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摘要：目的：探导甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠的治疗效果及安全性，为药物保守治疗异位妊娠寻找新的方法。方法：将2008年1月1日至2012年12月31日在我院确诊为异位妊娠并符合保守治疗条件的206例患者随机分为两个治疗组，以单用甲氨蝶呤治疗100例为对照组，甲氨蝶呤联合米非司酮治疗106例为研究组，观察比较两组治疗较果。结果：两组均于治疗后2周血-HCG明显下降,包块直径明显缩小，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05，P＜0.01），研究组及治疗组治愈率分别为90.56%，78%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），研究组胃肠道反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠的效果优于单用甲氨蝶呤，且有疗效高、副反应较小的优点，值得推广。
关键词：甲氨蝶呤米非司酮异位妊娠
Doi:10.3969/j.issn.1671-8801.2014.07.070【中图分类号】R4【文献标识码】B【文章编号】1671-8801(2014)07-0051-01
异位妊娠是妇科常见的急症之一，其发生率逐年增高，与正常妊娠之比由1970年的1∶167～322上升至1995年的1∶56～63，发生在输卵管的异位妊娠最为常见，约占90%～95%[1]。以往对于异位妊娠并内出血常通过开腹或腹腔镜手术切除妊娠病灶及出血组织，到止血目的，但同时也破坏了女性生殖系统的完整性。据统计，近年来异位妊娠患病率有年轻化趋势，未生育者居很大比例，要求非手术治疗又能保留患侧输卵管功能的患者也越来越多。药物保守治疗方法在杀死胚胎、消除盆腔积血同时又避免了患者的手术创伤。近年来随着诊断和治疗技术的不断提高，药物保守治疗已广泛用于临床，也是以上患者治疗的首要选择，我院近年普遍采用甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠，本文将其与单纯采用甲氨蝶呤治疗的疗效进行比较研究，现分析如下。
1资料与方法
1.1研究对象。2008年1月1日至2012年12月31日在我院确诊为异位妊娠并符合保守治疗的患者206例随机分为两组。研究组106例，年龄25±5岁，孕次1～4次，停经45.7±2.1天，对照组100例，年龄24±5岁，孕次1～4次，停经44.6±3.4天，两组患者年龄、孕次、停经天数差异无统计学意义（P＞0.05）
1.2异位妊娠的诊断标准。①有停经、腹痛史，B超检查提示一侧附件包块，尿HCG阳性。②无明显停经及腹痛，有不规则阴道出血史者，主要依据B超检查及尿或血-HCG检查明确诊断。
1.3保守治疗条件。患者生命征平稳，无内出血或少量出血情况，且输卵管尚未破裂；无明显腹痛，B超检查提示包块直径≤3.5cm，少量或无盆腔积液征；无胎心博动；血β-HCG≤3000U/L,肝肾功能正常，无血液系统疾病；有生育要求并有保守治疗要求者。
1.4研究组：甲氨蝶呤0.4mg/kg，一次/天，连用5天，肌肉注射；同时口服米非司酮片25mg/次，2次/天，均连用3天。对照组：甲氨蝶呤0.4mg/kg，一次/天，肌肉注射，连用5天。以上两组在用甲氨蝶呤时，若血β-HCG在200～800 U/L内，还可以：甲氨蝶呤1mg/kg，单次肌注。两组患者用药后卧床休息，严密观察生命征、腹痛、阴道出血等。停药后3天查血β-HCG、B超、血常规、肝肾功能。1周后再复查一次。
1.5疗效平价。治愈：①腹痛、阴道出血症状消失；②血-HCG恢复正常；③附件包块缩小或消失。失败：①腹痛、阴道出血症状加重，B超示：盆腔积液增多；②血-HCG持续不降或上升，或下降后又上升；③附件包块不缩小或明显增大。
1.6统计学分析。所有数据均采用SPSS17.0进行数据统计分析，计量资料采用（X±S）表示，组间差异性采用t值进行检验，计数资料采用X2检验，P<0.05具有统计学差异。
2结果
2.1治疗效果。206例患者用药前后均未述明显不适，两组治疗前后血-HCG值变化及恢复正常见表1。
表1两组治疗前后血-HCG值变化及恢复正常见表
组别n血-HCG值（U/L）治疗前治疗1周治疗2周血-HCG值恢复
