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摘 要：TMEM16A（也稱作ANO1）钙激活氯离子通道在许多肿瘤中过表达。如口腔癌、头颈鳞状细胞癌、胃肠道间质瘤、乳腺癌和食管鳞状细胞癌等。在许多肿瘤细胞中，TMEM16A的过表达可能由11q13基因扩增引起，其调控方式可通过表达转录调控，表观遗传调控和MicroRNAs控制，此外，不同癌细胞中，TMEM16A过表达会促进或抑制细胞增殖和迁移，或对细胞增殖和迁移没有影响，推测TMEM16A通过激活不同的信号通路发挥不同的调控作用。
关键词：TMEM16A;调控方式;肿瘤发生
癌细胞中TMEM16A过表达的多种调控方式
在非肿瘤细胞中，TMEM16A表达受生理和病理条件下许多信号通路的调节。例如，在肺动脉平滑肌细胞中，慢性缺氧增加TMEM16A表达[1]。在人肺上皮A549细胞中，经脂多糖处理后，TMEM16A表达上调[2]。因此，TMEM16A的表达似乎受到不同分子和刺激物的控制，调节机制在不同的细胞中有所不同。因此，我们总结了TMEM16A在癌细胞中的表达调控机制，认为TMEM16A的表达是通过转录调控，表观遗传调控和MicroRNAs来控制。
转录调节
生物信息学分析显示，TMEM16A基因的启动子区域缺乏TATAT框序列，但含有许多INR（启动子元件）和/或TSS（转录起始位点），这表明TMEM16A的表达可以被多种转录因子调控[3]。TMEM16A启动子区含有信号转导子和转录激活因子6（STAT6）结合位点[3]，其介导IL-4和IL-13诱导的TMEM16A上调[3，4]。 Zhang 等人研究发现，来自慢性鼻鼻窦炎患者的鼻上皮细胞中TMEM16A和MUC5AC的表达增加[4]。IL-13刺激人类呼吸道和鼻上皮细胞中MUC5AC的表达，这种作用被TMEM16A抑制剂阻断，表明TMEM16A可能介导IL-13诱导的粘蛋白分泌[3，4]。这些研究表明，TMEM16A可能在气道炎症疾病中起重要作用。众所周知，IL-4和IL-13在癌症发生中起重要作用。到目前为止，尚不清楚TMEM16A是否可以被癌细胞中的IL-4和IL-13调节。需要更多的研究来阐述IL-4和IL-13调控的TMEM16A上调是否与肿瘤发生的关系。
表观遗传调控
组蛋白脱乙酰酶（HDAC）通过组蛋白赖氨酸残基脱乙酰化在基因表达的表观遗传调控中起重要作用，HDAC活性异常与癌症的发生有关。研究发现HDAC抑制剂降低了乳腺癌和前列腺癌细胞系中TMEM16A的表达并降低了细胞活力，HDAC抑制剂降低TMEM16A的表达并抑制HNSCC细胞的细胞增殖。进一步表明，HDAC抑制剂可以通过TMEM16A的下调抑制细胞增殖。 然而，HDAC对TMEM16A转录的表观遗传调控的分子机制尚未阐明。
MicroRNAs
MicroRNA是由22个核苷酸组成的非编码RNA分子，通过靶向mRNA中的3'UTR来抑制基因表达。MicroRNA调节细胞增殖，细胞凋亡，并促进人类癌症的致瘤过程[5]。最近研究发现TMEM16A mRNA的3'UTR含有miR-132的互补位点，荧光素酶报告基因检测显示TMEM16A是miR-132的直接靶标[6]。此外，在人结直肠癌细胞中，TMEM16A过表达与miR-132的下调成反比，并且与CRC患者的不良临床结果相关[6]。同样，Cao等发现TMEM16A是miR-381的直接靶标，miR-381的下调与人胃癌组织中TMEM16A的表达呈负相关。这些发现表明小分子RNA的下调可能与人类癌症中的TMEM16A过度表达相关。
人类肿瘤细胞中广泛存在TMEM16A过表达的现象。基因扩增是导致许多癌症中TMEM16A过表达的主要原因。不同肿瘤中TMEM16A基因变异有很大差异，表明TMEM16A基因调控及蛋白功能异常可能具有肿瘤类型特异性。此外，TMEM16A的表达也受许多其他机制调控，包括转录调控，表观遗传调控和microRNA。多样的TMEM16A调控机制表达表明TMEM16A表达可以通过转录因子，HDAC和microRNA的各种信号分子和刺激来调控。然而，尚未建立癌症中TMEM16A表达调控的信号通路。
参考文献：
[1] Sun H， Xia Y， Paudel O， Yang XR， Sham JS. Chronic hypoxia-induced upregulation of Ca2+-activated Cl- channel in pulmonary arterial myocytes： amechanism contributing to enhanced vasoreactivity. J Physiol. 2012;590：3507-21.
