ren Fail， 2007，29：427-432.
[5]Lee，SC，Stevens TL， Sandberg SM， et al. The potential of brain natriuretic peptide as a biomarker for New York Heart Association class during the outpatient treatment of heart failure[J].J Card Fail，2002.8（3）：149-154.
[6]张新，姜枫，孟娟.腹膜透析患者血N端脑钠肽与心功能及容量负荷的关系[J].中国中西医结合肾病杂志， 2008，（6）：526
关键词：腹膜透析； 持续质量改进；容量负荷；心功能不全；脑钠肽
良好的容量平衡是腹膜透析充分性的重要指标之一，反之不仅影响腹膜透析的溶质清除，也是退出腹膜透析的主要原因。而容量负荷过重在腹膜透析患者中比血液透析患者更常见[1，2]。容量负荷过重会导致患者长期水潴留，诱发血压升高、心血管疾病发生、体内炎性因子失调以及贫血程度加重等不良后果，影响患者的生存质量和长期预后，其中心血管疾病是腹膜透析患者死亡的最常见原因[3-4]。因此，方便、准确地评估腹膜透析患者的容量负荷变得极为重要。近年来，B型钠尿肽原（BNP）的浓度升高被证实与心室容量的扩张和超负荷程度成正比，其水平与纽约心脏协会（NYHA）心力衰竭分级呈正相关[5]。我科于2012年1月—2014年4月对终末期肾病腹膜透析非冠状动脉硬化患者血BNP水平进行测定，总结探讨血BNP水平对于腹膜透析患者容量负荷及心功能评估的临床意义。
1、资料与方法
1.1 研究对象 选取2012年1月至2014年4月间来我院行腹膜透析治疗（透析龄≥3个月）的患者68例，其中男性40例，女性28例，年龄25～78岁；透析时间6～96个月，平均（32.4±19.2）个月。原发病因包括：慢性肾小球肾炎25例，高血压肾病16例，糖尿病肾病11例，梗阻性肾病6例，多囊肾3例，痛风肾2例，间质性肾炎1例，肾病综合征1例，原发病不详3例。所有患者使用广州Baxter公司的乳酸盐透析液，双联系统管路，葡萄糖浓度为1.5%和/或2.5%，每日交换透析液在6L以上。排除以下患者： （ 1）近1个月内感染、手术、创伤者； （2）近1个月内发现急性冠脉综合征者、心包填塞者、房颤者、风湿性心脏病、先天性心脏病、器质性心脏病变者； （3）近6个月内使用过激素和免疫抑制剂者； （4）合并恶性肿瘤、急性脑血管病和结缔组织病者。另取20例本院的健康体检者作为健康对照者， 其中男12例，女8 例，平均年龄（50.28±12.56）岁； 既往无糖尿病、高血压、肾脏病和恶性肿瘤史。
1.2 研究方法
1.2.1 血BNP的测定 受检患者清晨空腹采血，采用酶联免疫（ELISA）方法测定。用EDTA抗凝管抽血， 2h内2500r/min离心10min， 取上清置于-20℃冰箱保存。ELISA试剂盒由美国GBD公司提供。
1.2.2 超声心动图检查：入选病例由1名经验丰富的心脏超声医生行超声心动图检查。仪器HPSONOS5500心脏超声诊断仪，探头频率2.0～2.5MHz。测定左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张期末期内径（LVEDD）、左心室收缩末期内径（LVESD，舒张期室间隔厚度（LVST）及左心室后壁厚度（LVPWT）。LVEDD反映左室舒张功能，LVEF反映左室收缩功能，LVPWT和LVST均反映左室壁肥厚程度。
1.2.3 容量状态的评估 动态记录入选患者临床资料，包括体格检查如有无水肿、体重、血压、心胸比。水肿情况分级：轻度：踝部以下水肿；中度：膝关节以下水肿；重度：膝关节以上或全身水肿。
1.2.4 心功能分级 按照美国纽约心脏病协会纽约心功能分级（New York Heart Association class，NYHA，将心功能分为Ⅰ～Ⅳ级。
1.3 统计学方法 用SPSS13.0统计软件进行统计学分析，计量资料以（x±s）表示，计数资料采用χ2 检验。两组间比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。相关分析采
用Spearman相关分析。
2 结果
2.1 两组患者血BNP水平比较 入选的CAPD患者和对照者的性别、年龄等差异无统计学意义；CAPD患者与对照者相比，BNP水平明显增高，差异有统计学意义（P<0.01）。见表1。
表1 各组患者临床资料及血BNP水平
2.2 不同水肿程度及充血性心衰组间BNP、心胸比及超声心动图参数比较 见表2。不同心功能分级CAPD患者的血浆BNP水平变化：根据水肿程度将患者分为5组，包括无显性水肿（A组）、轻度水肿（B组）、中度水肿（C组）、重度水肿（D组）以及充血性心衰（E组），5组之间的BNP及LVDD值比较，差异有统计学意义（P<0.01）。
表2 不同水肿程度及充血性心衰组间BNP、心胸比及超声心动图参数比较
注：各组间两两比较BNP浓度，aP<0.01，差异有统计学意义。A与B组间，D与E组各相比较心胸比，△P>0.05，差异无统计学意义，二者分别与其他组比较心胸比，aP<0.05，差异有统计学意义；A与B组、C组间两两比较LVEF，△P>0.05，差异无统计学意义，三者与余下两组间两两比较LVEF，aP<0.05，差异有统计学意义；各组间两两比较LVDD，aP<0.01，差异有统计学意义；A、B及C组间、D与E组间两两比较IVS，差异无统计学意义，前三组与后两组间分别比较IVS，aP<0.05，差异有统计学意义；各组间两两比较LVPW，差异无统计学意义。
