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摘 要：长期适宜的运动对学习记忆提高有着良好的促进作用，其机制是多方面的。一氧化氮作为一种新型的神经递质，与学习记忆密切相关，主要表现在一氧化氮可影响突触传递长时程增强，可调节与学习记忆相关的神经递质的释放，调节脑血流量以及参与神经发育过程和基因表达的调控。运用文献综述法，分别探讨了一氧化氮与学习记忆、运动与学习记忆的关系，并对一氧化氮在运动与学习记忆中的潜在作用进行了较详尽地分析，从而使人们可以更深入地了解运动与学习记忆及一氧化氮三者间的关系。
关键词：运动；一氧化氮；学习记忆
自1988年Garthwmm首先提出NO可能作为一种信息传递物质作用于中枢神经系统后，科学家们又对此进行了深入研究，包括NO在学习记忆过程中所起的重要作用。而NO作为一种重要的神经递质，是否也在运动提高学习记忆能力的过程中起着重要的作用?其作用的可能机制又是怎样的?本文就这些问题进行如下探讨。
1 NO与学习记忆
1．1 NO与NOS NO是一种性质不稳定的“气体型”小分子，可经细胞膜扩散入胞内，具有非囊泡释放，高度弥散和半衰期短，不能储存等特征。这使得NO不同于以往经典神经递质，而具有自分泌／旁分泌的功能。内源性NO是在一氧化氮合酶(NOS)的催化下，由L-精氨酸(L－Arg)生成的。
NOS有多种异构体，最早根据酶的理化、游离Ca2+浓度的调节和亚细胞定位被分为三种亚型：神经元型NOS(nNOS)、内皮型NOS(eNOS)和诱导型NOS(iNOS)。其中nNOS和eNOS分别存在于神经元和血管内皮中，并在小脑、海马、纹状体、皮层、下丘脑、中脑与延髓中均呈不同程度的活性；而iNOS主要分布在脑内皮细胞、小神经胶质细胞星型胶质细胞。根据这三种亚型对Ca22+／CaM的依赖性不同，又将nNOS与eNOS合称为原生型NOS(eNOS)，其活性需要Ca2+／CaM存在；而iNOS的活性不依赖于Ca2+／CaM，但需要诱导因素的存在。
1．2 NO与LTP 在突触传递过程中，由于NO很易扩散，邻近的突触接受信号后再被扩散到细胞内的NO所放大，所以NO在诱发与学习记忆密切相关的长时程增强(long—term po-tenfimion，LTP)过程中起重要作用。Paul的实验表明，用大剂量的特异性nNOS抑制剂7-硝基-吲哚(7-nitronindazole,7-NU)可阻断大鼠的LTP，进而阻断记忆能力，而使用L—Arg又可翻转此效应。国内也有研究表明，大鼠学习记忆过程可能伴有nNOS合成及活性的增加。Rachel在Morris水迷宫实验中发现，进行nNOS基因敲除可损害小鼠的空间学习能力。Eduardo的研究指出，NO不足会影响大鼠包括学习记忆在内的一些依赖突触作用的脑功能变化。而iNOS则有可能参与病理情况下的LTP形成，对病理情况下的学习记忆有影响。
此外，NO能促进体外培养的海马锥体细胞自发释放神经递质的过程，提示NO在LTP中充当逆行信使(retrogrademes-scnger)的作用。即突触后释放的NO使突触前的可溶性的鸟苷酸环化酶(sGC)活化，增加突触前的环磷酸鸟苷(cGMP)含量，促进突触前谷氨酸(Glu)的释放，后者作用于突触后N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体，触发阳离子通道开放，Ca2+通过NMDA进入胞内与钙调蛋白(CaM)结合后活化NOS，NOS催化L-Arg再生成NO，这些结果均支持NO对突触可塑性是重要的。O’Dell总结了LTP与NO的关系，提出LTP产生的生化模式(图1)：
