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【中图分类号】R442.8 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）05-0840-01
1 临床资料
患儿，男，1月21天，平素吃奶常有停顿，哭闹后常有面色发绀，时有多汗，因“咳嗽3天，加重伴面色发绀半天”于2013-1-12入院。患儿系第1胎第1产孕40+5周剖宫产，其母孕期无病毒感染史，无服药史及x线接触史，其父母平素体健，家族中无类似病史。查体：T 37.1℃ ，P 162次/分，R 60次/分，神志清，精神差，气促，口周微绀，浅表淋巴结未及肿大，头颅无畸形，前囟平软，双眼睑无浮肿，双瞳孔等大等圆，对光反射正常，颈软，气管居中，双侧胸廓对称，可见轻度吸气性三凹征，双肺呼吸音粗，可及中小湿罗音，心率162次/分，律齐，胸骨左缘2-4肋间可闻及III-IV/6级粗糙收缩期杂音，震颤可疑，腹软，肝肋下2cm，质尚软，边缘锐，脾肋下未及明显肿大，肛门外生殖器和脊柱无异常，双下肢及右上肢无畸形，活动好，左上肢外展，较右上肢短，左手掌较右手掌小，左肘、腕关节屈曲，活动受限。入院后查双上肢正位片：左侧桡骨缺如伴左侧肘关节脱位，第一掌骨及其指骨较对侧小。胸片：双肺纹理增浓，心影增大。ECG：窦性心动过速，右心室肥大。心脏彩超：室间隔缺损（膜周部0.73cm），房间隔缺损（继发孔0.57cm），三尖瓣轻度返流。诊断为Holt-Oram综合征、急性支气管肺炎并心功能不全、II型呼吸衰竭，经强心、利尿、抗感染、平喘化痰、畅通气道等治疗，好转后出院。
2 讨论
Holt-Oram综合征（HOS）系以先天性心血管和上肢骨骼两个系统畸形为特征的一组综合征，又称为心-手综合征及心血管-上肢综合征。该征是一种常染色体显性遗传病，发病方式可分为家族型和散发型，发病率约1/100000活产儿，临床上以女性发病率较高且较严重。
2.1 病因与发病机制
目前病因尚不明确，可能与以下因素有关：
2.1.1 胚胎学因素：上肢骨骼与心脏（特别是心脏中隔部）的发育都在胚胎第4周发生，如在此胚胎器官的分化期与敏感期受到不良因素的影响，如药物、放射线照射、病毒感染、精神刺激等，可干扰器官的正常分化，使上肢骨骼与心脏发生畸形。下肢分化较上肢为晚，故下肢不受累及。
2.1.2 遗传因素：Holt与Oram发现同一家族的4代人中有9人患本病。后也有类似报道，发现染色体有轻微缺失改变。
2.2 临床特征
2.2.1心血管畸形：不同患儿间的临床表现差异较大，以继发孔型房间隔缺损最常见，其次为室间隔缺损，Bruneau等[1]总结了240例HOS患者，其中ASD 58%，VSD 28%，其他尚有动脉导管未闭、大血管转位、冠状动脉异常、主动脉瓣狭窄、肺动脉狭窄、三尖瓣闭锁等，但均少见。心律失常有一度房室传导阻滞、不完全右束支阻滞、房性或室性期前收缩等。临床上可通过心电图、超声心动图检查等明确。本例患儿的心脏畸形为室间隔缺损、房间隔缺损，为最常见的类型。
2.2.2 骨骼畸形：目前仅发现该病累及上肢，下肢畸形尚未见报道。上肢可呈双侧或单侧畸形，以桡侧受累多见。最常见的是拇指畸形，表现为三指畸形、发育不良或完全缺如；腕骨和掌骨可有发育不良。临床上可通过体格检查及上肢X线摄片识别上肢畸形。Poznanski等[2]报道在HOS患者中腕骨异常较拇指改变更具特异性。本例患儿表现为左上肢外展，较右上肢短，左手掌较右手掌小，左肘、腕关节屈曲，活动受限，X片提示左侧桡骨缺如伴左侧肘关节脱位，第一掌骨及其指骨较对侧小，符合HOS表现。
2.2.3 合并其他系统畸形：如消化系统和泌尿系统畸形等。
本征有心脏畸形者都伴有不同程度的上肢畸形，而有上肢畸形者却未必有心脏畸形，同时具有心脏和上肢畸形者属完全型，仅具两者之一者为不完全型。在临床工作中，如遇到有肢体畸形的患儿，应做详细的体格检查，尤其是心血管系统。
2.3 诊断和鉴别诊断
凡有房间隔缺损或室间隔缺损等先天性心血管畸形和上肢发育不全或缺失，并有家族性发病的特点者，诊断一般并不困难。本例患儿虽无HOS家族史，但存在心脏畸形和上肢畸形，符合HOS诊断标准。
HOS尚需与马凡氏综合征、Fanconi贫血、血小板减少-桡骨缺失症、Okihiro综合征、软骨外胚层发育不全以及其他有肢体和心脏畸形的染色体病相鉴别。
2.4 分子遺传学研究
HOS有明显的遗传倾向，对其研究发现，位于染色体12q24.1上的TBX5基因为致病基因，该基因属于T盒基因家族，cDNA长1.5kb，含8个外显子，该编码区突变在HOS家族性患者中的检出率为20-25%，在散发病例中为15-40%，但其突变位点分布广泛[3，4]，已由Heinritz[5]总结并收录入数据库（http：//www.uni-leipzig.de/genetik/TBX5）。目前有学者认为HOS的表型与基因型有关，从而出现不同程度的畸形，但也有不同意见[6]，尚需进一步深入研究。
2.5 治疗
治疗原则主要是根据心脏畸形的严重程度决定手术时机，除传统外科手术外，有适应证的病例可选择介入治疗。治疗心律失常、感染性心内膜炎及心力衰竭等并发症；根据其骨骼异常的类型、程度及功能障碍情况，进行矫形外科治疗。
2.6 预后
如无复杂或致命的心血管畸形，预后一般良好，但严重病例可在1岁内死亡。
参考文献：
[1] Bruneau B.G.， Logan M.， Davis N. et al. Chamber-specific cardiac expression of Tbx5 and heart defects in Holt-Oram syndrome. Dev Biol. 1999；211（1）：100-108.
