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摘要目的：观察腹腔静脉联合化疗对老年进展期结肠癌的临床疗效。方法：腹腔静脉联合化疗组40例采用氟脲苷、喜树碱腹腔化疗联合草酸铂、氟脲苷、CF静脉滴注方案，静脉化疗组40例采用草酸铂、氟脲苷、CF静脉滴注方案，4wk为一疗程，连用6个疗程，然后评定疗效。结果：腹腔静脉联合化疗组40例，总有效率为65.0％，无进展中位生存期14.3个月；静脉联合化疗组总有效率为42.5％.无进展中位生存期10.8个月。两组有效率差异有统计学意义(P<0.05)，联合化疗组无进展中位生存期优于对照组(P<0.05)。结论：腹腔静脉联合化疗是治疗老年进展期结肠癌的一种安全、有效的方法。
关键词 结肠癌 腹腔化疗 草酸铂 氟脲苷 亚叶酸钙
中图分类号：R73
文献标识码：B
文章编号：1006—1533(2007)06—0280—03
结肠癌是消化道常见的恶性肿瘤，进展期结肠癌手术效果差，即使经过姑息性肿瘤切除手术，5年生存率仍小于20％，结肠癌术后的腹腔内转移是治疗失败的第二位原因。本研究于2002—2006年对老年进展期结肠癌患者采用腹腔静脉联合化疗，观察其疗效和毒副作用，评价其临床应用价值，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
2002年1月—2006年1月在我院行外科手术的老年进展期结肠癌患者80例，男47例，女33例，男女之比为1.42：1；年龄62～85岁，中位年龄76.3岁；80例中，有腹腔或淋巴结转移者52例，肺转移者18例，胰腺侵犯5例，均行姑息性手术。采用随机数字表随机分组，腹腔静脉联合化疗组(简称联合化疗组)40例，静脉化疗组40例。两组性别、年龄等比较差异均无显著性(P>0.05)，具有可比性。
1.2 治疗方法
腹腔静脉联合化疗组：第1天，草酸铂(L—OHP，oxali—platin)130 mg／m2静脉滴注3h；第1～5天，亚叶酸钙(CF)200mg／m2，静脉滴注；第2～4天，氟尿苷(FUDR)300mg／m2，静脉滴注；第5天，氟尿苷300 mg／m2、羟基喜树碱10mg以生理盐水1000mL稀释后通过手术中皮下放置腹腔化疗泵进行腹腔化疗。4周为一疗程，6个疗程后评价疗效。静脉化疗组：第1天，草酸铂(L—OHP，oxaliplatin)130mg／m2静脉滴注3h；第1～5天，亚叶酸钙200mg／m2，静脉滴注；第1～5天，氟尿苷300mg／m2，静脉滴注。4周为一疗程，6个疗程后评价疗效。随访时间8～24个月，中位随访时间17.2个月。
1.3 疗效评定标准
按照全国实体瘤药物治疗疗效评定标准进行疗效评估：完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(sD)，进展(PD)，按CR+PR／n计算有效率，按WHO抗癌药物毒性反应标准统一评价毒副作用，分为0～Ⅳ度。
1.4 统计学方法
生存期从化疗开始日计算，无进展生存期从判定为有效时开始计算，统计采用K2检验和秩和检验。
2 结果
2.1 临床疗效
腹腔静脉联合化疗组40例中CR2例，PR 24例，SD9例，PD5例，总有效率为65.0％，有效患者的中位无进展生存期为7.6个月，中位生存期为14.3个月；静脉化疗组40例中CR1例，PR16例，SD15例，PD8例，总有效率为42.5％，有效患者的中位无进展生存期为5.1个月，中位生存期10.8个月，两组有效率比较差异有统计学意义(p<0.05)；两组有效中位无进展生存期行秩和检验，差异有统计学意义(P<0.05)。因随访时间较短，未对中位生存期进行比较。
2.2 毒副反应
腹腔静脉联合化疗组所有患者均完成6个周期化疗，未出现不可耐受的毒副反应；静脉化疗组中40例亦完成治疗周期。静脉炎和末梢神经炎的发生率，两组相比，无统计学意义(P>0.05)。胃肠反应发生率和白细胞降低的发生率，两组相比较有统计学意义(P<0.05)。未发现心脏和肾脏毒性，无化疗相关死亡病例。
3 讨论
结肠癌是消化道常见的恶性肿瘤，而进展期结肠癌手术效果差，在结肠癌术后复发转移中，腹腔复发占58％～68％，肝转移占13％～32％；80％的患者死于腹腔复发，而未发现有远处转移迹象。化疗是术后最主要的治疗手段，oxaliplatin联合5—FU、亚叶酸钙是公认的规范化标准治疗方案。老年结肠癌患者由于年龄关系，常常合并有心脑血管等疾病，对化疗耐受性不及中青年患者，因此对化疗药物及化疗方法的选择在临床治疗中显得尤其重要。
