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摘要：目的：对抗结核药引起药物性肝损伤和肾损伤进行研究分析。方法：统计分析312例肺结核患者抗结核药物治疗后的痰抗酸杆菌的阴转率和肝、肾功能异常发生率。结果：312例肺结核患者抗结核药物治疗结束后，痰抗酸杆菌的阴转率87.2%，病灶治疗的有效率92.3%。肝功能异常发生率为74.4%，肾功能异常发生率为82.7%。结论：结核药物可能造成不同程度的肝损伤和肾损伤，应该早期诊断，依据损伤的程度和临床症状，个体化治疗、选择不同的抗结核药物治疗。
关键词：抗结核药物；肝损伤；肾损伤；早期诊断；治疗
据世界卫生组织估计，每年约有870万新增病例，有300万因结核病而死亡的病例，而我国是全球结核病高发国之一，肺结核患者人数居世界第二位。抗结核药物是治疗结核病的有效方法，而不良反应也是自抗结核药物问世以来一直困扰着结核病治疗的一个问题，抗结核药物的不良反应波及全身多个器官或系统，临床症状多种多样，其主要是药物肝损伤、药物损伤以及胃肠道反应、粒细胞减少症、药物性皮疹、神经系统异常等。为此，本文对抗结核药引起药物性肝损伤和肾损伤进行研究分析。现将结果报道如下：
1、资料和方法
1. 1、资料
选取2009年1月～2013年12月我院收治的初治菌阳性肺结核患者312例。诊断标准参照我国制定的肺结核诊断和治疗指南[1]。全部患者均符合初治继发型肺结核诊断标准。其中男性186例，女性126例年龄17～68岁，平均41.3±0.9岁。全部患者在就诊时，均出现咳嗽、咳痰、盗汗、乏力、胸痛和低热等症状。痰直接厚涂片抗酸染色，镜检抗酸杆菌均呈阳性，同时给予菌种鉴定，确定为结核分枝杆菌感染，胸部X线影像学检查（前右位）均为活动性病变，其中空洞患者110例，无空洞患者158例，双侧肺结核44例，其病灶均在双侧上肺野，其中上肺野202例，左上肺野110例。
1.2、筛选标准
抗结核治疗前肝、肾功能异常的患者不予选取； 依从性差 （服药率<应服药总量的90% ） 的患者不予选取；未完成6个月观察时间的患者不予选取；所选患者无孕妇、无嗜酒和吸毒史、无粉尘作业史、无合并肺外结核情况。性别、年龄、临床症状等方面差异无统计学意义（P>0.05）。
1. 3、治疗方案
首先给予常规的2HRZE/4HR方案（H：0.3、Z：1.5、E：0.75）做抗结核治疗，并在此基础上给予利福平注射液450～600mg（体重<50kg予450mg，>50kg予600mg）加入5%葡萄糖注射液进行静脉滴注，每日1次，抗炎用药2个月后观察治疗效果。药物使用剂量根据中华医学会结核病分会的要求[1]。
1. 4、痰细菌学检查
治疗1～2个月后，每1个月检查痰1～2次，并与治疗前的痰检进行对比、分析，以观察痰抗酸杆菌的阴转率。痰菌连续2个月阴转且不复阳为痰菌阴性。病灶吸收1/2以上为显著吸收，小于1/2为吸收，病灶无明显变化为无变化，病灶增大为恶化。
1. 5血常规和肝、肾功能检查
全部患者治疗1～2月后进行血常规，肝、肾功能检查。
1.5.1肝损伤的定义
肝功能出现异常，血清谷丙转氨酶（ALT）增高2倍以上，合并或不合并总胆红素（TBIL）增高；血清谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和TBIL均增高，其1项增高2倍以上，也可以诊断[2]。
1.5.2肾损伤的定义
血尿酸（UA）增高2倍以上，尤其UA增高伴有关节疼痛，对症治疗不缓解。
1.5.3测定方法
肝、肾功能测定分别采用速率法和酶法，仪器为NSA-400型全自动生化分析仪。
1. 6 统计学分析
本研究数据均以统计学软件包SPSS17.0进行分析。
2、结果
2. 1、治疗情况：治疗2个月后，痰菌阴转率为77.6%；疗程结束后，痰菌阴转率为87.2%；病灶治疗的有效率（显吸率+吸收率）为92.3%，其中显著吸收254例、吸收34例、无变化18例（5.8%）、恶化6例（1.9%）。
2. 2、患者肝、肾功能损伤的情况：肝功能异常发生率为74.4%，肾功能异常发生率为82.7%，详见表1。
3、讨论
3.1 抗结核治疗后痰菌阴转率和病灶的改变情况
