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【摘 要】目的：探讨并分析非酒精性脂肪肝病（NAFLD）患者不同分度与超敏 C反应蛋白（HS-CRP）的关系。方法：选取109例确诊为NAFLD 患者，通过影像学检查进行脂肪肝声像图分度并接受生化检查，分为轻度、中度及重度脂肪肝。比较三组血清HS-CRP 的水平，所有患者在 HS-CRP 不同水平间各项指标
【关键词】非酒精性脂肪肝；超敏C反应蛋白
【文章编号】1004-7484（2014）06-3474-02
Relationship between different levels of NAFL and HS-CRP
Liu Zhe-hui1， Li Guan-zeng2， Li Xin1， Xu Qinghua1
（1.Department of Cadre Health Protection， Liaocheng People’s Hospital， Shandong Province， Liaocheng， 252000）
（2. Department of Neurology， Liaocheng People’s Hospital， Shandong Province， Liaocheng， 252000.
corresponding author： Xu Qinghua E-mail： [email protected]）
【Abstract】Objective：To investigate and analyse the relationship between different degrees of non-alcoholic fatty liver and high-sensitivity C-reactive protein （HS-CRP） in patients with non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD）. Methods：109 patients with NAFLD were selected and divided into three groups ，namely mild，moderate and severe degree of fatty liver，according to patients’ ultrasound， CT and biochemical tests results. Serum HS-CRP levels from three groups and the indicators （ALT， AST， TB， GGT， LDL-C， CHOL， HDL-C and TG） of different HS-CRP levels from all patients were compared. Results the average level of HS-CRP was（3.3±2.6）mg/L in the mild group， （5.8±3.7）mg/L in the moderate group and （7.3±3.5）mg/L in the severe one. In the comparison of indicators （ALT， AST， TB， GGT， LDL-C， CHOL， HDL-C and TG） of different HS-CRP levels， the indicators of the HS-CRP level in the range of 3.1-6mg/L has no significant difference with the the standard group with the level in the 0～3mg/L range， while the indicators （ALT， AST， TB， GGT， LDL-C， CHOL and TG）of the two groups with the HS-CRP level in the 6.1～9mg/L and over 9mg/L range were significantly different from the standard group（P<0.05）. Conclusions：The varing degrees of the fatty liver in patients with NAFLD was closely related to the level of HS-CRP ，thus HS-CRP can be used as an important indicator to evaluate the development of NAFLD.thus HS-CRP can be used as an important indicator of the assessment of the development of NAFLD.
【Key words】non-alcoholic fatty liver disease， high-sensitivity C-reactive protein