1.3 NO与其他递质及调质 Silvia研究表明，NOS抑制剂N－ω硝基－L－精氨酸甲酯(NG—nitro—arginemethyl ester，L—NAME)可减少大鼠大脑皮层中乙酰胆碱(Ach)的释放并损害记忆力，同时L—Arg可翻转此效应。而国内学者在使用NOS抑制剂L-硝基—精氨酸(Nω—nitro—L—argine，L—NA)对大鼠学习记忆影响的研究中发现，NO与生长抑素(S5)可能通过相互作用，共同调节学习记忆。另有研究表明，在动物学习记忆过程中抑制NO生成可减弱其学习记忆能力，并使与学习相关的神经生长相关蛋白B－50基因表达降低。这些结果表明NO可通过与其它神经递质与调质的共同作用来影响学习记忆。
2 运动与学习记忆
2．1 急性运动与学习记忆 有关急性运动对学习记忆能力影响的报道较少。有研究让小鼠无负重游泳2h后，在第24h和第96h测定学习能力，以及学习24h后检测记忆能力。发现小鼠学习记忆能力与对照组比较无明显差异，表明急性游泳对智力无明显影响。
2．2 长期运动与学习记忆
2．2．1 动物实验 国外报道指出，适宜的运动可提高大鼠包括记忆能力在内的认知能力，可促进大鼠与海马有关的空间学习任务的获得，有选择性的增强大鼠海马齿状回LTP，提高学习能力等。并且长期适量的运动应激可引起激素和神经递质变化进而影响学习记忆过程，如Paul的研究发现，长期运动可以使大鼠海马内的脑源性神经营养因子(BD-NF)mRNA表达增加，从而提高学习记忆能力。而脑室内注射BDNF抗体可导致大鼠空间学习记忆能力下降，海马NOS阳性神经元数目减少，提示BDNF对学习和记忆的影响可能与海马NOS阳性神经元数目的变化有关。徐波等人的研究发现，长期有氧运动使大鼠脑内纹状体、海马、前额叶皮层和伏隔核中多巴胺(DA)的代谢增强，提高了大鼠的学习和记忆能力。而此前在田苏平等人的研究中已发现，游泳刺激增强了正常小鼠的记忆能力，并在一定程度上可对抗D—半乳糖引起的记忆衰退。此外，马强等人的研究还发现8周的跑轮运动会明显减缓随后21 d的慢性束缚应激对大鼠海马齿状回LTP的抑制，认为长期体力运动对海马有保护作用，可减缓慢性应激引起的损伤。
2.2．2 人体实验 日本久保田吉相博士等人的研究中发现，坚持慢跑锻炼对人的体力与脑力都有好处，可提高神经系统的灵敏性和预防老年痴呆症；且坚持运动者其记忆力亦显著提高，而当测试者停止慢跑后其记忆力又会下降，推测这可能与运动使海马、大脑皮层、额叶前部的BDNF、神经生长因子(NGF)、胰岛素样生长因子(IGF－1)等的表达增强有关。另有报道指出，4个月的有氧锻炼可以使老年人包括记忆能力在内的认知功能都得到明显地改善。
3 NO在运动与学习记忆中作用的可能机制
以上研究表明：急性大强度运动对记忆力并无显著影响，而长期适宜运动却能提高学习记忆力。但其机制还未明确，可能主要包括以下几个方面： 3．1 长期适宜的运动可通过NO的作用影响海马LTP 最近有报道称，肿瘤坏死因子α(TNF－α)在某种生理浓度情况下可提高神经突触的传递效率，起到细胞信息传递的作用。而NO作为一种新型的气体分子，也可能在某种适宜的刺激下(如适宜运动刺激)使脑内产生适量的NO，作为一种逆行信使影响海马LTP，进而参与学习记忆过程，国内李宁川的研究表明，8周中等负荷的运动训练可增加大鼠脑组织中eNOS活性，对改善大脑的功能有一定的作用；并认为运动时血流速度加快，切应力增加及细胞内Ca2+浓度升高可能是导致脑组织中eNOS活性升高的机制之一。