[2] Zhang A， Yan X， Li H， Gu Z， Zhang P， Zhang H， Li Y， Yu H. TMEM16A Protein attenuates lipopolysaccharide-mediated inflammatory response of human lung epithelial cell line A549. Exp Lung Res. 2014;40：237-50.
[3] Mazzone A， Gibbons SJ， Bernard CE， Nowsheen S， Middha S， Almada LL， Ordog T， Kendrick ML， Reid Lombardo KM， Shen KR， Galietta LJ， FernandezZapico ME， Farrugia G. Identification and characterization of a novel promoter for the human ANO1 gene regulated by the transcription factor signal transducer and activator of transcription 6 （STAT6）. FASEB J. 2015;29：152-63.
[4] Qin Y， Jiang Y， Sheikh AS， Shen S， Liu J， Jiang D. Interleukin-13 stimulates MUC5AC expression via a STAT6-TMEM16A-ERK1/2 pathway in human airway epithelial cells. Int Immunopharmacol. 2016;40：106-14.
[5] Rupaimoole R， Slack FJ. MicroRNA therapeutics： towards a new era for the management of cancer and other diseases. Nat Rev Drug Discov. 2017;16：203-22.
[6] Mokutani Y， Uemura M， Munakata K， Okuzaki D， Haraguchi N， Takahashi H，Nishimura J， Hata T， Murata K， Takemasa I， Mizushima T， Doki Y， Mori M，Yamamoto H. Down-regulation of microRNA-132 is associated with poor prognosis of colorectal cancer. Ann Surg Oncol. 2016;
关键词：TMEM16A;调控方式;肿瘤发生
癌细胞中TMEM16A过表达的多种调控方式
在非肿瘤细胞中，TMEM16A表达受生理和病理条件下许多信号通路的调节。例如，在肺动脉平滑肌细胞中，慢性缺氧增加TMEM16A表达[1]。在人肺上皮A549细胞中，经脂多糖处理后，TMEM16A表达上调[2]。因此，TMEM16A的表达似乎受到不同分子和刺激物的控制，调节机制在不同的细胞中有所不同。因此，我们总结了TMEM16A在癌细胞中的表达调控机制，认为TMEM16A的表达是通过转录调控，表观遗传调控和MicroRNAs来控制。
转录调节
生物信息学分析显示，TMEM16A基因的启动子区域缺乏TATAT框序列，但含有许多INR（启动子元件）和/或TSS（转录起始位点），这表明TMEM16A的表达可以被多种转录因子调控[3]。TMEM16A启动子区含有信号转导子和转录激活因子6（STAT6）结合位点[3]，其介导IL-4和IL-13诱导的TMEM16A上调[3，4]。 Zhang 等人研究发现，来自慢性鼻鼻窦炎患者的鼻上皮细胞中TMEM16A和MUC5AC的表达增加[4]。IL-13刺激人类呼吸道和鼻上皮细胞中MUC5AC的表达，这种作用被TMEM16A抑制剂阻断，表明TMEM16A可能介导IL-13诱导的粘蛋白分泌[3，4]。这些研究表明，TMEM16A可能在气道炎症疾病中起重要作用。众所周知，IL-4和IL-13在癌症发生中起重要作用。到目前为止，尚不清楚TMEM16A是否可以被癌细胞中的IL-4和IL-13调节。需要更多的研究来阐述IL-4和IL-13调控的TMEM16A上调是否与肿瘤发生的关系。
表观遗传调控
组蛋白脱乙酰酶（HDAC）通过组蛋白赖氨酸残基脱乙酰化在基因表达的表观遗传调控中起重要作用，HDAC活性异常与癌症的发生有关。研究发现HDAC抑制剂降低了乳腺癌和前列腺癌细胞系中TMEM16A的表达并降低了细胞活力，HDAC抑制剂降低TMEM16A的表达并抑制HNSCC细胞的细胞增殖。进一步表明，HDAC抑制剂可以通过TMEM16A的下调抑制细胞增殖。 然而，HDAC对TMEM16A转录的表观遗传调控的分子机制尚未阐明。
