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摘 要：结合实际，重点探讨了地塞米松醋酸酯注射液的制备。
关键词：地塞米;地塞米松用棕榈酸酯;高压均质;注射液;关节炎
地塞米松属于甾体激素类抗炎药物，在治疗重症风湿性关节炎、哮喘、全身感染和各种恶性淋巴瘤等疾病方面都有着极为广泛的应用，特别是在治疗关节炎方面，疗效更为显著。由于地塞米松醋酸酯水溶性低，市售的注射液是醋酸地塞米松混悬液，不能静脉注射，只能肌肉注射，关节腔内局部给药时，药物吸收困难，容易沉积在骨膜上，而水溶性地塞米松钠盐又有消除快，作用时间不能持久的缺點，乳剂能够克服混悬剂及水针的上述缺点。我们可以将地塞米松用棕榈酸酯化，使其脂溶性增强，将其溶解于大豆油中制成注射乳剂。这样它可以在生物体中依靠酯酶水解，水解后可得到活性代谢物地塞米松，从而显示出持续的抗炎作用。综上，我们将地塞米松棕榈酸酯制成乳剂可以达到以下两方面的目的：一是可以解决脂溶性药物地塞米松棕榈酸酯的溶解问题，二是可以使乳剂静注后易浓集于炎症部位，起到靶向作用，提高抗炎活性，降低毒副作用。
1 材料与方法
1.1 材料
1.2 制剂处方与制备工艺
根据文献和预试验结果将本品处方工艺初步确定如下：
（1）将注射用卵磷脂12g及吐温80（2g）加入至注射用大豆油100g组成的混合油相中，加热至80℃下用磁力搅拌器搅拌至卵磷脂完全溶解，然后加入4g地塞米松棕榈酸酯，搅拌至药物完全溶解。（2）将注射用甘油（22.1g）、油酸钠（1g）分散于适量注射用水中，至磁力搅拌器中加热至80℃搅拌至全部溶解。（3）将油相加入至水相中，置于高速组织捣碎机中1，7000rmp搅拌3次。（4）注射用水稀释定容至处方量，转移至高压均质机中，40℃下，以900bar压力均质6～10次。（5）装瓶，封罐氮气，121℃，15min灭菌，冰水浴迅速降温即得。
2 结果与讨论
2.1 处方因素的考察
2.1.1 卵磷脂加入方法的考察
实验方法如下：（1）将1.2g卵磷脂溶解于处方量油相中，加热至80℃下搅拌使其完全溶解。（2）将同样量卵磷脂分散于适量注射用水中，8000rpm高速搅拌3次，每次3min。
分别以以上两种方法制备地塞米松棕榈酸酯乳剂（4mgomL-1）初乳（100mL），显微镜检粒径，结果看出，卵磷脂油加法制备的乳剂初乳与水加法制备的初乳相比大粒子明显较少，且镜检可见的粒子粒径较均匀。
应当引起注意的是，卵磷脂在油中的溶解需加热进行，而其对热不稳定，并且加热温度过高或时间过长易使油氧化，因此，整个加热过程不宜过长，且温度应控制在80℃左右，卵磷脂溶解后即可停止加热。
2.1.2 油酸钠的用量考察
其作用主要有以下几个方面：
（1）辅助乳化作用有文献报道，油酸钠能够在形成初乳及高压均质初期迅速地进入界面膜，并在卵磷脂进入膜之前形成短时间内较稳定的膜，利于脂质微球的稳定。（2）由于油酸钠是弱碱性盐，因此加入至脂质微球中可以调节系统的pH。（3）油酸钠最重要的作用是其可以调节油滴表面电荷作用。油酸钠可以吸附和镶嵌在已形成的乳滴的界面膜上，使乳剂的微粒带有负电荷，产生静电斥力，防止油滴间相互聚合，进而成为乳剂物理稳定的因素之一。
2.2 工艺因素的考察
2.2.1 制备温度的考察
温度低时，油相粘度较大、形成的乳滴粒度大且粒径分布宽;升高温度可以降低油相的粘度，有利于乳滴的形成，而温度过高会造成乳滴动能增加，相互间加速碰撞、易于聚集产生大油滴甚至导致油水分层、乳剂破裂，且温度过高对磷脂的稳定性不利。