正常时间（d）研究组1062863.62469.8161.822±3天对照组1002903.31921.46361.327±4天两组用药2周后血-HCG值均明显下降，与用药前比较差异均有统计学意义（P＜0.05），研究组血-HCG恢复正常时间较对照组短（P＜0.05）。治疗后2周附件包块平均直径明显缩小，与用药前比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。两组治愈率分别为90.56%（96/106）及78.00%（78/100），两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。
表2两组治疗后附件包块直径变化的比较（cm）
组别n治疗前包块直径治疗后1周包块直径治疗后2周包块直径研究组1062.231.200.5对照组1002.341.661.12.2药物副反应。研究组胃肠道反应8例（7.54%），血白细胞下降5例（4.72%），口腔溃疡13例（12.26%），无肝肾功能损害；对照组：胃肠道反应16例（16.00%），血白细胞下降5例（5.0 %），口腔溃疡23例（23.00%），轻度肝功能损害4例（4.0%），无肾损害。两组中胃肠道反应、口腔溃疡、肝损害发生率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。
2.3失败病例：研究组有10例失败，对照组有22例失败，两组失败病例中12例出现包块破裂或流产并明显内出血开腹手术治疗；内出血不明显但符合失败条件的患者20例，为持续性输卵管妊娠，均在药物副作用消除后再行第2个疗程药物保守治疗，最后治愈18例，仍有2例出现流产出血手术治疗。
3讨论
3.1甲氨蝶呤联合米非司酮在异位妊娠保守治疗中的作用。甲氨蝶呤属抗代谢药，以前主要是用于抗肿瘤，近年来也是临床上最常用的也是最有效的治疗输卵管妊娠的药物，它能抑制四氢叶酸生成而干扰DNA合成，使滋养细胞分裂受阻，胚胎发育停止而死亡[1]，最终被吸收。有报导全身用药疗效明显高于局部用药，但毒副反应也增高。甲氨蝶呤毒副反应：本药治疗后一般毒副反应较低，常表现为恶心呕吐等消化道症状，血细胞以白细胞下降为主，可出现轻微的肝功能损害、药物性皮疹、口腔溃疡、脱发等，大部分反应是可逆的，停药或对症治疗可恢复。本研究中单用甲氨蝶呤治疗成功率78%，毒副反应也较轻。
米非司酮是孕酮受体水平的抗孕激素，其与孕酮受体结合起到阴断靶官水平孕酮作用。它使蜕膜组织中孕酮受体含量下降，雌激素受体上升，改变了雌、孕激素受体之间的平衡，使孕酮失去生理活性，子宫内膜的蜕膜化无法维持，致使胚胎停止发育、变性坏死[2]。本品竞争孕酮受本，促进内源性前列素释放，促使黄体生成素下降，黄体萎缩，从而使依赖黄体发育的胚囊坏死，进一步在体内被吸收，使盆腔内包块缩小、消失[3]。米非司酮在终止妊娠的同时对输卵管有保护作用，可减少组织的破坏，保持输卵管的完整性，促使坏死胚胎组织经输卵管排出，再次妊娠率高[4]。本研究表明：两种药物配合应用，作用迅速可靠，较单独应用甲氨蝶呤的有效率明显提高，血-HCG恢复正常时间的天数明显缩短，从而缩短了住院天数，另外胃肠道反应也较单用甲氨蝶呤低，减轻了患者的痛苦及经济负担，值得推广。
3.2异位妊娠药物保守治疗现状。近年来，随着血-HCG检测技术及B超影像技术的发展，越来越多的异位妊娠在早期即可获得确诊，为药物保守治疗提供了客观依据，也为早期治疗提供了时间保证。对于病情稳定或要求保留生育功能的患者，采用保守治疗已被广泛接受[5]，保守治疗不仅可以保留了输卵管的完整性，同时不同程度地保留了输卵管的功能，又免除了手术的创伤，更有利于患者身心健康的恢复，且减轻患者的经济负担，减少反复发生异位妊娠的机会，增加了有生育要求的妇女对今后生育的信心，更是某些不孕患者发生异位妊娠时的最佳治疗方案。近年来越来越多的异位妊娠采用了药物保守治疗获得成功，有报导：甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠完全治愈率达91.0%。因此，如何进一步加强安全可靠的保守治疗，减少手术治疗治疗的比例，将是异位妊娠未来的发展方向。
3.3保守治疗失败原因分析。孕龄越小而血-HCG值越高，说明滋养叶细胞活性越高，与其种植的方式有关，本组研究中发现血-HCG值越高治疗成功率越低，故血-HCG值的高低直接影响保守治疗结果。另外，患者孕龄的大小、盆腔包块大小、有无内出血及出血多少等对治疗成功与否也有一定的影响。参考文献
[1]张惜阴.实用妇产科学.第2版.北京：人民卫生出版社,2004：165～172