MicroRNAs
MicroRNA是由22个核苷酸组成的非编码RNA分子，通过靶向mRNA中的3'UTR来抑制基因表达。MicroRNA调节细胞增殖，细胞凋亡，并促进人类癌症的致瘤过程[5]。最近研究发现TMEM16A mRNA的3'UTR含有miR-132的互补位点，荧光素酶报告基因检测显示TMEM16A是miR-132的直接靶标[6]。此外，在人结直肠癌细胞中，TMEM16A过表达与miR-132的下调成反比，并且与CRC患者的不良临床结果相关[6]。同样，Cao等发现TMEM16A是miR-381的直接靶标，miR-381的下调与人胃癌组织中TMEM16A的表达呈负相关。这些发现表明小分子RNA的下调可能与人类癌症中的TMEM16A过度表达相关。
人类肿瘤细胞中广泛存在TMEM16A过表达的现象。基因扩增是导致许多癌症中TMEM16A过表达的主要原因。不同肿瘤中TMEM16A基因变异有很大差异，表明TMEM16A基因调控及蛋白功能异常可能具有肿瘤类型特异性。此外，TMEM16A的表达也受许多其他机制调控，包括转录调控，表观遗传调控和microRNA。多样的TMEM16A调控机制表达表明TMEM16A表达可以通过转录因子，HDAC和microRNA的各种信号分子和刺激来调控。然而，尚未建立癌症中TMEM16A表达调控的信号通路。
参考文献：
[1] Sun H， Xia Y， Paudel O， Yang XR， Sham JS. Chronic hypoxia-induced upregulation of Ca2+-activated Cl- channel in pulmonary arterial myocytes： amechanism contributing to enhanced vasoreactivity. J Physiol. 2012;590：3507-21.
[2] Zhang A， Yan X， Li H， Gu Z， Zhang P， Zhang H， Li Y， Yu H. TMEM16A Protein attenuates lipopolysaccharide-mediated inflammatory response of human lung epithelial cell line A549. Exp Lung Res. 2014;40：237-50.
[3] Mazzone A， Gibbons SJ， Bernard CE， Nowsheen S， Middha S， Almada LL， Ordog T， Kendrick ML， Reid Lombardo KM， Shen KR， Galietta LJ， FernandezZapico ME， Farrugia G. Identification and characterization of a novel promoter for the human ANO1 gene regulated by the transcription factor signal transducer and activator of transcription 6 （STAT6）. FASEB J. 2015;29：152-63.
[4] Qin Y， Jiang Y， Sheikh AS， Shen S， Liu J， Jiang D. Interleukin-13 stimulates MUC5AC expression via a STAT6-TMEM16A-ERK1/2 pathway in human airway epithelial cells. Int Immunopharmacol. 2016;40：106-14.
[5] Rupaimoole R， Slack FJ. MicroRNA therapeutics： towards a new era for the management of cancer and other diseases. Nat Rev Drug Discov. 2017;16：203-22.
[6] Mokutani Y， Uemura M， Munakata K， Okuzaki D， Haraguchi N， Takahashi H，Nishimura J， Hata T， Murata K， Takemasa I， Mizushima T， Doki Y， Mori M，Yamamoto H. Down-regulation of microRNA-132 is associated with poor prognosis of colorectal cancer. Ann Surg Oncol. 2016;