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【摘要】维生素D是调节机体钙磷代谢及维持机体骨骼健康的重要营养素，人体维生素D缺乏问题在全球范围内广泛存在，典型人群为孕妇;妊娠合并维生素D缺乏的病例在妇产科较为常见。近年来，随着社会的不断发展，人们的生存环境与生活习性也在不断发生变化，这些因素导致妊娠合并维生素D缺乏的人群基数不断增长。本文对孕期维生素D低水平与子痫前期、妊娠期糖尿病、先兆流产等妊娠并发症的相关性及机制作综述，为维生素D的临床应用提供参考依据。
【关键词】孕期;维生素D;妊娠并发症;机制
基金项目：广西重点研发计划（桂科2018AB62004）
维生素D是一类脂溶性类固醇衍生物，具有调节钙磷代谢、促进骨骼生长、调控细胞生长分化和免疫反应等生理功能。维生素D缺乏可导致龋齿、骨质软化或疏松症等。妊娠期是妇女特殊的生理状态，对维生素D可能有更高的需求。研究表明，孕期维生素D缺乏与多种妊娠并发症和不良出生结局密切相关，但其机制尚未明确。本文就孕期维生素D低水平与子痫前期、妊娠期糖尿病、先兆流产等妊娠并发症的相关性及机制作综述，为维生素D的临床应用提供依据。
1.孕期低维生素D水平与子痫前期
子痫前期（PE）是在妊娠20周后首次出现高血压（140/90 mmHg）、蛋白尿（300 mg/24h）和过度全身炎症的妊娠并发症，围生期母婴发病率和死亡率的主要因素[3]。维生素D作为免疫调节剂，可影响免疫细胞的分化和增殖、白细胞介素的表达。PE患者血浆维生素D低水平与白介素6（IL 6）水平呈负相关，可能是维生素D通过介导p38磷酸腺苷激酶的去磷酸化和失活抑制IL-6产生，进而导致Treg / Th17细胞比例失衡引起子痫前期的发生。
妊娠期间维生素D缺乏可能是通过增加子痫前期患者的单碳代谢中同型半胱氨酸的产生而增加氧化应激，进而改变脂肪酸代谢，最终影响促炎omega-6代谢通路是子痫前期的胎盘炎症和内皮功能障碍的可能机制。滋养层细胞作为胎盘的主要成分，其侵袭性不足是PE突出的病理特征之一。维生素D缺乏可能通过调节HLA靶基因的表达导致滋养层细胞侵袭减弱，促进子痫前期的发生。早期胎盘发育中，维生素D作为S1PR2和滋养层功能的调节因子，维生素D可能是通过调节S1P信号通路来减弱S1P对滋养细胞迁移的抑制作用，认为维生素D缺乏可能会导致滋养层侵袭受损。
2 孕期低维生素D水平与妊娠期糖尿病
妊娠期糖尿病（GDM）指孕前糖耐量正常、妊娠后首次发生的糖代谢异常。全球范围内GDM患病率为13.2%，我国则为14.8%。妊娠期糖尿病孕妇长期处于高糖环境下其机体免疫力及抵抗力会下降;其胎儿长期生活在高血糖环境中易引起生长受限、巨大儿等问题。GDM是多种因素导致的疾病，可能与胰岛β细胞功能缺陷， 不能分泌足够的胰岛素来维持正常的糖代谢水平有关。研究发现维生素D缺乏可显著增加GDM的风险。
妊娠期胎盘可产生各种炎性介质，包括白细胞介素-6 （IL-6）、纤溶酶原激活物抑制剂1型（PAI-1）和脂联素等。IL-6被认为是介导低度慢性炎症与胰岛素抵抗的炎性细胞因子。在GDM胎盘组织的滋养层细胞加入25（OH）D后，CYP27B1和VDR蛋白表达上调，IL-6分泌减少，因此维生素D在GDM患者滋養层的胎母界面具有抗炎作用。有研究发现GDM组血清维生素D水平明显降低，且炎症因子白介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-18和肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平显著高于正常对照组。