[2]黄峻，黄祖瑚.临床药物手册.第4版.上海：上海科学技术出版社，2006：1270
[3]何静，杨洋，李华丽.甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠的临床观察[J].实用妇产科杂志.2012,28﹝12﹞:1044
[4]邓霞飞，黄东辉，熊承良等.米非司酮临床应用最新进展[J].生殖与避孕.2007,27(11):751～752
[5]唐龙英，徐东英，倪倩等.异位妊娠发病趋势和临床诊治分析[J].实用妇产科杂志.2012,28(9):791
关键词：甲氨蝶呤米非司酮异位妊娠
Doi:10.3969/j.issn.1671-8801.2014.07.070【中图分类号】R4【文献标识码】B【文章编号】1671-8801(2014)07-0051-01
异位妊娠是妇科常见的急症之一，其发生率逐年增高，与正常妊娠之比由1970年的1∶167～322上升至1995年的1∶56～63，发生在输卵管的异位妊娠最为常见，约占90%～95%[1]。以往对于异位妊娠并内出血常通过开腹或腹腔镜手术切除妊娠病灶及出血组织，到止血目的，但同时也破坏了女性生殖系统的完整性。据统计，近年来异位妊娠患病率有年轻化趋势，未生育者居很大比例，要求非手术治疗又能保留患侧输卵管功能的患者也越来越多。药物保守治疗方法在杀死胚胎、消除盆腔积血同时又避免了患者的手术创伤。近年来随着诊断和治疗技术的不断提高，药物保守治疗已广泛用于临床，也是以上患者治疗的首要选择，我院近年普遍采用甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠，本文将其与单纯采用甲氨蝶呤治疗的疗效进行比较研究，现分析如下。
1资料与方法
1.1研究对象。2008年1月1日至2012年12月31日在我院确诊为异位妊娠并符合保守治疗的患者206例随机分为两组。研究组106例，年龄25±5岁，孕次1～4次，停经45.7±2.1天，对照组100例，年龄24±5岁，孕次1～4次，停经44.6±3.4天，两组患者年龄、孕次、停经天数差异无统计学意义（P＞0.05）
1.2异位妊娠的诊断标准。①有停经、腹痛史，B超检查提示一侧附件包块，尿HCG阳性。②无明显停经及腹痛，有不规则阴道出血史者，主要依据B超检查及尿或血-HCG检查明确诊断。
1.3保守治疗条件。患者生命征平稳，无内出血或少量出血情况，且输卵管尚未破裂；无明显腹痛，B超检查提示包块直径≤3.5cm，少量或无盆腔积液征；无胎心博动；血β-HCG≤3000U/L,肝肾功能正常，无血液系统疾病；有生育要求并有保守治疗要求者。
1.4研究组：甲氨蝶呤0.4mg/kg，一次/天，连用5天，肌肉注射；同时口服米非司酮片25mg/次，2次/天，均连用3天。对照组：甲氨蝶呤0.4mg/kg，一次/天，肌肉注射，连用5天。以上两组在用甲氨蝶呤时，若血β-HCG在200～800 U/L内，还可以：甲氨蝶呤1mg/kg，单次肌注。两组患者用药后卧床休息，严密观察生命征、腹痛、阴道出血等。停药后3天查血β-HCG、B超、血常规、肝肾功能。1周后再复查一次。
1.5疗效平价。治愈：①腹痛、阴道出血症状消失；②血-HCG恢复正常；③附件包块缩小或消失。失败：①腹痛、阴道出血症状加重，B超示：盆腔积液增多；②血-HCG持续不降或上升，或下降后又上升；③附件包块不缩小或明显增大。
1.6统计学分析。所有数据均采用SPSS17.0进行数据统计分析，计量资料采用（X±S）表示，组间差异性采用t值进行检验，计数资料采用X2检验，P<0.05具有统计学差异。
2结果
2.1治疗效果。206例患者用药前后均未述明显不适，两组治疗前后血-HCG值变化及恢复正常见表1。
表1两组治疗前后血-HCG值变化及恢复正常见表
组别n血-HCG值（U/L）治疗前治疗1周治疗2周血-HCG值恢复
正常时间（d）研究组1062863.62469.8161.822±3天对照组1002903.31921.46361.327±4天两组用药2周后血-HCG值均明显下降，与用药前比较差异均有统计学意义（P＜0.05），研究组血-HCG恢复正常时间较对照组短（P＜0.05）。治疗后2周附件包块平均直径明显缩小，与用药前比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。两组治愈率分别为90.56%（96/106）及78.00%（78/100），两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。
