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[摘要]Pax2基因是一种重要的转录调控因子，在中枢神经系统、耳朵、眼睛、肾脏等组织中和输尿管、膀胱、乳腺等上皮细胞中表达，尤其在间充质向上皮转化的过程中表达较高。Pax2基因在肾脏发育和分化过程中发挥重要调控作用，其介导的转录调控涉及miRNA等上游调控分子及HGF、IF-5等下游靶分子;淇在调控细胞增殖、分化及肾脏疾病的演进过程中亦发挥关键作用。因此，对Pax2在肾脏疾病中的研究进展作一概述对肾脏疾病的诊治具有重要意义。
[关键词]Pax2基因;转录调控;肾脏疾病;肿瘤
[中图分类号]R2349.6 [文献标识码]A [文章编号]2107-2306（2020）04-245-01
进化上相对保守的发育转录基因家族PAX是序列特异性DNA结合蛋白，在多种组织中发挥重要作用，配对盒基因2（Pairedbox2，Pax2）是PAX基因家族成员之一，最新文献表明Pax2在肾脏疾病，尤其是肾脏恶性肿瘤的发生、发展、侵袭/转移等方面调控作用显著。本文就其分子结构、功能及其在肾脏疾病中的调控作用作一综述。
1.Pax2基因结构与功能
1.1Pax2分子结构
Pax2属于同源基因“配对框”家族的转录因子，位于人10号染色体10q24和q25区附近，由跨越约70kb的12个外显子组成;外显子2-4编码长约128个氨基酸DNA的高度保守结合域，称为配对域（Pairedboxdomain），主要与靶基因的启动子序列相结合，其DNA结合位点共同序列是T-GTCAYGCRTGA;外显子5编码1个高度保守的结构域，行使转录抑制调节，下调Pax2的转录活性;外显子7编码同源域，其功能具体尚未知;外显子8-10编码转活域，该区域对下游靶基因的激活或抑制起关键作用”。
1.2Pax2基因功能
Pax2在表观遗传调控具有组织特异性，其在胚胎发生和肿瘤发生发展中起着重要作用。研究表明，在Pax2蛋白的特异性调节下，内耳，肾脏，输尿管，Wolffin和Millerian导管（包括输卵管，子宫和阴道）等的上皮结构在时间和空间上能够正常发育2，是细胞正常增殖、分化及器官形成的关键调控因子。
2.Pax2的表达调控
2.1Pax2与Nunx2
研究发现，Pax2增强Runx2的转录活性，激活MAPK通路，调控Runx2促进小鼠骨髓间充质干细胞（mousebonemarrowmesenchymalstemcell，mMSCs）的成骨4。
.2Pax2与Grg4因子
Groucho相关基因4（Grouchorelatedgene4，Grg4）是Grouchol/TLE家族蛋白，作为核心抑制因子，其复合物含有一种磷酸酶PPMIB是Pax2募集到染色质的Groucho4阻遏复合物的重要组成部分，PPMIB可以使Pax2激活结构域去磷酸化来促进靶基因沉默，抑制目的基因转录3。
2.3Pax2与WT1
pax2被认为是Wilms肿瘤抑制基因WTI的转录抑制靶点，可能在Wilms肿瘤的发病机制中起作用。
3.Pax2对下游靶基因的调控
3.1Pax2与Liml
研究表明，Pax2/Pax8纯合子变异胚胎不能表达Lim1，而Liml失活的纯合鼠胚胎输尿管中的Pax2的表达正常5，提示Liml是Pax2蛋白的靶基因。
3.2Pax2与N-myc
Pax2与N-mye共同作用，形成一个正向自分泌反馈环路，从而调节间充质细胞的增殖和凋亡%。
3.3Pax2与Wnt4
Wnt4是分泌型糖蛋白WNT家族成员，在后肾的间充质上皮化过程中发挥着自身调节因子的作用。
Pax2与肾脏肿瘤
4.1Pax2与成人肾脏肿瘤
研究发现，通过抑制Pax2的表达，可以促进肾癌细胞死亡，抑制癌细胞增殖，并能提高癌细胞对化疗药物的敏感性[7]。
4.2Pax2与小儿肾脏肿瘤
WT是儿童肾脏肿瘤中最多见的肿瘤，占儿童肾脏肿瘤的85%[8]，有研究者在儿童WT回顾性研究中发现，WT的上皮和胚层成分的Pax2染色强，呈弥漫性染色（97%的病例）;
综上所述，Pax2蛋白在肾脏疾病，尤其是恶性肿瘤的发生发展中扮演着重要角色。
参考文献
[1] BOWER M， SALOMON R， ALLANSON J， et al. Update ofPAX2 mutations in renal coloboma syndrome and establishment of a locus-specific database. Human mutation 33， 457-466 （2012）.