妊娠期葡萄糖需要量增加，但孕妇机体内发生胰岛素抵抗（IR）且胰岛素分泌相对不足可导致GDM。IR产生的原因尚未明确，可能与维生素D缺乏有关。维生素D通过与胰岛β细胞上的VDR和维生素D依赖性钙结合蛋白结合，从而增加胰岛素敏感性，刺激胰岛素受体表达。
3 孕期低维生素D水平与先兆流产
先兆流产是临床常见的妊娠疾病，其发病率约为20%，其中约有35%会发展为难免流产或复发性流产。近年有研究认为母-胎免疫耐受异常与复发性流产密切相关，T细胞活化在免疫反应中发挥关键性作用。研究者发现复发性流产组与对照组相比，其蜕膜组织中25（OH） D浓度及VDR表达降低、TGF-β显著降低、IL-17、IL-23显著升高，并认为低25（OH） D使母胎界面IL-17/IL-23轴失调进而促进复发性流产发生。维生素D可以调节树突状细胞的分化，间接抑制Th17细胞的增殖。维生素D还可以抑制Th17特异性转录因子维甲酸孤儿受体gt （RORgt）和IL-23R，从而抑制Th17细胞的生成。此外，维生素D可以抑制IL-17极化细胞因子比如IL-2、IL-6的分泌，从而抑制Th17细胞的作用，增强Treg细胞的数量和功能。此外，维生素D可能是通过下调Toll样受体4和Janus家族激酶1 / STAT3信号转导在Treg和Th17细胞之间发挥平衡作用，影响复发性流产风险。
维生素D缺乏与复发性流产有关的可能机制是代谢酶的异常表达。子宫内的维生素D水平可能由于CYP27B1表达的减少而降低，从而导致活性维生素D水平降低，同时CYP24A1表达增加导致活性维生素D的降解增加。CYP2R1 rs12794714的AG和GG基因型与复发性流产发病显着相关，提示CYP2R1基因多态性可能是复发性流产的危险因素。研究发现rs222857 CC基因型的频率在复发性流产组与对照组相比分布有差异。VDR基因rs2228570和rs7975232变异与复发性流产有显著相关性， VDR rs2228570多态性后也降低了VDR蛋白质稳定性。
4 孕期低维生素D水平与细菌性阴道病
细菌性阴道病（BV）是育龄期妇女最常见的阴道感染性疾病，可增加孕妇自然流产、胎膜早破甚至早产等风险，但其发病机制尚不明确。因孕期孕妇抵抗力偏低，极易产生细菌性阴道病，阴道壁中黏膜免疫系统是机体免疫重要的组成部分，是机体抗感染的第一道屏障。巨噬细胞、树突状细胞和活性T细胞在内的免疫细胞通过表达VDR，对维生素D产生应答。流行病学研究发现VD低水平与各种黏膜免疫感染相关的疾病包括上呼吸道感染、感染性休克、炎症性肠病等存在一定的相关性，据此认为维生素D缺乏可能与生殖道黏膜免疫存在关联。在炎症过程中，维生素D可以通过阻断 NF-κB，下调p53上调凋亡调控因子诱导的细胞凋亡，从而维持黏膜屏障的完整性。在BV的孕妇中，维生素D水平降低，并与IL-6成反比关系，这提示了妊娠期维生素D在BV患者中具有明显的抗炎作用。关于维生素D与BV的关系，对维生素D在女性生殖道黏膜的作用有更进一步地研究。 小结与展望
维生素D缺乏是普遍性的公共健康卫生问题，其与包括不良妊娠结局在内等多种疾病的发生密切相关，但目前其机制尚不明确。随着对维生素D受体（VDR）及维生素D活化酶的认识，维生素D的非经典作用譬如免疫调节、保护血管、抗炎、抗动脉粥样硬化的作用、促进分泌胰岛素及B细胞合成等越来越受到学者们的关注。目前维生素D通过参与调控多种免疫细胞功能从而介导多种妊娠并发症的发生与发展的证据仍有限，仍需要做深入研究。此外，有研究表明维持骨骼健康的维生素D剂量不足以调控免疫反应，提示维生素D的应用仍有待精准界定并关注过量使用可能产生的中毒。
参考文献：
[1]周利娟，巩军. 孕期血清维生素A D E水平与孕期贫血相关性研究[J]. 中国临床新医学，2020，13（3）：254-257.
