TLR2、TLR4在糖尿病肾病炎症状态中的作用及药物干预研究进展

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  【关键词】 糖尿病肾病;TLR2;TLR4;药物
  中图分类号:R587.2 文献标识码:A DOI:10.3969/j.issn.10031383.2015.05.023
  在经济发达国家,终末期肾脏疾病(ESRD)的首位病因仍然是糖尿病肾病(DN)。我国DN的发病率和患病率上升较快,已成为ESRD的第二位病因,严重损害到人民群众的身体健康和家庭幸福。但DN的发病关键机制尚未明了。近年来,许多研究认为DN进展的中心环节极有可能是炎症通路。持续微炎症反应及其导致的细胞外基质增生很可能是DN进展的共同通路[1]。阐明微炎症的作用机制很有可能为DN的治疗找到新的途径,而Toll样受体(TLRs)特别是其中的TLR2、TLR4在DN炎症通路中的作用成为研究热点。现将TLR2、TLR4在DN炎症通路中的作用及药物干预研究进展综述如下。
  1 TLRS概述
  1.1 TLRS的基本特性
  研究发现TLRs有12种家族成员。早期首先在果蝇的研究中发现TLRs是一类Ⅰ型跨膜糖蛋白模式识别受体,有信号转导功能,存在于各种组织细胞如中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和B淋巴细胞等免疫、炎症细胞中广泛分布。有趣的是,TLRs在肾小球系膜细胞、肾小管上皮细胞和足细胞等肾脏固有细胞中也有表达[2]。在12种TLRS中,除了TLR1、TLR6、TLR10,其余受体均能识别不同的配体[3]。哺乳动物与果蝇相似,TLRs都属Ⅰ型跨膜蛋白,均由胞内区、胞外区、跨膜段3部分组成。TLRs信号转导途径包括髓样分化蛋白88(MyD88)依赖性及非依赖性两种途径。MyD88依赖性途径涉及TLRs中的多个,其中包括TLR2、TLR4。TLR2和TLR4需要含TIR的接头蛋白(TIRAP)和 MyD88 共同作用[4]。当受到病原微生物或其产物刺激时,TLR可识别相应配体并与之结合,活化MARK或NFκB信号转导途径,活化后的NFκB进入胞核启动基因转录,相应的炎症因子如白细胞介素(IL)、TNFα及干扰素(IFN)等被合成并分泌出来,继而引发一系列炎性反应,早期免疫应答形成。
  1.2 TLR2的信号传导通路
  TLR2的信号传导通路是通过MyD88依赖途径。TLR2识别相应的配体后通过同系的PAMPs衔接,随后与MyD88通过TIRTIR相互作用。MyD88进一步激活IL1受体相关激酶(IRAK) IRAK4、IRAK1、IRAK2以及IRAKM。最先被激活的激酶是IRAK4,激活后的IRAK4利用肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)、β转化生长因子激活的蛋白激酶(TAKI)、TAKI结合蛋白1和2(TAB1,TAB2)进入下一级信号转导,经p38、JNK等促分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)途经或经IκB激酶磷酸化激活NFκB途经,最终诱发一系列炎症细胞因子和黏附分子等的表达,进而产生一系列相应的生物学效应[5,6] 。
  1.3 TLR4的信号传导通路
  TLR4的信号传导通路分MyD88依赖途径及不依赖MyD88的TRIF途径。前者可联结TIR域并接收IRAK、IRAK1、IRAK4和TRAF1等激活转录因子,如NFκB和AP1,从而促使大量细胞活性因子(IL1、IL6、IL8)和炎症因子的合成及转录表达;后者是与含有TRIF的受体同源区(TIR)联结TRAM形成复合物,介导IRF3生成IFNβ和IP10[7~9],终究产生相应免疫炎症应答。
  由上述可见,研究发现TLR2、TLR4属于TLRs 12种成员,在肾小球系膜细胞、肾小管上皮细胞和足细胞等肾脏固有细胞中有明显表达,均参与了炎症反应和免疫应答过程,且信号传导通路清晰,因此,可能与肾脏炎症反应有密切关系,有进一步研究的价值。
  2 TLR2、TLR4在DN炎症状态中的作用
  国内外研究表明DN受遗传因素、血流动力学异常以及高糖相关的生化代谢异常等多方面因素影响[10,11]。基于炎症通路是DN进展的中心环节这一最新学说,目前成为研究热点,研究DN炎症状态特别是炎症通路的形成机制,并对其进行干预或阻断显得十分有意义,有望成为DN治疗的新方法。
  2.1 TLR2在DN炎症状态中的作用
  从上述可知,TLR2、TLR4在炎症通路中起着十分重要的作用。有研究发现[12],DN大鼠肾组织上TLR2和其内源性配体(热激蛋白70和高迁移率族蛋白1)的表达较正常有所增加,并与MyD88和单核细胞趋化蛋白1表达呈正相关;链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病小鼠在剔除TLR2基因后可发现其肾脏病变减轻,足细胞丢失减少。另有实验表明高糖能诱导TLR2mRNA的高表达[13]。Devaraj等[14]研究发现,敲除TLR2基因的T1DM小鼠肾脏的转化生长因子β(TGFβ)及层黏蛋白的表达减少,与此同时,nephrin、podocin的表达及足细胞数目增加。以上研究结果说明,TLR2在DN的发生发展中起着重要的作用,在DN中TLR2表达增高,反之,TLR2表达减弱则DN的病变减轻,值得进一步进行基础甚至临床的研究阐明。