[2] Poznanski AK， Gall JC Jr， Stern AM. Skeletal manifestations of the Holt-Oram syndrome. Radiology. 1970 ；94（1）：45-53.
[3] 杨进福，胡冬煦，夏家辉，等. TBX5基因在中国人心手综合征患者中的突变分析[J]. 中华医学遗传学杂志. 2000；17（4）：233-235.
[4] Heinritz W， Moschik A， Kujat A， et al. Identification of new mutations in the TBX5 gene in patients with Holt-Oram syndrome. Heart. 2005；91（3）：383-384.
[5] Heinritz W， Shou L， Moschik A， et al. The human TBX5 gene mutation database. Hum Mutat. 2005；26（4）：397.
[6] Brassington AM， Sung SS， Toydemir RM， et al. Expressivity of Holt-Oram syndrome is not predicted by TBX5 genotype. Am J Hum Genet. 2003；73（1）：74-85.
作者简介：
赵静丽（1985-9），毕业于浙江大学医学院临床医学，硕士，住院医师，研究方向：儿科消化病学。
1 临床资料
患儿，男，1月21天，平素吃奶常有停顿，哭闹后常有面色发绀，时有多汗，因“咳嗽3天，加重伴面色发绀半天”于2013-1-12入院。患儿系第1胎第1产孕40+5周剖宫产，其母孕期无病毒感染史，无服药史及x线接触史，其父母平素体健，家族中无类似病史。查体：T 37.1℃ ，P 162次/分，R 60次/分，神志清，精神差，气促，口周微绀，浅表淋巴结未及肿大，头颅无畸形，前囟平软，双眼睑无浮肿，双瞳孔等大等圆，对光反射正常，颈软，气管居中，双侧胸廓对称，可见轻度吸气性三凹征，双肺呼吸音粗，可及中小湿罗音，心率162次/分，律齐，胸骨左缘2-4肋间可闻及III-IV/6级粗糙收缩期杂音，震颤可疑，腹软，肝肋下2cm，质尚软，边缘锐，脾肋下未及明显肿大，肛门外生殖器和脊柱无异常，双下肢及右上肢无畸形，活动好，左上肢外展，较右上肢短，左手掌较右手掌小，左肘、腕关节屈曲，活动受限。入院后查双上肢正位片：左侧桡骨缺如伴左侧肘关节脱位，第一掌骨及其指骨较对侧小。胸片：双肺纹理增浓，心影增大。ECG：窦性心动过速，右心室肥大。心脏彩超：室间隔缺损（膜周部0.73cm），房间隔缺损（继发孔0.57cm），三尖瓣轻度返流。诊断为Holt-Oram综合征、急性支气管肺炎并心功能不全、II型呼吸衰竭，经强心、利尿、抗感染、平喘化痰、畅通气道等治疗，好转后出院。
2 讨论
Holt-Oram综合征（HOS）系以先天性心血管和上肢骨骼两个系统畸形为特征的一组综合征，又称为心-手综合征及心血管-上肢综合征。该征是一种常染色体显性遗传病，发病方式可分为家族型和散发型，发病率约1/100000活产儿，临床上以女性发病率较高且较严重。
2.1 病因与发病机制
目前病因尚不明确，可能与以下因素有关：
2.1.1 胚胎学因素：上肢骨骼与心脏（特别是心脏中隔部）的发育都在胚胎第4周发生，如在此胚胎器官的分化期与敏感期受到不良因素的影响，如药物、放射线照射、病毒感染、精神刺激等，可干扰器官的正常分化，使上肢骨骼与心脏发生畸形。下肢分化较上肢为晚，故下肢不受累及。
2.1.2 遗传因素：Holt与Oram发现同一家族的4代人中有9人患本病。后也有类似报道，发现染色体有轻微缺失改变。
2.2 临床特征
2.2.1心血管畸形：不同患儿间的临床表现差异较大，以继发孔型房间隔缺损最常见，其次为室间隔缺损，Bruneau等[1]总结了240例HOS患者，其中ASD 58%，VSD 28%，其他尚有动脉导管未闭、大血管转位、冠状动脉异常、主动脉瓣狭窄、肺动脉狭窄、三尖瓣闭锁等，但均少见。心律失常有一度房室传导阻滞、不完全右束支阻滞、房性或室性期前收缩等。临床上可通过心电图、超声心动图检查等明确。本例患儿的心脏畸形为室间隔缺损、房间隔缺损，为最常见的类型。