结核病疫情呈现三高一低，即患病率高、死亡率高、耐藥率高、年递降率低，耐药结核病是造成结核病疫情下降缓慢的重要原因之一。肺结核治疗的关键是合理地选择化疗药物和制定方案，目前临床上应用的以异烟肼和利福平为主的抗结核治疗方案对结核病的治疗以及控制起了很大的作用。本组312例肺结核患者治疗2个月阴转例数为242例，阴转率为77.6%；疗程结束阴转例数为272例，阴转率为87.2%，病灶治疗的有效率为92.3%，与国内许多学者报道的相近[3]。肺结核患者大多为经济条件、生活环境和卫生保健意识均较差的弱势群体。
3. 2 肺结核患者治疗期间的肝、肾功能损伤情况
3.2.1药物性肝损伤
肝损伤是抗结核药最常见的不良反应，轻者表现为厌食、黄疸、ALT增高、严重者可引起致命性急性肝坏死和肝衰竭。抗结核药物致肝损伤的50%～70%发生在用药后2～8周，严重肝损伤为1%左右[4]。本组312例肺结核患者肝功能异常发生率为74.4%，药物性肝损害出现的时间是用药后35.1±10.6d，最短3d，最长48d，严重肝损害者为3例（1.9%），与相关报道基本一致[4]。我们认为，抗结核药物治疗后应注意监测肝功能，每隔半个月检查一次肝功能指标，出现发热、嗜酒、营养状态差、免疫功能低下、携带HBV（据文献报道，肺结核病合并HBV感染的患者肝损害的发生率可达35.7%[5]），既往肝病史，遗传因素等高危因素时，应首先考虑药物性肝损伤的可能性。一般而言，轻、中度肝损害时，可以调整抗结核药，并保肝药治疗后，肝功能均可恢复正常；肝损害进行性加重和出现肝衰竭或其他合并症时，立即停用抗结核药，并给予高热量、高蛋白饮食、补充B族维生素和维生素C；具有出血倾向时，应用维生素K；具有过敏、黄疸和病情严重时，使用糖皮质激素等对症治疗。 3.2.2 药物性肾损伤
近些年，HUA与肺结核疾病之间的关系已引起人们的广泛关注。UA是嘌呤代谢的最终产物，它在机体内既有积极作用：它是一种还原性物质，参与氧化还原反应，具有抗氧化、抗DNA损伤作用；也有消极作用：促进平滑肌增生，导致内皮机能紊乱。肺结核患者药物性肾损伤引起的肾功能异常，最常见的是血液UA增高，主要是因为吡嗪酰胺代谢产物吡嗪酸抑制尿酸的排泄而造成HUA所致。其二是因缺氧致使机体内糖酵解增加，血中乳酸增高，后者经肾脏排泄，能竞争性抑制近曲小管分解UA，使UA排泄减少，SUA增高[6]。本组312例肺结核患者中，肾功能异常发生率为82.7%，不明显者仅为54例（17.3%）。肺结核患者的药物性肾损伤伴或不伴有关节疼痛均需停药，并应调整治疗方案。而出现蛋白尿者概率很小，312例肺结核患者中，仅4例蛋白尿增高。HUA常与一些代谢紊乱如肺结核、高血脂、胰岛素抵抗等并存，是胰岛素抵抗综合征的一个标志，且相互之间关系密切，互为因果。动物实验证明HUA可致肾损害，出现入球小动脉病变，轻度的肾小管间质纤维化，肾小球肥厚，最终出现肾小球硬化和蛋白尿。
4、问题与展望
由于抗结核药物诱导的肝损伤和肾损伤发生率较高，而且伴随症状的比例低 ，临床医师应予重视。但只要能早期发现并积极处理，多数患者预后较好。抗结核药物所致肝损伤和肾损伤的发生机制复杂，其中仍有许多问题尚在探讨研究之中；虽然目前针对这问题有许多的防治方法，但疗效不甚确定，有待进一步进行实验和临床的观察和验证。相信在广大医药工作者的共同努力下，这一问题一定会得到解决。
大多數抗结核药物都是对肝脏和肾脏有损害的，在对结核病患者进行治疗的过程中应定期检查其肝功能和肾功能，为其设计最合理、最有效的治疗方案，并避免长期用药和大剂量用药。只有保护好结核病患者的肝功能和肾功能，才能顺利地完成用药治疗。
参考文献
[1]中华医学会结核病学分会.肺结核诊断和治疗指南[J].中华结核和呼吸杂志，2001，24（2）：70～74
[2]卜建玲，高微微，谢莉，等.药物性肝损害高危人群抗结核治疗方案的探讨[J].中国防痨杂志，2009，31（2）：91～93
[3]许建峰，仇铁峰.依替米星联合治疗耐药肺结核的疗效观察[J].中国现代药物应用，2011，5（4）：118～119
[4]Huang YS.Genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes and the susceptibility to antituberculosis drug-induced liver injury[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol，2007，3（1）：1～8