[2]黄喜珍，韦少雪，罗正盛，等. 孕期運动对妊娠期糖尿病孕妇维生素D水平和新生儿体重的影响及可能机制分析[J]. 临床和实验医学杂志，2021，20（3）：313-316.
[3]郑爱梅，王海银. 维生素E与孕期子痫前期的相关性及维生素A、维生素D水平研究[J]. 中国实用医药，2020，15（30）：145-146.
[4]郭洪萍，赵艾，薛勇，马良坤，张玉梅，王培玉.孕期营养素摄入对妊娠期糖尿病孕妇血糖控制效果的相关性研究[J/OL].北京大学学报（医学版）：1-15[2021-04-24].
[5]宋佳宁，刘晶，赵玲，生庆海，李增宁.妊娠期糖尿病的危害及防治措施[J].当代农机，2021（02）：77-78.
[6]徐叶芳，武海荣，孙振凤.GDM患者血清25-羟维生素D3变化及其与炎症因子、血脂指标的相关性研究[J].生殖医学杂志，2020，29（03）：344-348.
[7]Fernando M， Ellery SJ， Marquina C， Lim S， Naderpoor N， Mousa A. Vitamin D-Binding Protein in Pregnancy and Reproductive Health. Nutrients. 2020 May 20;12（5）：1489.
[8]邓丽，黄燕，黄玲玲，等. 孕期补充维生素D3对妊娠期糖尿病T淋巴细胞亚群的影响[J]. 检验医学与临床，2020，17（16）：2273-2276，2280.
[9]Ji JL， Muyayalo KP， Zhang YH， Hu XH， Liao AH. Immunological function of vitamin D during human pregnancy. Am J Reprod Immunol. 2017 Aug;78（2）.
[10]李星烁，王颖梅，薛凤霞.维生素D与细菌性阴道病关系研究进展[J].中国实用妇科与产科杂志，2019，35（04）：482-485.
【关键词】孕期;维生素D;妊娠并发症;机制
基金项目：广西重点研发计划（桂科2018AB62004）
维生素D是一类脂溶性类固醇衍生物，具有调节钙磷代谢、促进骨骼生长、调控细胞生长分化和免疫反应等生理功能。维生素D缺乏可导致龋齿、骨质软化或疏松症等。妊娠期是妇女特殊的生理状态，对维生素D可能有更高的需求。研究表明，孕期维生素D缺乏与多种妊娠并发症和不良出生结局密切相关，但其机制尚未明确。本文就孕期维生素D低水平与子痫前期、妊娠期糖尿病、先兆流产等妊娠并发症的相关性及机制作综述，为维生素D的临床应用提供依据。
1.孕期低维生素D水平与子痫前期
子痫前期（PE）是在妊娠20周后首次出现高血压（140/90 mmHg）、蛋白尿（300 mg/24h）和过度全身炎症的妊娠并发症，围生期母婴发病率和死亡率的主要因素[3]。维生素D作为免疫调节剂，可影响免疫细胞的分化和增殖、白细胞介素的表达。PE患者血浆维生素D低水平与白介素6（IL 6）水平呈负相关，可能是维生素D通过介导p38磷酸腺苷激酶的去磷酸化和失活抑制IL-6产生，进而导致Treg / Th17细胞比例失衡引起子痫前期的发生。