5—FU是治疗消化道肿瘤的常用药物，至今已被应用40余年。5—FU单药治疗进展期结肠癌有效率约为10％。CF为近20年来发现的最有效的生物调节剂，它通过与5—FU在体内的活性代谢物——氟脲嘧啶脱氧核苷酸(FDUMP)和胸苷酸合成酶(TS)形成稳定的三重复合物，抑制DNA的合成，进一步增强5—FU的疗效。在对Duke—sD期的病例治疗过程中发现其有效率较单用5—FU提高1倍。在本组研究中选择的是5—FU的第二代产品——氟脲苷。
oxaliplatin是细胞周期非特异性药物，是新一代铂类衍生物。与其他铂类衍生物一样，通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成及复制，抑制肿瘤细胞的增殖。本品与DNA结合迅速，最多需15 min，而顺铂与DNA的结合则要数十小时。虽然作用位点与顺铂、卡铂一致，但形成的复合物作用强，并且与卡铂、顺铂无交叉耐药，因此对顺铂、卡铂耐药的病例用oxali-platin治疗，仍可得到较好的疗效。oxaliplatin与FUDR联合使用有显著的协同作用，其可能机制：oxaliplatin能够减少FUDR的分解代谢，明显减少胸腺嘧啶核苷酸合成酶的活性，增加FUDR的细胞毒作用，使更多细胞阻滞于GI／s期，并能减少5—FU的血浆清除率，从而提高FUDR的有效血浆浓度，因此两者联合应用治疗效果进一步提高。oxaliplatin联合CF／FUDR主要用于治疗进展期结肠癌，即使是对5—FU耐药的肿瘤依然有效，有效率可达67.0％。
腹腔化疗直接作用于易复发和转移部位。腹腔内化疗能在腹腔内产生较静脉给药高200～400倍的浓度，而化疗药物通过腹膜吸收回流至门脉、淋巴管到肝脏，产生与门脉给药相当的浓度，又有利于减灭腹腔微小转移灶，从而提高疗效。大部分化疗药物经肝首过效应被代谢，以非毒性形式进入体循环，较少引起全身中毒症状，使增加给药剂量、联合用药和提高疗效成为可能。Bismuth等报道，腹腔化疗较静脉化疗能明显减少腹腔内转移，但不能提高生存率和降低肝转移率。
本研究显示，对于老年性进展期结肠癌的患者，通过手术置入腹腔化疗泵进行联合化疗，优点是可重复定期使用、患者的皮肤完整，可有效预防感染，对患者的日常生活影响小，且无需特殊护理。给予FUDR和喜树碱为主的腹腔化疗联合oxaliplatin、FUDR、CF静脉用药，相对传统的oxali—platin、5—FU、CF静脉化疗而言，副作用较少，耐受性强，明显减少腹腔内转移，近期疗效良好，有效率高于单一静脉化疗组，值得临床推广。
关键词 结肠癌 腹腔化疗 草酸铂 氟脲苷 亚叶酸钙
中图分类号：R73
文献标识码：B
文章编号：1006—1533(2007)06—0280—03
结肠癌是消化道常见的恶性肿瘤，进展期结肠癌手术效果差，即使经过姑息性肿瘤切除手术，5年生存率仍小于20％，结肠癌术后的腹腔内转移是治疗失败的第二位原因。本研究于2002—2006年对老年进展期结肠癌患者采用腹腔静脉联合化疗，观察其疗效和毒副作用，评价其临床应用价值，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
2002年1月—2006年1月在我院行外科手术的老年进展期结肠癌患者80例，男47例，女33例，男女之比为1.42：1；年龄62～85岁，中位年龄76.3岁；80例中，有腹腔或淋巴结转移者52例，肺转移者18例，胰腺侵犯5例，均行姑息性手术。采用随机数字表随机分组，腹腔静脉联合化疗组(简称联合化疗组)40例，静脉化疗组40例。两组性别、年龄等比较差异均无显著性(P>0.05)，具有可比性。
1.2 治疗方法
腹腔静脉联合化疗组：第1天，草酸铂(L—OHP，oxali—platin)130 mg／m2静脉滴注3h；第1～5天，亚叶酸钙(CF)200mg／m2，静脉滴注；第2～4天，氟尿苷(FUDR)300mg／m2，静脉滴注；第5天，氟尿苷300 mg／m2、羟基喜树碱10mg以生理盐水1000mL稀释后通过手术中皮下放置腹腔化疗泵进行腹腔化疗。4周为一疗程，6个疗程后评价疗效。静脉化疗组：第1天，草酸铂(L—OHP，oxaliplatin)130mg／m2静脉滴注3h；第1～5天，亚叶酸钙200mg／m2，静脉滴注；第1～5天，氟尿苷300mg／m2，静脉滴注。4周为一疗程，6个疗程后评价疗效。随访时间8～24个月，中位随访时间17.2个月。