本项实验以处方（地塞米松棕榈酸酯400mg，大豆油10g，卵磷脂1.2g，甘油2.21g，油酸钠0.1g，注射用水加至100mL）为暂定处方，选取20℃，40℃，50℃，60℃4个温度考察高压均质过程中温度的控制对脂质微球制备的影响，高压均质操作参数为900bar、4次，所制备样品外观、显微镜检结果见表2：
表2 高压均质温度对脂质微球的影响
注：“-”表示无小油滴，“+”有10个以下小油滴，“++”有10个以上小油滴。
2.2.2 高压均质过程的工艺考察
高压均质法是目前最常用的制备乳剂的方法，其作用原理是将预设的5bar的压力通过液压装置放大，作用于液体，产生撞击、剪切和空穴作用，分散效果主要取决于液体流速和压力。在高压均质过程中影响样品粒径及稳定性的主要因素包括：均质压力、温度及循环次数。
随着均质次数的增加及压力的升高，样品的温度会逐渐升高，过剩的热量会影响样品的稳定性，因此一般工业生产用的高压均质机内部装有冷热循环管以控制温度。
2.3 处方和制备工艺的确定
按照上述工艺，可以将地塞米松棕榈酸酯制成符合标准的乳剂。
参考文献
[1]柯筱华，王柏，李江慧.含药脂肪乳剂的靶向作用研究进展[J].药学进展，2007，31（2）：54-57.
[2]Joanna R，Suzanne G，Mohamed N K.Long-circulating poly（ethylene glycol）-coated emulsions to target solid tumors[J].Eur J Pharm Biopharm， 2007，67（1）：329-338.
[3]赵丽珊，吴素香.亚微乳作为静脉给药载体的研究进展[J].医药导报，2008，27（5）：560-561.
[4]陆彬.药物新剂型与新技术.第二版ed.p55.
关键词：地塞米;地塞米松用棕榈酸酯;高压均质;注射液;关节炎
地塞米松属于甾体激素类抗炎药物，在治疗重症风湿性关节炎、哮喘、全身感染和各种恶性淋巴瘤等疾病方面都有着极为广泛的应用，特别是在治疗关节炎方面，疗效更为显著。由于地塞米松醋酸酯水溶性低，市售的注射液是醋酸地塞米松混悬液，不能静脉注射，只能肌肉注射，关节腔内局部给药时，药物吸收困难，容易沉积在骨膜上，而水溶性地塞米松钠盐又有消除快，作用时间不能持久的缺點，乳剂能够克服混悬剂及水针的上述缺点。我们可以将地塞米松用棕榈酸酯化，使其脂溶性增强，将其溶解于大豆油中制成注射乳剂。这样它可以在生物体中依靠酯酶水解，水解后可得到活性代谢物地塞米松，从而显示出持续的抗炎作用。综上，我们将地塞米松棕榈酸酯制成乳剂可以达到以下两方面的目的：一是可以解决脂溶性药物地塞米松棕榈酸酯的溶解问题，二是可以使乳剂静注后易浓集于炎症部位，起到靶向作用，提高抗炎活性，降低毒副作用。
1 材料与方法
1.1 材料
1.2 制剂处方与制备工艺
根据文献和预试验结果将本品处方工艺初步确定如下：
（1）将注射用卵磷脂12g及吐温80（2g）加入至注射用大豆油100g组成的混合油相中，加热至80℃下用磁力搅拌器搅拌至卵磷脂完全溶解，然后加入4g地塞米松棕榈酸酯，搅拌至药物完全溶解。（2）将注射用甘油（22.1g）、油酸钠（1g）分散于适量注射用水中，至磁力搅拌器中加热至80℃搅拌至全部溶解。（3）将油相加入至水相中，置于高速组织捣碎机中1，7000rmp搅拌3次。（4）注射用水稀释定容至处方量，转移至高压均质机中，40℃下，以900bar压力均质6～10次。（5）装瓶，封罐氮气，121℃，15min灭菌，冰水浴迅速降温即得。