  2.2 TLR4在DN炎症状态中的作用
  TLR4可在高糖状态下促进高血脂诱导DN肾小球病变的发生发展。Lepenies J等[15]通过对70例慢性肾脏疾病患者的肾组织TLR4、单核细胞趋化蛋白1(MCP1)、TGF、尿MCP1的表达进行定量分析,并检测与肾功能相关的主要指标,结果发现肾组织TLR4的表达与MCP1显著相关,TLR4的表达与尿蛋白的程度成正比,并随着尿蛋白的升高而增加。还有研究发现,TLR4在DM患者的肾脏中过度表达,其表达程度与间质中巨噬细胞浸润和糖化血红蛋白水平呈正相关[16,17]。而林珊等人[18]研究显示,DN患者肾组织中TLR4的表达明显上调,并与肾小管上皮细胞炎症密切相关。另有体外实验表明高糖状态下大鼠模型中肾小球系膜细胞的TLR4的表达明显升高,并随着剂量浓度的增加而上升[19]。   2.3 TLR2、TLR4在DN炎症状态中的协同作用
  研究发现,在DN炎症状态中TLR2、TLR4的作用具有正相关的协同性。国外一项研究证明[20]TLR2和TLR4在糖尿病肾组织中的表达均增加。Dasu等[21]发现在高糖环境下,THP1人单个核细胞上TLR2和TLR4表达增加,但在敲除TLR2和TLR4基因后再在高糖环境中孵育24 h,则不论单独或联合敲除,NFκBp65表达均明显下调。因此可以假设,通过同时或分别调控TLR2、TLR4/NFκB信号传导通路,抑制DN的炎症反应状态,对延缓DN发生发展具有重要意义。
  3 DN药物治疗的新发现
  随着DN肾组织病变发生发展的炎症机制研究的逐渐深入,针对肾组织TLRs通路的一些药物的研究逐渐增多,近年来研究较多的药物主要有他克莫司(Tacrolimus)以及白芍总苷(TGP)等,现就这两个药物加以综述。
  3.1 他克莫司(Tacrolimus)在肾脏病中的作用
  Tacrolimus为从土壤放线菌中提取的一种具有大环内酯结构的新型免疫抑制剂,因其具有疗效好、费用低及副作用小等优点而备受关注,在临床上已较广泛应用于肾移植等抗免疫排斥反应。研究表明,Tacrolimus在体外可抑制淋巴细胞转录因子活化T细胞核因子(NFAT)以及NFκB 的活性,从而抑制IL2、IL6、IL8等重要炎症因子的表达,此可能为Tacrolimus免疫抑制的基础[22]。有动物实验显示,Tacrolimus治疗组大鼠肾组织巨噬细胞的浸润数较模型组并无显著差异,但与模型组相比,治疗组肾组织的TLR2、TLR4的表达明显受到抑制,NFκB细胞数也显著减少,这一现象说明Tacrolimus或可通过直接或间接作用下调肾脏巨噬细胞上TLR2与TLR4的表达,从而抑制与TLRNFκB的信号转导及调控途径有关的炎症反应[23]。因此,可以认为Tacrolimus能通过抑制TLR2与TLR4信号传导通路而减轻肾脏炎症状态,这一点使得将Tacrolimus应用于抑制DN炎症反应这一中心环节达到延缓或阻止DN进展成为可能,有待基础及临床进一步研究。
  3.2 白芍总苷(TGP)在肾脏病中的作用
  白芍总苷(TGP)主要由挥发油类、单萜类、三萜类及黄酮类等化合物组成。作为一种中药提取物,现已明确具有镇痛、镇静以及抗惊厥、抗炎等多种药理作用,长期的中医实验及临床应用于类风湿关节炎等免疫性疾病治疗,尚未发现TGP对人体有明显的副作用。专门的TGP的动物毒性研究也显示TGP无明显毒性损害。因此,其作为中药的免疫抑制剂,在临床免疫治疗中将可能有不可忽视的广泛应用前景。有研究[24]进一步证实TGP可以促进对特异性T调节细胞和非特异性T调节细胞的诱导,有效抑制巨噬细胞分泌IL1β、IL2、TNFα等多种炎症介质。在STZ诱导DN大鼠的研究中发现[25,26],TGP能抑制病鼠肾组织中炎症通路及细胞因子的表达,这提示TGP可以通过减少糖尿病大鼠肾组织内巨噬细胞的浸润,抑制巨噬细胞在肾组织内局部的增殖,减少炎症因子的释放来发挥保护作用。Wu Y等发现[27],TGP不但可以使糖尿病大鼠尿白蛋白排泄明显减轻,还能有效抑制肾组织细胞外基质蛋白Ⅳ型胶原的产生,对糖尿病大鼠肾小管间质损伤起到明显的保护作用,并发现糖尿病肾组织ICAMl的表达与TGP剂量成反比,起到了延缓大鼠DN进展的作用。由此可见,TGP对大鼠DN的肾组织病变发生发展的炎症通路这个中心环节有明显的抑制效应,起到减轻肾脏炎症及基质增殖,延缓或阻止DN进展的作用,最终可能达到提高患者生活质量及延长生存时间的目的,有待进一步的研究。
  4 展望
  对于多种组织细胞的TLR2、TLR4的研究,国内外已有较多的报道,其种类、分布、配体及作用机制等已经较为明确。但对于DN肾组织中的TLR2、TLR4的作用机制尚未完全明确。近年来,随着DN发病率的不断攀升和控制其进展难度大,越来越多的研究倾向于将TLR2、TLR4、MyD88、NFκB以及细胞因子作为抑制靶点来研究,最终目的为开发有效治疗DN的药物。目前,对于相关药物的基础研究仍少,临床研究未见报道,因此用药机制及临床应用研究还需进一步的深入。
  参 考 文 献
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  (收稿日期:2015-03-10 修回日期:2015-10-25)
  (编辑:潘明志)
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