非酒精性脂肪性肝（non-acoholic fatty liver disease，NAFLD）隨着现代生活方式的改变、饮食结构的变化和老龄化等因素，其发病率有逐年上升的趋势，成年人发病率约为17%～33%，其危害也日渐受到重视[1，2]。国内报道的患病率约为15%，在4.5年随访期间NAFLD发病率为5～18%[3]，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，并且可发展为脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化。近年有研究发现NAFLD与代谢综合征（metabolic syndrome， MS）、糖代谢异常、胰岛素抵抗密切相关[4]。目前，超声检查是临床诊断NAFLD的重要手段，并可以通过超声检查进行脂肪肝声像图分度。本研究通过随机抽取样本，在NAFLD 病程中监测HS-CRP的水平，与NAFLD相关实验室指标及脂肪肝声像图分度比较，以评价HS-CRP对NAFLD不同分度病情评估的临床意义，从而指导NAFLD的病程监测及治疗，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2012年11月—2013年11月于我院门诊就诊及在体检中心体检的NAFLD患者109例为研究对象，均符合2010年中华医学会肝病学分会中提出的诊断标准[5]。入组条件： （1）丙氨酸氨基转移酶（ALT）>40U/L；（2）具备以下3项腹部超声表现中的两项者：1）肝脏近场回声弥漫性增强（“明亮肝”），回声强于肾脏；2）肝内管道结构显示不清；3）肝脏远场回声逐渐衰减。排除标准：（1）病毒性肝炎病史；（2）每周乙醇摄入量≥140g；（3）应用可能引起肝脂肪变的药物，如胺碘酮、甲氨蝶呤、四环素类抗生素、皮质激素类药物等；（4）糖尿病病史。所有患者根据影像学表现分为轻度、中度及重度三组。CT诊断脂肪肝的依据为肝脏密度普遍降低，肝/脾CT值之比小于1.0。其中， 肝/脾CT比值小于1.0但大于0.7者为轻度， ≤0.7但大于0.5者为中度， ≤0.5者为重度脂肪肝。
1.2 方法
1.2.1 影像学检测
超声（意大利百胜公司Mylab90彩超）、CT（飞利浦Brilliance 256层螺旋CT）。
1.2.2实验室检查指标
丙氨酸氨基转氨酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TB）、C-谷氨酰转移酶（GGT）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（CHOL）、低密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三脂（TG）。
1.2.3 统计学方法
2 结果
2.1影像学结果
2.2 三组HS-CRP水平比较
轻度脂肪肝组45例，HS-CRP平均水平为（3.3±2.6）mg/L，其中HS-CRP>3mg/L有35例，占55.56%。中度脂肪肝组42例，HS-CRP（5.8±3.7）mg/L，其中HS-CRP>3mg/L有28例，占62.22%。重度脂肪肝组22例，HS-CRP（7.3±3.5）mg/L，其中HS-CRP>3mg/L有20例，占90.91%。随着脂肪肝不同分度严重程度加重，HS-CRP水平上升，具体见图1。
图1轻、中、重度脂肪肝组HS-CRP水平比较
轻度脂肪肝组45例，HS-CRP平均水平为（3.3±2.6）mg/L，其中HS-CRP>3mg/L有35例，占55.56%。
中度脂肪肝组42例，HS-CRP（5.8±3.7）mg/L，其中HS-CRP>3mg/L有28例，占62.22%。重度脂肪肝组22例，HS-CRP（7.3±3.5）mg/L，其中HS-CRP>3mg/L有20例，占90.91%。
2.4 不同HS-CRP水平区间血清指标比较
所有患者在HS-CRP不同水平间ALT、AST、TB、GGT、LDL-C、CHOL、HDL-C、TG等指标比较。在HS-CRP不同水平中，以0～3mg/L区域的为标准组，其中，3.1-6mg/L的各个指标与其比较差异性不大（P>0.05），而6.1-9mg/L、>9mg/L两个区域的与其相比差异性明显，P<0.05，具体见表1。
3 讨论
NAFLD是一种无过量饮酒史，以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征。近年来研究表明，NAFLD与以胰岛素抵抗为特征的代谢综合征密切相关[6]。NAFLD引起机体损伤的中心环节是氧化应激及其相关的慢性炎症活动，而HS-CRP则可反映机体的慢性炎症水平[7]。HS-CRP由肝细胞合成分泌，正常人的血清含量很低，但在机体损伤或发生各种急慢性炎症后，血清HS-CRP浓度急剧上升。HS-CRP还可用于区别在正常范围内的低程度炎性反应。故采用HS-CRP检测，对于体内多为慢性低水平炎症的NAFLD患者敏感度较高[8]。本研究结果显示，根据影像学表现划分为轻度、中度、重度三组NAFLD患者，随着脂肪肝变性程度的加重， 血清HS-CRP水平增加更为显著，验证了血清HS-CRP水平与NAFLD的严重程度具有相关性。
相关研究表明， HS-CRP不仅与NAFLD密切关联，近年己被公认为是以胰岛素抵抗为基础的代谢综合征的独立危险因素[9，10]。机制可能为：IR时，脂肪细胞对胰岛素的反应性受损， 血液游离脂肪酸增多， 肝脏游离脂肪酸氧化或利用减少，游离脂肪酸转化为TG增多， 以及肝脏TG的分泌或释放减少， 结果导致肝细胞脂肪沉积。本研究显示，随着三组NAFLD患者脂肪肝变性程度的加重， 各项生化指标中TG、CHOL及ALT水平存在上升趋势，其中以ALT水平增加更为显著，并且与NAFLD患者血清的HS-CRP水平呈正相关趋势，差异均有统计学意义。表明肝脏脂肪变性程度的加重和血脂异常有关。ALT则可反映脂肪肝的早期损害[11]，是NAFLD患者肝内炎症和疾病进展的重要标志。相关机制可能为：NAFLD患者脂肪肝变性程度越重，脂肪细胞分泌过多的炎性细胞因子，刺激肝细胞合成和分泌HS-CRP，同时，炎症又促进了NAFLD的发展，造成肝细胞损伤，加重了肝脏的损害。HS-CRP为亚临床炎性因子，ALT反映了脂肪肝的进展，两者的升高均为炎症的表达，血脂异常增高及炎症反应均参与了NAFLD的病程进展。
因此，我们可考虑将HS-CRP的水平作为判断脂肪肝不同分度病情评估以及NAFLD发展的指标，从而指导NAFLD的病程监测及治疗。
参考文献：
[1] 曾民德.葡萄糖毒性、脂肪毒性与非酒精性脂肪性肝病[J].中华肝脏病杂志，2005，13（1）：81-82.