2 结果与讨论
2.1 处方因素的考察
2.1.1 卵磷脂加入方法的考察
实验方法如下：（1）将1.2g卵磷脂溶解于处方量油相中，加热至80℃下搅拌使其完全溶解。（2）将同样量卵磷脂分散于适量注射用水中，8000rpm高速搅拌3次，每次3min。
分别以以上两种方法制备地塞米松棕榈酸酯乳剂（4mgomL-1）初乳（100mL），显微镜检粒径，结果看出，卵磷脂油加法制备的乳剂初乳与水加法制备的初乳相比大粒子明显较少，且镜检可见的粒子粒径较均匀。
应当引起注意的是，卵磷脂在油中的溶解需加热进行，而其对热不稳定，并且加热温度过高或时间过长易使油氧化，因此，整个加热过程不宜过长，且温度应控制在80℃左右，卵磷脂溶解后即可停止加热。
2.1.2 油酸钠的用量考察
其作用主要有以下几个方面：
（1）辅助乳化作用有文献报道，油酸钠能够在形成初乳及高压均质初期迅速地进入界面膜，并在卵磷脂进入膜之前形成短时间内较稳定的膜，利于脂质微球的稳定。（2）由于油酸钠是弱碱性盐，因此加入至脂质微球中可以调节系统的pH。（3）油酸钠最重要的作用是其可以调节油滴表面电荷作用。油酸钠可以吸附和镶嵌在已形成的乳滴的界面膜上，使乳剂的微粒带有负电荷，产生静电斥力，防止油滴间相互聚合，进而成为乳剂物理稳定的因素之一。
2.2 工艺因素的考察
2.2.1 制备温度的考察
温度低时，油相粘度较大、形成的乳滴粒度大且粒径分布宽;升高温度可以降低油相的粘度，有利于乳滴的形成，而温度过高会造成乳滴动能增加，相互间加速碰撞、易于聚集产生大油滴甚至导致油水分层、乳剂破裂，且温度过高对磷脂的稳定性不利。
本项实验以处方（地塞米松棕榈酸酯400mg，大豆油10g，卵磷脂1.2g，甘油2.21g，油酸钠0.1g，注射用水加至100mL）为暂定处方，选取20℃，40℃，50℃，60℃4个温度考察高压均质过程中温度的控制对脂质微球制备的影响，高压均质操作参数为900bar、4次，所制备样品外观、显微镜检结果见表2：
表2 高压均质温度对脂质微球的影响
注：“-”表示无小油滴，“+”有10个以下小油滴，“++”有10个以上小油滴。
2.2.2 高压均质过程的工艺考察
高压均质法是目前最常用的制备乳剂的方法，其作用原理是将预设的5bar的压力通过液压装置放大，作用于液体，产生撞击、剪切和空穴作用，分散效果主要取决于液体流速和压力。在高压均质过程中影响样品粒径及稳定性的主要因素包括：均质压力、温度及循环次数。
随着均质次数的增加及压力的升高，样品的温度会逐渐升高，过剩的热量会影响样品的稳定性，因此一般工业生产用的高压均质机内部装有冷热循环管以控制温度。
2.3 处方和制备工艺的确定
按照上述工艺，可以将地塞米松棕榈酸酯制成符合标准的乳剂。
参考文献
[1]柯筱华，王柏，李江慧.含药脂肪乳剂的靶向作用研究进展[J].药学进展，2007，31（2）：54-57.
[2]Joanna R，Suzanne G，Mohamed N K.Long-circulating poly（ethylene glycol）-coated emulsions to target solid tumors[J].Eur J Pharm Biopharm， 2007，67（1）：329-338.
[3]赵丽珊，吴素香.亚微乳作为静脉给药载体的研究进展[J].医药导报，2008，27（5）：560-561.
[4]陆彬.药物新剂型与新技术.第二版ed.p55.