2.2.2 骨骼畸形：目前仅发现该病累及上肢，下肢畸形尚未见报道。上肢可呈双侧或单侧畸形，以桡侧受累多见。最常见的是拇指畸形，表现为三指畸形、发育不良或完全缺如；腕骨和掌骨可有发育不良。临床上可通过体格检查及上肢X线摄片识别上肢畸形。Poznanski等[2]报道在HOS患者中腕骨异常较拇指改变更具特异性。本例患儿表现为左上肢外展，较右上肢短，左手掌较右手掌小，左肘、腕关节屈曲，活动受限，X片提示左侧桡骨缺如伴左侧肘关节脱位，第一掌骨及其指骨较对侧小，符合HOS表现。
2.2.3 合并其他系统畸形：如消化系统和泌尿系统畸形等。
本征有心脏畸形者都伴有不同程度的上肢畸形，而有上肢畸形者却未必有心脏畸形，同时具有心脏和上肢畸形者属完全型，仅具两者之一者为不完全型。在临床工作中，如遇到有肢体畸形的患儿，应做详细的体格检查，尤其是心血管系统。
2.3 诊断和鉴别诊断
凡有房间隔缺损或室间隔缺损等先天性心血管畸形和上肢发育不全或缺失，并有家族性发病的特点者，诊断一般并不困难。本例患儿虽无HOS家族史，但存在心脏畸形和上肢畸形，符合HOS诊断标准。
HOS尚需与马凡氏综合征、Fanconi贫血、血小板减少-桡骨缺失症、Okihiro综合征、软骨外胚层发育不全以及其他有肢体和心脏畸形的染色体病相鉴别。
2.4 分子遺传学研究
HOS有明显的遗传倾向，对其研究发现，位于染色体12q24.1上的TBX5基因为致病基因，该基因属于T盒基因家族，cDNA长1.5kb，含8个外显子，该编码区突变在HOS家族性患者中的检出率为20-25%，在散发病例中为15-40%，但其突变位点分布广泛[3，4]，已由Heinritz[5]总结并收录入数据库（http：//www.uni-leipzig.de/genetik/TBX5）。目前有学者认为HOS的表型与基因型有关，从而出现不同程度的畸形，但也有不同意见[6]，尚需进一步深入研究。
2.5 治疗
治疗原则主要是根据心脏畸形的严重程度决定手术时机，除传统外科手术外，有适应证的病例可选择介入治疗。治疗心律失常、感染性心内膜炎及心力衰竭等并发症；根据其骨骼异常的类型、程度及功能障碍情况，进行矫形外科治疗。
2.6 预后
如无复杂或致命的心血管畸形，预后一般良好，但严重病例可在1岁内死亡。
参考文献：
[1] Bruneau B.G.， Logan M.， Davis N. et al. Chamber-specific cardiac expression of Tbx5 and heart defects in Holt-Oram syndrome. Dev Biol. 1999；211（1）：100-108.
[2] Poznanski AK， Gall JC Jr， Stern AM. Skeletal manifestations of the Holt-Oram syndrome. Radiology. 1970 ；94（1）：45-53.
[3] 杨进福，胡冬煦，夏家辉，等. TBX5基因在中国人心手综合征患者中的突变分析[J]. 中华医学遗传学杂志. 2000；17（4）：233-235.
[4] Heinritz W， Moschik A， Kujat A， et al. Identification of new mutations in the TBX5 gene in patients with Holt-Oram syndrome. Heart. 2005；91（3）：383-384.
[5] Heinritz W， Shou L， Moschik A， et al. The human TBX5 gene mutation database. Hum Mutat. 2005；26（4）：397.
[6] Brassington AM， Sung SS， Toydemir RM， et al. Expressivity of Holt-Oram syndrome is not predicted by TBX5 genotype. Am J Hum Genet. 2003；73（1）：74-85.
作者简介：
赵静丽（1985-9），毕业于浙江大学医学院临床医学，硕士，住院医师，研究方向：儿科消化病学。