[2] Fan JG， Farrell GC. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease in China. J Hepatol， 2009，50：204-210.
[3]王炳元，范建高. 第3届全国脂肪性肝病学术会议暨两岸三地高峰论坛纪要[J]. 实用肝脏病杂志， 2009， 12 （6）： 402-403.
[4] 張艳阳，董玉梅，郑全英. 初诊2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的临床分析[J]. 中国基层医药， 2009， 16 （4）： 659.
[5] 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版） [J]. 中国医学前沿杂志（电子版）， 2012， 4（7）： 4-10.
[6] Ferreira Vera SG， Pernambuco RB， Lopes EP，Morais CN，Rodrigues MC，et a1.Frequency and risk factors associated with non-alcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Arq Bras Endocrinol Metab. 2010， 54（4）：362-368.
[7] Ndumele CE， Pradhan AD， Ridker PM. Interrelationships between inflammation， C-reactive protein， and insulin resistance[J]. J Cardiometab Syndr， 2006，1（3）：190-196.
[8 ]敖道畅，刘少中，袁润强，等.非酒精性脂肪肝患者肝损伤与超敏C-反应蛋白的关系[J].新医学，2010，41（2）：88-90.
【关键词】非酒精性脂肪肝；超敏C反应蛋白
【文章编号】1004-7484（2014）06-3474-02
Relationship between different levels of NAFL and HS-CRP
Liu Zhe-hui1， Li Guan-zeng2， Li Xin1， Xu Qinghua1
（1.Department of Cadre Health Protection， Liaocheng People’s Hospital， Shandong Province， Liaocheng， 252000）
（2. Department of Neurology， Liaocheng People’s Hospital， Shandong Province， Liaocheng， 252000.
corresponding author： Xu Qinghua E-mail： [email protected]）
【Abstract】Objective：To investigate and analyse the relationship between different degrees of non-alcoholic fatty liver and high-sensitivity C-reactive protein （HS-CRP） in patients with non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD）. Methods：109 patients with NAFLD were selected and divided into three groups ，namely mild，moderate and severe degree of fatty liver，according to patients’ ultrasound， CT and biochemical tests results. Serum HS-CRP levels from three groups and the indicators （ALT， AST， TB， GGT， LDL-C， CHOL， HDL-C and TG） of different HS-CRP levels from all patients were compared. Results the average level of HS-CRP was（3.3±2.6）mg/L in the mild group， （5.8±3.7）mg/L in the moderate group and （7.3±3.5）mg/L in the severe one. In the comparison of indicators （ALT， AST， TB， GGT， LDL-C， CHOL， HDL-C and TG） of different HS-CRP levels， the indicators of the HS-CRP level in the range of 3.1-6mg/L has no significant difference with the the standard group with the level in the 0～3mg/L range， while the indicators （ALT， AST， TB， GGT， LDL-C， CHOL and TG）of the two groups with the HS-CRP level in the 6.1～9mg/L and over 9mg/L range were significantly different from the standard group（P<0.05）. Conclusions：The varing degrees of the fatty liver in patients with NAFLD was closely related to the level of HS-CRP ，thus HS-CRP can be used as an important indicator to evaluate the development of NAFLD.thus HS-CRP can be used as an important indicator of the assessment of the development of NAFLD.