妊娠期间维生素D缺乏可能是通过增加子痫前期患者的单碳代谢中同型半胱氨酸的产生而增加氧化应激，进而改变脂肪酸代谢，最终影响促炎omega-6代谢通路是子痫前期的胎盘炎症和内皮功能障碍的可能机制。滋养层细胞作为胎盘的主要成分，其侵袭性不足是PE突出的病理特征之一。维生素D缺乏可能通过调节HLA靶基因的表达导致滋养层细胞侵袭减弱，促进子痫前期的发生。早期胎盘发育中，维生素D作为S1PR2和滋养层功能的调节因子，维生素D可能是通过调节S1P信号通路来减弱S1P对滋养细胞迁移的抑制作用，认为维生素D缺乏可能会导致滋养层侵袭受损。
2 孕期低维生素D水平与妊娠期糖尿病
妊娠期糖尿病（GDM）指孕前糖耐量正常、妊娠后首次发生的糖代谢异常。全球范围内GDM患病率为13.2%，我国则为14.8%。妊娠期糖尿病孕妇长期处于高糖环境下其机体免疫力及抵抗力会下降;其胎儿长期生活在高血糖环境中易引起生长受限、巨大儿等问题。GDM是多种因素导致的疾病，可能与胰岛β细胞功能缺陷， 不能分泌足够的胰岛素来维持正常的糖代谢水平有关。研究发现维生素D缺乏可显著增加GDM的风险。
妊娠期胎盘可产生各种炎性介质，包括白细胞介素-6 （IL-6）、纤溶酶原激活物抑制剂1型（PAI-1）和脂联素等。IL-6被认为是介导低度慢性炎症与胰岛素抵抗的炎性细胞因子。在GDM胎盘组织的滋养层细胞加入25（OH）D后，CYP27B1和VDR蛋白表达上调，IL-6分泌减少，因此维生素D在GDM患者滋養层的胎母界面具有抗炎作用。有研究发现GDM组血清维生素D水平明显降低，且炎症因子白介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-18和肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平显著高于正常对照组。
妊娠期葡萄糖需要量增加，但孕妇机体内发生胰岛素抵抗（IR）且胰岛素分泌相对不足可导致GDM。IR产生的原因尚未明确，可能与维生素D缺乏有关。维生素D通过与胰岛β细胞上的VDR和维生素D依赖性钙结合蛋白结合，从而增加胰岛素敏感性，刺激胰岛素受体表达。
3 孕期低维生素D水平与先兆流产
先兆流产是临床常见的妊娠疾病，其发病率约为20%，其中约有35%会发展为难免流产或复发性流产。近年有研究认为母-胎免疫耐受异常与复发性流产密切相关，T细胞活化在免疫反应中发挥关键性作用。研究者发现复发性流产组与对照组相比，其蜕膜组织中25（OH） D浓度及VDR表达降低、TGF-β显著降低、IL-17、IL-23显著升高，并认为低25（OH） D使母胎界面IL-17/IL-23轴失调进而促进复发性流产发生。维生素D可以调节树突状细胞的分化，间接抑制Th17细胞的增殖。维生素D还可以抑制Th17特异性转录因子维甲酸孤儿受体gt （RORgt）和IL-23R，从而抑制Th17细胞的生成。此外，维生素D可以抑制IL-17极化细胞因子比如IL-2、IL-6的分泌，从而抑制Th17细胞的作用，增强Treg细胞的数量和功能。此外，维生素D可能是通过下调Toll样受体4和Janus家族激酶1 / STAT3信号转导在Treg和Th17细胞之间发挥平衡作用，影响复发性流产风险。
维生素D缺乏与复发性流产有关的可能机制是代谢酶的异常表达。子宫内的维生素D水平可能由于CYP27B1表达的减少而降低，从而导致活性维生素D水平降低，同时CYP24A1表达增加导致活性维生素D的降解增加。CYP2R1 rs12794714的AG和GG基因型与复发性流产发病显着相关，提示CYP2R1基因多态性可能是复发性流产的危险因素。研究发现rs222857 CC基因型的频率在复发性流产组与对照组相比分布有差异。VDR基因rs2228570和rs7975232变异与复发性流产有显著相关性， VDR rs2228570多态性后也降低了VDR蛋白质稳定性。