[5]邓国防，吴于青，邹凌云.抗结核药物致药物性肝炎210例临床分析[J].江苏医药，2010，36（12）：1387～1389
[6]戴恒庆.38例肺结核患者的血尿酸水平变化及临床意义[J].临床医学，2004，24（6）：65～66
关键词：抗结核药物；肝损伤；肾损伤；早期诊断；治疗
据世界卫生组织估计，每年约有870万新增病例，有300万因结核病而死亡的病例，而我国是全球结核病高发国之一，肺结核患者人数居世界第二位。抗结核药物是治疗结核病的有效方法，而不良反应也是自抗结核药物问世以来一直困扰着结核病治疗的一个问题，抗结核药物的不良反应波及全身多个器官或系统，临床症状多种多样，其主要是药物肝损伤、药物损伤以及胃肠道反应、粒细胞减少症、药物性皮疹、神经系统异常等。为此，本文对抗结核药引起药物性肝损伤和肾损伤进行研究分析。现将结果报道如下：
1、资料和方法
1. 1、资料
选取2009年1月～2013年12月我院收治的初治菌阳性肺结核患者312例。诊断标准参照我国制定的肺结核诊断和治疗指南[1]。全部患者均符合初治继发型肺结核诊断标准。其中男性186例，女性126例年龄17～68岁，平均41.3±0.9岁。全部患者在就诊时，均出现咳嗽、咳痰、盗汗、乏力、胸痛和低热等症状。痰直接厚涂片抗酸染色，镜检抗酸杆菌均呈阳性，同时给予菌种鉴定，确定为结核分枝杆菌感染，胸部X线影像学检查（前右位）均为活动性病变，其中空洞患者110例，无空洞患者158例，双侧肺结核44例，其病灶均在双侧上肺野，其中上肺野202例，左上肺野110例。
1.2、筛选标准
抗结核治疗前肝、肾功能异常的患者不予选取； 依从性差 （服药率<应服药总量的90% ） 的患者不予选取；未完成6个月观察时间的患者不予选取；所选患者无孕妇、无嗜酒和吸毒史、无粉尘作业史、无合并肺外结核情况。性别、年龄、临床症状等方面差异无统计学意义（P>0.05）。
1. 3、治疗方案
首先给予常规的2HRZE/4HR方案（H：0.3、Z：1.5、E：0.75）做抗结核治疗，并在此基础上给予利福平注射液450～600mg（体重<50kg予450mg，>50kg予600mg）加入5%葡萄糖注射液进行静脉滴注，每日1次，抗炎用药2个月后观察治疗效果。药物使用剂量根据中华医学会结核病分会的要求[1]。
1. 4、痰细菌学检查
治疗1～2个月后，每1个月检查痰1～2次，并与治疗前的痰检进行对比、分析，以观察痰抗酸杆菌的阴转率。痰菌连续2个月阴转且不复阳为痰菌阴性。病灶吸收1/2以上为显著吸收，小于1/2为吸收，病灶无明显变化为无变化，病灶增大为恶化。
1. 5血常规和肝、肾功能检查
全部患者治疗1～2月后进行血常规，肝、肾功能检查。
1.5.1肝损伤的定义
肝功能出现异常，血清谷丙转氨酶（ALT）增高2倍以上，合并或不合并总胆红素（TBIL）增高；血清谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和TBIL均增高，其1项增高2倍以上，也可以诊断[2]。
1.5.2肾损伤的定义
血尿酸（UA）增高2倍以上，尤其UA增高伴有关节疼痛，对症治疗不缓解。
1.5.3测定方法
肝、肾功能测定分别采用速率法和酶法，仪器为NSA-400型全自动生化分析仪。
1. 6 统计学分析
本研究数据均以统计学软件包SPSS17.0进行分析。
2、结果
2. 1、治疗情况：治疗2个月后，痰菌阴转率为77.6%；疗程结束后，痰菌阴转率为87.2%；病灶治疗的有效率（显吸率+吸收率）为92.3%，其中显著吸收254例、吸收34例、无变化18例（5.8%）、恶化6例（1.9%）。
2. 2、患者肝、肾功能损伤的情况：肝功能异常发生率为74.4%，肾功能异常发生率为82.7%，详见表1。
3、讨论
3.1 抗结核治疗后痰菌阴转率和病灶的改变情况
结核病疫情呈现三高一低，即患病率高、死亡率高、耐藥率高、年递降率低，耐药结核病是造成结核病疫情下降缓慢的重要原因之一。肺结核治疗的关键是合理地选择化疗药物和制定方案，目前临床上应用的以异烟肼和利福平为主的抗结核治疗方案对结核病的治疗以及控制起了很大的作用。本组312例肺结核患者治疗2个月阴转例数为242例，阴转率为77.6%；疗程结束阴转例数为272例，阴转率为87.2%，病灶治疗的有效率为92.3%，与国内许多学者报道的相近[3]。肺结核患者大多为经济条件、生活环境和卫生保健意识均较差的弱势群体。