【Key words】non-alcoholic fatty liver disease， high-sensitivity C-reactive protein
非酒精性脂肪性肝（non-acoholic fatty liver disease，NAFLD）隨着现代生活方式的改变、饮食结构的变化和老龄化等因素，其发病率有逐年上升的趋势，成年人发病率约为17%～33%，其危害也日渐受到重视[1，2]。国内报道的患病率约为15%，在4.5年随访期间NAFLD发病率为5～18%[3]，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，并且可发展为脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化。近年有研究发现NAFLD与代谢综合征（metabolic syndrome， MS）、糖代谢异常、胰岛素抵抗密切相关[4]。目前，超声检查是临床诊断NAFLD的重要手段，并可以通过超声检查进行脂肪肝声像图分度。本研究通过随机抽取样本，在NAFLD 病程中监测HS-CRP的水平，与NAFLD相关实验室指标及脂肪肝声像图分度比较，以评价HS-CRP对NAFLD不同分度病情评估的临床意义，从而指导NAFLD的病程监测及治疗，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2012年11月—2013年11月于我院门诊就诊及在体检中心体检的NAFLD患者109例为研究对象，均符合2010年中华医学会肝病学分会中提出的诊断标准[5]。入组条件： （1）丙氨酸氨基转移酶（ALT）>40U/L；（2）具备以下3项腹部超声表现中的两项者：1）肝脏近场回声弥漫性增强（“明亮肝”），回声强于肾脏；2）肝内管道结构显示不清；3）肝脏远场回声逐渐衰减。排除标准：（1）病毒性肝炎病史；（2）每周乙醇摄入量≥140g；（3）应用可能引起肝脂肪变的药物，如胺碘酮、甲氨蝶呤、四环素类抗生素、皮质激素类药物等；（4）糖尿病病史。所有患者根据影像学表现分为轻度、中度及重度三组。CT诊断脂肪肝的依据为肝脏密度普遍降低，肝/脾CT值之比小于1.0。其中， 肝/脾CT比值小于1.0但大于0.7者为轻度， ≤0.7但大于0.5者为中度， ≤0.5者为重度脂肪肝。
1.2 方法
1.2.1 影像学检测
超声（意大利百胜公司Mylab90彩超）、CT（飞利浦Brilliance 256层螺旋CT）。
1.2.2实验室检查指标
丙氨酸氨基转氨酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TB）、C-谷氨酰转移酶（GGT）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（CHOL）、低密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三脂（TG）。
1.2.3 统计学方法
2 结果
2.1影像学结果
2.2 三组HS-CRP水平比较
轻度脂肪肝组45例，HS-CRP平均水平为（3.3±2.6）mg/L，其中HS-CRP>3mg/L有35例，占55.56%。中度脂肪肝组42例，HS-CRP（5.8±3.7）mg/L，其中HS-CRP>3mg/L有28例，占62.22%。重度脂肪肝组22例，HS-CRP（7.3±3.5）mg/L，其中HS-CRP>3mg/L有20例，占90.91%。随着脂肪肝不同分度严重程度加重，HS-CRP水平上升，具体见图1。
图1轻、中、重度脂肪肝组HS-CRP水平比较
轻度脂肪肝组45例，HS-CRP平均水平为（3.3±2.6）mg/L，其中HS-CRP>3mg/L有35例，占55.56%。
中度脂肪肝组42例，HS-CRP（5.8±3.7）mg/L，其中HS-CRP>3mg/L有28例，占62.22%。重度脂肪肝组22例，HS-CRP（7.3±3.5）mg/L，其中HS-CRP>3mg/L有20例，占90.91%。
2.4 不同HS-CRP水平区间血清指标比较
所有患者在HS-CRP不同水平间ALT、AST、TB、GGT、LDL-C、CHOL、HDL-C、TG等指标比较。在HS-CRP不同水平中，以0～3mg/L区域的为标准组，其中，3.1-6mg/L的各个指标与其比较差异性不大（P>0.05），而6.1-9mg/L、>9mg/L两个区域的与其相比差异性明显，P<0.05，具体见表1。