4 孕期低维生素D水平与细菌性阴道病
细菌性阴道病（BV）是育龄期妇女最常见的阴道感染性疾病，可增加孕妇自然流产、胎膜早破甚至早产等风险，但其发病机制尚不明确。因孕期孕妇抵抗力偏低，极易产生细菌性阴道病，阴道壁中黏膜免疫系统是机体免疫重要的组成部分，是机体抗感染的第一道屏障。巨噬细胞、树突状细胞和活性T细胞在内的免疫细胞通过表达VDR，对维生素D产生应答。流行病学研究发现VD低水平与各种黏膜免疫感染相关的疾病包括上呼吸道感染、感染性休克、炎症性肠病等存在一定的相关性，据此认为维生素D缺乏可能与生殖道黏膜免疫存在关联。在炎症过程中，维生素D可以通过阻断 NF-κB，下调p53上调凋亡调控因子诱导的细胞凋亡，从而维持黏膜屏障的完整性。在BV的孕妇中，维生素D水平降低，并与IL-6成反比关系，这提示了妊娠期维生素D在BV患者中具有明显的抗炎作用。关于维生素D与BV的关系，对维生素D在女性生殖道黏膜的作用有更进一步地研究。 小结与展望
维生素D缺乏是普遍性的公共健康卫生问题，其与包括不良妊娠结局在内等多种疾病的发生密切相关，但目前其机制尚不明确。随着对维生素D受体（VDR）及维生素D活化酶的认识，维生素D的非经典作用譬如免疫调节、保护血管、抗炎、抗动脉粥样硬化的作用、促进分泌胰岛素及B细胞合成等越来越受到学者们的关注。目前维生素D通过参与调控多种免疫细胞功能从而介导多种妊娠并发症的发生与发展的证据仍有限，仍需要做深入研究。此外，有研究表明维持骨骼健康的维生素D剂量不足以调控免疫反应，提示维生素D的应用仍有待精准界定并关注过量使用可能产生的中毒。
参考文献：
[1]周利娟，巩军. 孕期血清维生素A D E水平与孕期贫血相关性研究[J]. 中国临床新医学，2020，13（3）：254-257.
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[4]郭洪萍，赵艾，薛勇，马良坤，张玉梅，王培玉.孕期营养素摄入对妊娠期糖尿病孕妇血糖控制效果的相关性研究[J/OL].北京大学学报（医学版）：1-15[2021-04-24].
[5]宋佳宁，刘晶，赵玲，生庆海，李增宁.妊娠期糖尿病的危害及防治措施[J].当代农机，2021（02）：77-78.
[6]徐叶芳，武海荣，孙振凤.GDM患者血清25-羟维生素D3变化及其与炎症因子、血脂指标的相关性研究[J].生殖医学杂志，2020，29（03）：344-348.
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[8]邓丽，黄燕，黄玲玲，等. 孕期补充维生素D3对妊娠期糖尿病T淋巴细胞亚群的影响[J]. 检验医学与临床，2020，17（16）：2273-2276，2280.
[9]Ji JL， Muyayalo KP， Zhang YH， Hu XH， Liao AH. Immunological function of vitamin D during human pregnancy. Am J Reprod Immunol. 2017 Aug;78（2）.
[10]李星烁，王颖梅，薛凤霞.维生素D与细菌性阴道病关系研究进展[J].中国实用妇科与产科杂志，2019，35（04）：482-485.