[ 2 ] TORRES M， GOMEZ-PARDO E， DRESSLER GR， et al. Pax-2 controls multiple steps of urogenital development. Development （Cambridge， England） 121， 4057-4065 （1995）.
[3] PATEL SR， RANGHINI E， DRESSLER GR. Mechanisms of gene activation and repression by Pax proteins in the developing kidney. Pediatr Nephrol 29， 589-595， doi：10.1007/s00467-013-2603-8 （2014）.
[4]LUM，GUOS，HONGF，etal.Pax2isessentialforproliferation and osteogenic differentiation of mouse mesenchymal stemcellsviaRunx2.ExpCellRes371，342-352，doi：10.1016/j.yexcr.201 8.08.026 （2018）.
[ 5 ] PEDERSEN A， SKIONG c， SHAWLOT W. Lim 1 is requiredfornephricductextensionand uretericbudmorphogenesis.Developmental biology 288， 571-581 （2005）. .
[6] ZHANG SL， CHEN YW， TRANS， et al. Pax-2 and N-myc regulate epithelial cell proliferation and apoptosis in a positive autocrine feedback loop. Pediatric nephrology （Berlin， Germany） 22， 813-824 （2007）.
[ 7 ]GVARRA JR， DRESSLER GR. Expression of Pax·-2 in human renal cell carcinoma and growth inhibition by antisense oligonucleotides. Cancer research 55， 4092-4098 （1995）.
[8] HICKS J， MIERAU GW. The spectrum of pediatric tumors in infancy， childhood， and adolescence： a comprehensive review with emphasis on special techniques in diagnosis. Ultrastructural pathology 29， 175-202 （2005）.
資助项目：成都市科技局科研课题（No.2015-HMO1-00371-SF）通讯作者：唐艳（E-mial：[email protected]）
[关键词]Pax2基因;转录调控;肾脏疾病;肿瘤
[中图分类号]R2349.6 [文献标识码]A [文章编号]2107-2306（2020）04-245-01
进化上相对保守的发育转录基因家族PAX是序列特异性DNA结合蛋白，在多种组织中发挥重要作用，配对盒基因2（Pairedbox2，Pax2）是PAX基因家族成员之一，最新文献表明Pax2在肾脏疾病，尤其是肾脏恶性肿瘤的发生、发展、侵袭/转移等方面调控作用显著。本文就其分子结构、功能及其在肾脏疾病中的调控作用作一综述。
1.Pax2基因结构与功能
1.1Pax2分子结构
Pax2属于同源基因“配对框”家族的转录因子，位于人10号染色体10q24和q25区附近，由跨越约70kb的12个外显子组成;外显子2-4编码长约128个氨基酸DNA的高度保守结合域，称为配对域（Pairedboxdomain），主要与靶基因的启动子序列相结合，其DNA结合位点共同序列是T-GTCAYGCRTGA;外显子5编码1个高度保守的结构域，行使转录抑制调节，下调Pax2的转录活性;外显子7编码同源域，其功能具体尚未知;外显子8-10编码转活域，该区域对下游靶基因的激活或抑制起关键作用”。
1.2Pax2基因功能
Pax2在表观遗传调控具有组织特异性，其在胚胎发生和肿瘤发生发展中起着重要作用。研究表明，在Pax2蛋白的特异性调节下，内耳，肾脏，输尿管，Wolffin和Millerian导管（包括输卵管，子宫和阴道）等的上皮结构在时间和空间上能够正常发育2，是细胞正常增殖、分化及器官形成的关键调控因子。
2.Pax2的表达调控
2.1Pax2与Nunx2
研究发现，Pax2增强Runx2的转录活性，激活MAPK通路，调控Runx2促进小鼠骨髓间充质干细胞（mousebonemarrowmesenchymalstemcell，mMSCs）的成骨4。
.2Pax2与Grg4因子