表2两组治疗后附件包块直径变化的比较（cm）
组别n治疗前包块直径治疗后1周包块直径治疗后2周包块直径研究组1062.231.200.5对照组1002.341.661.12.2药物副反应。研究组胃肠道反应8例（7.54%），血白细胞下降5例（4.72%），口腔溃疡13例（12.26%），无肝肾功能损害；对照组：胃肠道反应16例（16.00%），血白细胞下降5例（5.0 %），口腔溃疡23例（23.00%），轻度肝功能损害4例（4.0%），无肾损害。两组中胃肠道反应、口腔溃疡、肝损害发生率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。
2.3失败病例：研究组有10例失败，对照组有22例失败，两组失败病例中12例出现包块破裂或流产并明显内出血开腹手术治疗；内出血不明显但符合失败条件的患者20例，为持续性输卵管妊娠，均在药物副作用消除后再行第2个疗程药物保守治疗，最后治愈18例，仍有2例出现流产出血手术治疗。
3讨论
3.1甲氨蝶呤联合米非司酮在异位妊娠保守治疗中的作用。甲氨蝶呤属抗代谢药，以前主要是用于抗肿瘤，近年来也是临床上最常用的也是最有效的治疗输卵管妊娠的药物，它能抑制四氢叶酸生成而干扰DNA合成，使滋养细胞分裂受阻，胚胎发育停止而死亡[1]，最终被吸收。有报导全身用药疗效明显高于局部用药，但毒副反应也增高。甲氨蝶呤毒副反应：本药治疗后一般毒副反应较低，常表现为恶心呕吐等消化道症状，血细胞以白细胞下降为主，可出现轻微的肝功能损害、药物性皮疹、口腔溃疡、脱发等，大部分反应是可逆的，停药或对症治疗可恢复。本研究中单用甲氨蝶呤治疗成功率78%，毒副反应也较轻。
米非司酮是孕酮受体水平的抗孕激素，其与孕酮受体结合起到阴断靶官水平孕酮作用。它使蜕膜组织中孕酮受体含量下降，雌激素受体上升，改变了雌、孕激素受体之间的平衡，使孕酮失去生理活性，子宫内膜的蜕膜化无法维持，致使胚胎停止发育、变性坏死[2]。本品竞争孕酮受本，促进内源性前列素释放，促使黄体生成素下降，黄体萎缩，从而使依赖黄体发育的胚囊坏死，进一步在体内被吸收，使盆腔内包块缩小、消失[3]。米非司酮在终止妊娠的同时对输卵管有保护作用，可减少组织的破坏，保持输卵管的完整性，促使坏死胚胎组织经输卵管排出，再次妊娠率高[4]。本研究表明：两种药物配合应用，作用迅速可靠，较单独应用甲氨蝶呤的有效率明显提高，血-HCG恢复正常时间的天数明显缩短，从而缩短了住院天数，另外胃肠道反应也较单用甲氨蝶呤低，减轻了患者的痛苦及经济负担，值得推广。
3.2异位妊娠药物保守治疗现状。近年来，随着血-HCG检测技术及B超影像技术的发展，越来越多的异位妊娠在早期即可获得确诊，为药物保守治疗提供了客观依据，也为早期治疗提供了时间保证。对于病情稳定或要求保留生育功能的患者，采用保守治疗已被广泛接受[5]，保守治疗不仅可以保留了输卵管的完整性，同时不同程度地保留了输卵管的功能，又免除了手术的创伤，更有利于患者身心健康的恢复，且减轻患者的经济负担，减少反复发生异位妊娠的机会，增加了有生育要求的妇女对今后生育的信心，更是某些不孕患者发生异位妊娠时的最佳治疗方案。近年来越来越多的异位妊娠采用了药物保守治疗获得成功，有报导：甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠完全治愈率达91.0%。因此，如何进一步加强安全可靠的保守治疗，减少手术治疗治疗的比例，将是异位妊娠未来的发展方向。
3.3保守治疗失败原因分析。孕龄越小而血-HCG值越高，说明滋养叶细胞活性越高，与其种植的方式有关，本组研究中发现血-HCG值越高治疗成功率越低，故血-HCG值的高低直接影响保守治疗结果。另外，患者孕龄的大小、盆腔包块大小、有无内出血及出血多少等对治疗成功与否也有一定的影响。参考文献
[1]张惜阴.实用妇产科学.第2版.北京：人民卫生出版社,2004：165～172
[2]黄峻，黄祖瑚.临床药物手册.第4版.上海：上海科学技术出版社，2006：1270
[3]何静，杨洋，李华丽.甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠的临床观察[J].实用妇产科杂志.2012,28﹝12﹞:1044
[4]邓霞飞，黄东辉，熊承良等.米非司酮临床应用最新进展[J].生殖与避孕.2007,27(11):751～752
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