3 讨论
NAFLD是一种无过量饮酒史，以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征。近年来研究表明，NAFLD与以胰岛素抵抗为特征的代谢综合征密切相关[6]。NAFLD引起机体损伤的中心环节是氧化应激及其相关的慢性炎症活动，而HS-CRP则可反映机体的慢性炎症水平[7]。HS-CRP由肝细胞合成分泌，正常人的血清含量很低，但在机体损伤或发生各种急慢性炎症后，血清HS-CRP浓度急剧上升。HS-CRP还可用于区别在正常范围内的低程度炎性反应。故采用HS-CRP检测，对于体内多为慢性低水平炎症的NAFLD患者敏感度较高[8]。本研究结果显示，根据影像学表现划分为轻度、中度、重度三组NAFLD患者，随着脂肪肝变性程度的加重， 血清HS-CRP水平增加更为显著，验证了血清HS-CRP水平与NAFLD的严重程度具有相关性。
相关研究表明， HS-CRP不仅与NAFLD密切关联，近年己被公认为是以胰岛素抵抗为基础的代谢综合征的独立危险因素[9，10]。机制可能为：IR时，脂肪细胞对胰岛素的反应性受损， 血液游离脂肪酸增多， 肝脏游离脂肪酸氧化或利用减少，游离脂肪酸转化为TG增多， 以及肝脏TG的分泌或释放减少， 结果导致肝细胞脂肪沉积。本研究显示，随着三组NAFLD患者脂肪肝变性程度的加重， 各项生化指标中TG、CHOL及ALT水平存在上升趋势，其中以ALT水平增加更为显著，并且与NAFLD患者血清的HS-CRP水平呈正相关趋势，差异均有统计学意义。表明肝脏脂肪变性程度的加重和血脂异常有关。ALT则可反映脂肪肝的早期损害[11]，是NAFLD患者肝内炎症和疾病进展的重要标志。相关机制可能为：NAFLD患者脂肪肝变性程度越重，脂肪细胞分泌过多的炎性细胞因子，刺激肝细胞合成和分泌HS-CRP，同时，炎症又促进了NAFLD的发展，造成肝细胞损伤，加重了肝脏的损害。HS-CRP为亚临床炎性因子，ALT反映了脂肪肝的进展，两者的升高均为炎症的表达，血脂异常增高及炎症反应均参与了NAFLD的病程进展。
因此，我们可考虑将HS-CRP的水平作为判断脂肪肝不同分度病情评估以及NAFLD发展的指标，从而指导NAFLD的病程监测及治疗。
参考文献：
[1] 曾民德.葡萄糖毒性、脂肪毒性与非酒精性脂肪性肝病[J].中华肝脏病杂志，2005，13（1）：81-82.
[2] Fan JG， Farrell GC. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease in China. J Hepatol， 2009，50：204-210.
[3]王炳元，范建高. 第3届全国脂肪性肝病学术会议暨两岸三地高峰论坛纪要[J]. 实用肝脏病杂志， 2009， 12 （6）： 402-403.
[4] 張艳阳，董玉梅，郑全英. 初诊2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的临床分析[J]. 中国基层医药， 2009， 16 （4）： 659.
[5] 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版） [J]. 中国医学前沿杂志（电子版）， 2012， 4（7）： 4-10.
[6] Ferreira Vera SG， Pernambuco RB， Lopes EP，Morais CN，Rodrigues MC，et a1.Frequency and risk factors associated with non-alcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Arq Bras Endocrinol Metab. 2010， 54（4）：362-368.
[7] Ndumele CE， Pradhan AD， Ridker PM. Interrelationships between inflammation， C-reactive protein， and insulin resistance[J]. J Cardiometab Syndr， 2006，1（3）：190-196.
[8 ]敖道畅，刘少中，袁润强，等.非酒精性脂肪肝患者肝损伤与超敏C-反应蛋白的关系[J].新医学，2010，41（2）：88-90.