Groucho相关基因4（Grouchorelatedgene4，Grg4）是Grouchol/TLE家族蛋白，作为核心抑制因子，其复合物含有一种磷酸酶PPMIB是Pax2募集到染色质的Groucho4阻遏复合物的重要组成部分，PPMIB可以使Pax2激活结构域去磷酸化来促进靶基因沉默，抑制目的基因转录3。
2.3Pax2与WT1
pax2被认为是Wilms肿瘤抑制基因WTI的转录抑制靶点，可能在Wilms肿瘤的发病机制中起作用。
3.Pax2对下游靶基因的调控
3.1Pax2与Liml
研究表明，Pax2/Pax8纯合子变异胚胎不能表达Lim1，而Liml失活的纯合鼠胚胎输尿管中的Pax2的表达正常5，提示Liml是Pax2蛋白的靶基因。
3.2Pax2与N-myc
Pax2与N-mye共同作用，形成一个正向自分泌反馈环路，从而调节间充质细胞的增殖和凋亡%。
3.3Pax2与Wnt4
Wnt4是分泌型糖蛋白WNT家族成员，在后肾的间充质上皮化过程中发挥着自身调节因子的作用。
Pax2与肾脏肿瘤
4.1Pax2与成人肾脏肿瘤
研究发现，通过抑制Pax2的表达，可以促进肾癌细胞死亡，抑制癌细胞增殖，并能提高癌细胞对化疗药物的敏感性[7]。
4.2Pax2与小儿肾脏肿瘤
WT是儿童肾脏肿瘤中最多见的肿瘤，占儿童肾脏肿瘤的85%[8]，有研究者在儿童WT回顾性研究中发现，WT的上皮和胚层成分的Pax2染色强，呈弥漫性染色（97%的病例）;
综上所述，Pax2蛋白在肾脏疾病，尤其是恶性肿瘤的发生发展中扮演着重要角色。
参考文献
[1] BOWER M， SALOMON R， ALLANSON J， et al. Update ofPAX2 mutations in renal coloboma syndrome and establishment of a locus-specific database. Human mutation 33， 457-466 （2012）.
[ 2 ] TORRES M， GOMEZ-PARDO E， DRESSLER GR， et al. Pax-2 controls multiple steps of urogenital development. Development （Cambridge， England） 121， 4057-4065 （1995）.
[3] PATEL SR， RANGHINI E， DRESSLER GR. Mechanisms of gene activation and repression by Pax proteins in the developing kidney. Pediatr Nephrol 29， 589-595， doi：10.1007/s00467-013-2603-8 （2014）.
[4]LUM，GUOS，HONGF，etal.Pax2isessentialforproliferation and osteogenic differentiation of mouse mesenchymal stemcellsviaRunx2.ExpCellRes371，342-352，doi：10.1016/j.yexcr.201 8.08.026 （2018）.
[ 5 ] PEDERSEN A， SKIONG c， SHAWLOT W. Lim 1 is requiredfornephricductextensionand uretericbudmorphogenesis.Developmental biology 288， 571-581 （2005）. .
[6] ZHANG SL， CHEN YW， TRANS， et al. Pax-2 and N-myc regulate epithelial cell proliferation and apoptosis in a positive autocrine feedback loop. Pediatric nephrology （Berlin， Germany） 22， 813-824 （2007）.
[ 7 ]GVARRA JR， DRESSLER GR. Expression of Pax·-2 in human renal cell carcinoma and growth inhibition by antisense oligonucleotides. Cancer research 55， 4092-4098 （1995）.
[8] HICKS J， MIERAU GW. The spectrum of pediatric tumors in infancy， childhood， and adolescence： a comprehensive review with emphasis on special techniques in diagnosis. Ultrastructural pathology 29， 175-202 （2005）.
資助项目：成都市科技局科研课题（No.2015-HMO1-00371-SF）通讯作者：唐艳（E-mial：[email protected]）