2.3 不同心功能分级CAPD患者的血浆BNP水平。4组之间的BNP值比较，差异有统计学意义（P<0.01，表3）。采用Spearman方法分析，CAPD患者的BNP水平与心功能分级呈正相关（P<0.01）。 表3 不同心功能分级CAPD患者的血浆BNP水平
注：各组间两两比较BNP浓度，△P<0.01，差异有统计学意义。
2.4 水肿及心衰治疗后BNP水平比较 见表4。纵向比较患者经治疗后，水肿减轻以及心衰控制后BNP水平均明显下降，差异有统计学意义。
表4 水肿及心衰治疗后BNP水平比较
3 讨论
容量超负荷是腹膜透析患者常见的临床问题，长期容量超负荷可导致左心室肥厚、高血压、心力衰竭等心血管系统并发症，液体和钠清除不良是腹膜透析患者死亡的独立危险因素，早期识别及治疗心血管疾病有助于降低心血管事件的发生。有些腹透患者早期对容量超负荷往往无明显的临床症状和体征，而诊断容量超负荷和心功能衰竭主要依靠症状、体征、超声心电图、人体生物电导率等，易受主观因素影响且难以发现早期病变，所以需要一个更简便、有效及敏感的方法早期诊断腹透患者容量负荷和心力衰竭，以提高患者的生活质量和预后，减少并发症和死亡率。目前关于生物学标记物（BNP）在透析患者中的应用的研究很多，为我们评估患者容量负荷提供了一个简单准确的手段。BNP主要存在于心脏，也存在于脑、脊髓、肺等组织，心脏释放的BNP60%来自心室，在血管容量和压力升高时由心室肌细胞产生和分泌。 BNP的清除主要通过与钠尿肽清除受体（NPR-C）结合继而被吞噬或被溶酶体解除，只有少量BNP通过肾脏清除，对于肾功能中度或重度受损的患者（GFR<60ml/min/1.73m2），BNP的测定受到肾功能的影响要小得多。BNP的半衰期短（仅约22min），血浆质量浓度低于NT-proBNP，更能反映近期的血流动力学变化，更适用于病情不稳定的患者。已有文献表明，血液透析患者的NT-proBNP水平跟容量负荷过重有关。张新等研究发现，NT-proBNP水平与人体生物电阻率ρ（反映人体负荷状态与细胞外液含量）呈负相关[6]，即与容量负荷呈正相关，反映PD患者的容量负荷状态。Papakrivopoulou等对115例腹膜透析的队列研究发现，NT-proBNP水平最高的组，ECW/TBW值亦最高，提示容量超负荷。本组研究发现随着水肿程度的增加，BNP水平增高；同时我们观察到经治疗随着水肿程度的减轻，BNP水平也随之下降，提示BNP与容量负荷呈正相关，可反映机体的容量负荷状态。同时，根据患者水肿程度检测患者心胸比、超声心动图测定的心脏结构、功能比较，CAPD患者中血浆BNP水平结合心胸比及心脏超声学指标，尤其是LVDD可评估患者容量水平。
国外的一些研究认为，在肾脏病早期，BNP即可增高，预示血容量负荷增重，是早期心功能不全或实质性心脏功能疾病早期诊断的有力信息。近年来很多研究已经证实，血浆BNP水平与心功能不全的严重程度密切相关，BNP水平越高，心功能不全的严重程度也越重。研究表明，容量负荷引起的心室压力改变以及室壁张力的增加是刺激BNP分泌的主要因素，因而bnp能反映心室的功能状态。本研究根据NYHA心功能分级标准，将CAPD患者分为4组，发现随着心功能分级严重程度的增加，血BNP浓度也随着升高，组间差异有统计学意义。
综上所述，CAPD患者BNP可作为反映腹膜透析患者容量负荷的一项生物学指标，同时可用来评价CAPD患者的心功能情况，动态监测患者的BNP水平比单次测量更有诊断价值，更有利于监测患者的容量负荷以及心功能水平。今后还需要进一步扩大样本进行研究； 以及目前缺乏统一的BNP水平标准来预测容量负荷及心功能情况。
参考文献：
[1]Koc M，Toprak A，Tezcan H，et al. Uncontrolled hypertension due to volume overload contributes to higher left ventricular mass index in CAPD patients. Nephrol Dial Transplant，2002，17（ 9） ： 1661-1666.
[2]Kalantar-Zadeh K，Regidor DL，Kovesdy CP，et al. Fluid retention is associated with cardiovascular mortality in patients undergoing longterm hemodialysis. Circulation，2009， 119（5）：671-679。
[3]Aci G， Ozkahya M， Duman S， Toz H， Erten S， Ok E.Volume control associated with better cardiac function in longtermperitoneal dialysis patients[J]. Perit Dial Int， 2006，26：85-88.
[4]Chen W， Cheng LT， Wang T. Salt and fluid intake in the development of hypertension in peritoneal dialysis patients[J]. Ren Fail， 2007，29：427-432.
[5]Lee，SC，Stevens TL， Sandberg SM， et al. The potential of brain natriuretic peptide as a biomarker for New York Heart Association class during the outpatient treatment of heart failure[J].J Card Fail，2002.8（3）：149-154.
[6]张新，姜枫，孟娟.腹膜透析患者血N端脑钠肽与心功能及容量负荷的关系[J].中国中西医结合肾病杂志， 2008，（6）：526