3．2 长期适宜的运动可通过NO的作用调节其他与学习记忆有关的神经递质 国外研究表明，在小鼠的大脑皮层，NO可通过sGC作用和形成过氧化亚硝酸阴离子(ONOO—)，分别调控Ach、γ—氨基丁酸(GABA)、5—羟色胺(5—HT)、Glu和DA等与学习记忆有关的递质释放；而徐波的研究已发现，适宜的运动影响大鼠的学习记忆能力可能与脑内DA的含量有关。
3．3 长期适宜的运动可通过NO的作用调节脑血流变化，促进脑血管生长 以往有研究认为，长期适宜的运动提高学习记忆能力可能是由于运动增加了大脑的血流量以及促进脑内毛细血管的生长。而国内外已有的研究表明，适量的运动可提高血管内NOS活性，增加血管内皮细胞NO的释放，提高NO在机体内的生物利用率。由于NO可通过sGC—cGMP途径舒张脑血管，影响脑微循环血流，并可以促进脑血管的生长，从而间接影响神经细胞功能。以上研究表明运动可增加脑内的NO释放，提高NOS的活性．促进脑内毛细血管的生长，通过调节脑血流量与氧气的供应来影响学习记忆过程。
3．4 其他 学习记忆作为大脑的高级功能之一，有着十分复杂的生化机制。NO作为一种特殊的信使分子，不仅可以通过影响海马LTP，与脑内其他递质共同作用，调节脑血流量来影响学习记忆，还参与海马发育和突触形成，甚至对基因表达起着调控作用。更重要的是NO的生物学作用不仅取决于NO的直接作用，还依赖于cGMP对靶细胞作用的综合效应。随着近年来对NO-cGMP细胞信号传导通路及其下游底物，如蛋白激酶G(cGMP—dependentproteinkinases，PKG)等有关研究地深入，也许可以对NO在学习记忆中的作用机制有一个更加深入的认识。
Unduni最近对有关运动、NO及其他可能会影响学习记忆的生理生化因素进行了总结归纳(图2)，认为运动、NO等多种因素都有促进脑内神经、血管生长以及新的蛋白质合成的作用；并且这些因素之间相互影响、相互作用，共同构成了一个十分复杂的生物网络体系。这也许有助于研究者们从各方面更加深入地探讨运动与学习记忆之间的关系。因此，通过适宜的运动可提高学习记忆能力，但是对运动影响学习记忆的机制以及NO在其中的作用等问题的研究，都还需要进一步深入下去。
关键词：运动；一氧化氮；学习记忆
自1988年Garthwmm首先提出NO可能作为一种信息传递物质作用于中枢神经系统后，科学家们又对此进行了深入研究，包括NO在学习记忆过程中所起的重要作用。而NO作为一种重要的神经递质，是否也在运动提高学习记忆能力的过程中起着重要的作用?其作用的可能机制又是怎样的?本文就这些问题进行如下探讨。
1 NO与学习记忆
1．1 NO与NOS NO是一种性质不稳定的“气体型”小分子，可经细胞膜扩散入胞内，具有非囊泡释放，高度弥散和半衰期短，不能储存等特征。这使得NO不同于以往经典神经递质，而具有自分泌／旁分泌的功能。内源性NO是在一氧化氮合酶(NOS)的催化下，由L-精氨酸(L－Arg)生成的。
NOS有多种异构体，最早根据酶的理化、游离Ca2+浓度的调节和亚细胞定位被分为三种亚型：神经元型NOS(nNOS)、内皮型NOS(eNOS)和诱导型NOS(iNOS)。其中nNOS和eNOS分别存在于神经元和血管内皮中，并在小脑、海马、纹状体、皮层、下丘脑、中脑与延髓中均呈不同程度的活性；而iNOS主要分布在脑内皮细胞、小神经胶质细胞星型胶质细胞。根据这三种亚型对Ca22+／CaM的依赖性不同，又将nNOS与eNOS合称为原生型NOS(eNOS)，其活性需要Ca2+／CaM存在；而iNOS的活性不依赖于Ca2+／CaM，但需要诱导因素的存在。