1.3 疗效评定标准
按照全国实体瘤药物治疗疗效评定标准进行疗效评估：完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(sD)，进展(PD)，按CR+PR／n计算有效率，按WHO抗癌药物毒性反应标准统一评价毒副作用，分为0～Ⅳ度。
1.4 统计学方法
生存期从化疗开始日计算，无进展生存期从判定为有效时开始计算，统计采用K2检验和秩和检验。
2 结果
2.1 临床疗效
腹腔静脉联合化疗组40例中CR2例，PR 24例，SD9例，PD5例，总有效率为65.0％，有效患者的中位无进展生存期为7.6个月，中位生存期为14.3个月；静脉化疗组40例中CR1例，PR16例，SD15例，PD8例，总有效率为42.5％，有效患者的中位无进展生存期为5.1个月，中位生存期10.8个月，两组有效率比较差异有统计学意义(p<0.05)；两组有效中位无进展生存期行秩和检验，差异有统计学意义(P<0.05)。因随访时间较短，未对中位生存期进行比较。
2.2 毒副反应
腹腔静脉联合化疗组所有患者均完成6个周期化疗，未出现不可耐受的毒副反应；静脉化疗组中40例亦完成治疗周期。静脉炎和末梢神经炎的发生率，两组相比，无统计学意义(P>0.05)。胃肠反应发生率和白细胞降低的发生率，两组相比较有统计学意义(P<0.05)。未发现心脏和肾脏毒性，无化疗相关死亡病例。
3 讨论
结肠癌是消化道常见的恶性肿瘤，而进展期结肠癌手术效果差，在结肠癌术后复发转移中，腹腔复发占58％～68％，肝转移占13％～32％；80％的患者死于腹腔复发，而未发现有远处转移迹象。化疗是术后最主要的治疗手段，oxaliplatin联合5—FU、亚叶酸钙是公认的规范化标准治疗方案。老年结肠癌患者由于年龄关系，常常合并有心脑血管等疾病，对化疗耐受性不及中青年患者，因此对化疗药物及化疗方法的选择在临床治疗中显得尤其重要。
5—FU是治疗消化道肿瘤的常用药物，至今已被应用40余年。5—FU单药治疗进展期结肠癌有效率约为10％。CF为近20年来发现的最有效的生物调节剂，它通过与5—FU在体内的活性代谢物——氟脲嘧啶脱氧核苷酸(FDUMP)和胸苷酸合成酶(TS)形成稳定的三重复合物，抑制DNA的合成，进一步增强5—FU的疗效。在对Duke—sD期的病例治疗过程中发现其有效率较单用5—FU提高1倍。在本组研究中选择的是5—FU的第二代产品——氟脲苷。
oxaliplatin是细胞周期非特异性药物，是新一代铂类衍生物。与其他铂类衍生物一样，通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成及复制，抑制肿瘤细胞的增殖。本品与DNA结合迅速，最多需15 min，而顺铂与DNA的结合则要数十小时。虽然作用位点与顺铂、卡铂一致，但形成的复合物作用强，并且与卡铂、顺铂无交叉耐药，因此对顺铂、卡铂耐药的病例用oxali-platin治疗，仍可得到较好的疗效。oxaliplatin与FUDR联合使用有显著的协同作用，其可能机制：oxaliplatin能够减少FUDR的分解代谢，明显减少胸腺嘧啶核苷酸合成酶的活性，增加FUDR的细胞毒作用，使更多细胞阻滞于GI／s期，并能减少5—FU的血浆清除率，从而提高FUDR的有效血浆浓度，因此两者联合应用治疗效果进一步提高。oxaliplatin联合CF／FUDR主要用于治疗进展期结肠癌，即使是对5—FU耐药的肿瘤依然有效，有效率可达67.0％。
腹腔化疗直接作用于易复发和转移部位。腹腔内化疗能在腹腔内产生较静脉给药高200～400倍的浓度，而化疗药物通过腹膜吸收回流至门脉、淋巴管到肝脏，产生与门脉给药相当的浓度，又有利于减灭腹腔微小转移灶，从而提高疗效。大部分化疗药物经肝首过效应被代谢，以非毒性形式进入体循环，较少引起全身中毒症状，使增加给药剂量、联合用药和提高疗效成为可能。Bismuth等报道，腹腔化疗较静脉化疗能明显减少腹腔内转移，但不能提高生存率和降低肝转移率。
本研究显示，对于老年性进展期结肠癌的患者，通过手术置入腹腔化疗泵进行联合化疗，优点是可重复定期使用、患者的皮肤完整，可有效预防感染，对患者的日常生活影响小，且无需特殊护理。给予FUDR和喜树碱为主的腹腔化疗联合oxaliplatin、FUDR、CF静脉用药，相对传统的oxali—platin、5—FU、CF静脉化疗而言，副作用较少，耐受性强，明显减少腹腔内转移，近期疗效良好，有效率高于单一静脉化疗组，值得临床推广。