3. 2 肺结核患者治疗期间的肝、肾功能损伤情况
3.2.1药物性肝损伤
肝损伤是抗结核药最常见的不良反应，轻者表现为厌食、黄疸、ALT增高、严重者可引起致命性急性肝坏死和肝衰竭。抗结核药物致肝损伤的50%～70%发生在用药后2～8周，严重肝损伤为1%左右[4]。本组312例肺结核患者肝功能异常发生率为74.4%，药物性肝损害出现的时间是用药后35.1±10.6d，最短3d，最长48d，严重肝损害者为3例（1.9%），与相关报道基本一致[4]。我们认为，抗结核药物治疗后应注意监测肝功能，每隔半个月检查一次肝功能指标，出现发热、嗜酒、营养状态差、免疫功能低下、携带HBV（据文献报道，肺结核病合并HBV感染的患者肝损害的发生率可达35.7%[5]），既往肝病史，遗传因素等高危因素时，应首先考虑药物性肝损伤的可能性。一般而言，轻、中度肝损害时，可以调整抗结核药，并保肝药治疗后，肝功能均可恢复正常；肝损害进行性加重和出现肝衰竭或其他合并症时，立即停用抗结核药，并给予高热量、高蛋白饮食、补充B族维生素和维生素C；具有出血倾向时，应用维生素K；具有过敏、黄疸和病情严重时，使用糖皮质激素等对症治疗。 3.2.2 药物性肾损伤
近些年，HUA与肺结核疾病之间的关系已引起人们的广泛关注。UA是嘌呤代谢的最终产物，它在机体内既有积极作用：它是一种还原性物质，参与氧化还原反应，具有抗氧化、抗DNA损伤作用；也有消极作用：促进平滑肌增生，导致内皮机能紊乱。肺结核患者药物性肾损伤引起的肾功能异常，最常见的是血液UA增高，主要是因为吡嗪酰胺代谢产物吡嗪酸抑制尿酸的排泄而造成HUA所致。其二是因缺氧致使机体内糖酵解增加，血中乳酸增高，后者经肾脏排泄，能竞争性抑制近曲小管分解UA，使UA排泄减少，SUA增高[6]。本组312例肺结核患者中，肾功能异常发生率为82.7%，不明显者仅为54例（17.3%）。肺结核患者的药物性肾损伤伴或不伴有关节疼痛均需停药，并应调整治疗方案。而出现蛋白尿者概率很小，312例肺结核患者中，仅4例蛋白尿增高。HUA常与一些代谢紊乱如肺结核、高血脂、胰岛素抵抗等并存，是胰岛素抵抗综合征的一个标志，且相互之间关系密切，互为因果。动物实验证明HUA可致肾损害，出现入球小动脉病变，轻度的肾小管间质纤维化，肾小球肥厚，最终出现肾小球硬化和蛋白尿。
4、问题与展望
由于抗结核药物诱导的肝损伤和肾损伤发生率较高，而且伴随症状的比例低 ，临床医师应予重视。但只要能早期发现并积极处理，多数患者预后较好。抗结核药物所致肝损伤和肾损伤的发生机制复杂，其中仍有许多问题尚在探讨研究之中；虽然目前针对这问题有许多的防治方法，但疗效不甚确定，有待进一步进行实验和临床的观察和验证。相信在广大医药工作者的共同努力下，这一问题一定会得到解决。
大多數抗结核药物都是对肝脏和肾脏有损害的，在对结核病患者进行治疗的过程中应定期检查其肝功能和肾功能，为其设计最合理、最有效的治疗方案，并避免长期用药和大剂量用药。只有保护好结核病患者的肝功能和肾功能，才能顺利地完成用药治疗。
参考文献
[1]中华医学会结核病学分会.肺结核诊断和治疗指南[J].中华结核和呼吸杂志，2001，24（2）：70～74
[2]卜建玲，高微微，谢莉，等.药物性肝损害高危人群抗结核治疗方案的探讨[J].中国防痨杂志，2009，31（2）：91～93
[3]许建峰，仇铁峰.依替米星联合治疗耐药肺结核的疗效观察[J].中国现代药物应用，2011，5（4）：118～119
[4]Huang YS.Genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes and the susceptibility to antituberculosis drug-induced liver injury[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol，2007，3（1）：1～8
[5]邓国防，吴于青，邹凌云.抗结核药物致药物性肝炎210例临床分析[J].江苏医药，2010，36（12）：1387～1389
[6]戴恒庆.38例肺结核患者的血尿酸水平变化及临床意义[J].临床医学，2004，24（6）：65～66