1．2 NO与LTP 在突触传递过程中，由于NO很易扩散，邻近的突触接受信号后再被扩散到细胞内的NO所放大，所以NO在诱发与学习记忆密切相关的长时程增强(long—term po-tenfimion，LTP)过程中起重要作用。Paul的实验表明，用大剂量的特异性nNOS抑制剂7-硝基-吲哚(7-nitronindazole,7-NU)可阻断大鼠的LTP，进而阻断记忆能力，而使用L—Arg又可翻转此效应。国内也有研究表明，大鼠学习记忆过程可能伴有nNOS合成及活性的增加。Rachel在Morris水迷宫实验中发现，进行nNOS基因敲除可损害小鼠的空间学习能力。Eduardo的研究指出，NO不足会影响大鼠包括学习记忆在内的一些依赖突触作用的脑功能变化。而iNOS则有可能参与病理情况下的LTP形成，对病理情况下的学习记忆有影响。
此外，NO能促进体外培养的海马锥体细胞自发释放神经递质的过程，提示NO在LTP中充当逆行信使(retrogrademes-scnger)的作用。即突触后释放的NO使突触前的可溶性的鸟苷酸环化酶(sGC)活化，增加突触前的环磷酸鸟苷(cGMP)含量，促进突触前谷氨酸(Glu)的释放，后者作用于突触后N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体，触发阳离子通道开放，Ca2+通过NMDA进入胞内与钙调蛋白(CaM)结合后活化NOS，NOS催化L-Arg再生成NO，这些结果均支持NO对突触可塑性是重要的。O’Dell总结了LTP与NO的关系，提出LTP产生的生化模式(图1)：
1.3 NO与其他递质及调质 Silvia研究表明，NOS抑制剂N－ω硝基－L－精氨酸甲酯(NG—nitro—arginemethyl ester，L—NAME)可减少大鼠大脑皮层中乙酰胆碱(Ach)的释放并损害记忆力，同时L—Arg可翻转此效应。而国内学者在使用NOS抑制剂L-硝基—精氨酸(Nω—nitro—L—argine，L—NA)对大鼠学习记忆影响的研究中发现，NO与生长抑素(S5)可能通过相互作用，共同调节学习记忆。另有研究表明，在动物学习记忆过程中抑制NO生成可减弱其学习记忆能力，并使与学习相关的神经生长相关蛋白B－50基因表达降低。这些结果表明NO可通过与其它神经递质与调质的共同作用来影响学习记忆。
2 运动与学习记忆
2．1 急性运动与学习记忆 有关急性运动对学习记忆能力影响的报道较少。有研究让小鼠无负重游泳2h后，在第24h和第96h测定学习能力，以及学习24h后检测记忆能力。发现小鼠学习记忆能力与对照组比较无明显差异，表明急性游泳对智力无明显影响。
2．2 长期运动与学习记忆
2．2．1 动物实验 国外报道指出，适宜的运动可提高大鼠包括记忆能力在内的认知能力，可促进大鼠与海马有关的空间学习任务的获得，有选择性的增强大鼠海马齿状回LTP，提高学习能力等。并且长期适量的运动应激可引起激素和神经递质变化进而影响学习记忆过程，如Paul的研究发现，长期运动可以使大鼠海马内的脑源性神经营养因子(BD-NF)mRNA表达增加，从而提高学习记忆能力。而脑室内注射BDNF抗体可导致大鼠空间学习记忆能力下降，海马NOS阳性神经元数目减少，提示BDNF对学习和记忆的影响可能与海马NOS阳性神经元数目的变化有关。徐波等人的研究发现，长期有氧运动使大鼠脑内纹状体、海马、前额叶皮层和伏隔核中多巴胺(DA)的代谢增强，提高了大鼠的学习和记忆能力。而此前在田苏平等人的研究中已发现，游泳刺激增强了正常小鼠的记忆能力，并在一定程度上可对抗D—半乳糖引起的记忆衰退。此外，马强等人的研究还发现8周的跑轮运动会明显减缓随后21 d的慢性束缚应激对大鼠海马齿状回LTP的抑制，认为长期体力运动对海马有保护作用，可减缓慢性应激引起的损伤。
2.2．2 人体实验 日本久保田吉相博士等人的研究中发现，坚持慢跑锻炼对人的体力与脑力都有好处，可提高神经系统的灵敏性和预防老年痴呆症；且坚持运动者其记忆力亦显著提高，而当测试者停止慢跑后其记忆力又会下降，推测这可能与运动使海马、大脑皮层、额叶前部的BDNF、神经生长因子(NGF)、胰岛素样生长因子(IGF－1)等的表达增强有关。另有报道指出，4个月的有氧锻炼可以使老年人包括记忆能力在内的认知功能都得到明显地改善。
3 NO在运动与学习记忆中作用的可能机制
以上研究表明：急性大强度运动对记忆力并无显著影响，而长期适宜运动却能提高学习记忆力。但其机制还未明确，可能主要包括以下几个方面： 3．1 长期适宜的运动可通过NO的作用影响海马LTP 最近有报道称，肿瘤坏死因子α(TNF－α)在某种生理浓度情况下可提高神经突触的传递效率，起到细胞信息传递的作用。而NO作为一种新型的气体分子，也可能在某种适宜的刺激下(如适宜运动刺激)使脑内产生适量的NO，作为一种逆行信使影响海马LTP，进而参与学习记忆过程，国内李宁川的研究表明，8周中等负荷的运动训练可增加大鼠脑组织中eNOS活性，对改善大脑的功能有一定的作用；并认为运动时血流速度加快，切应力增加及细胞内Ca2+浓度升高可能是导致脑组织中eNOS活性升高的机制之一。
3．2 长期适宜的运动可通过NO的作用调节其他与学习记忆有关的神经递质 国外研究表明，在小鼠的大脑皮层，NO可通过sGC作用和形成过氧化亚硝酸阴离子(ONOO—)，分别调控Ach、γ—氨基丁酸(GABA)、5—羟色胺(5—HT)、Glu和DA等与学习记忆有关的递质释放；而徐波的研究已发现，适宜的运动影响大鼠的学习记忆能力可能与脑内DA的含量有关。
3．3 长期适宜的运动可通过NO的作用调节脑血流变化，促进脑血管生长 以往有研究认为，长期适宜的运动提高学习记忆能力可能是由于运动增加了大脑的血流量以及促进脑内毛细血管的生长。而国内外已有的研究表明，适量的运动可提高血管内NOS活性，增加血管内皮细胞NO的释放，提高NO在机体内的生物利用率。由于NO可通过sGC—cGMP途径舒张脑血管，影响脑微循环血流，并可以促进脑血管的生长，从而间接影响神经细胞功能。以上研究表明运动可增加脑内的NO释放，提高NOS的活性．促进脑内毛细血管的生长，通过调节脑血流量与氧气的供应来影响学习记忆过程。
3．4 其他 学习记忆作为大脑的高级功能之一，有着十分复杂的生化机制。NO作为一种特殊的信使分子，不仅可以通过影响海马LTP，与脑内其他递质共同作用，调节脑血流量来影响学习记忆，还参与海马发育和突触形成，甚至对基因表达起着调控作用。更重要的是NO的生物学作用不仅取决于NO的直接作用，还依赖于cGMP对靶细胞作用的综合效应。随着近年来对NO-cGMP细胞信号传导通路及其下游底物，如蛋白激酶G(cGMP—dependentproteinkinases，PKG)等有关研究地深入，也许可以对NO在学习记忆中的作用机制有一个更加深入的认识。
Unduni最近对有关运动、NO及其他可能会影响学习记忆的生理生化因素进行了总结归纳(图2)，认为运动、NO等多种因素都有促进脑内神经、血管生长以及新的蛋白质合成的作用；并且这些因素之间相互影响、相互作用，共同构成了一个十分复杂的生物网络体系。这也许有助于研究者们从各方面更加深入地探讨运动与学习记忆之间的关系。因此，通过适宜的运动可提高学习记忆能力，但是对运动影响学习记忆的机制以及NO在其中的作用等问题的研究，都还需要进一步深入下去。