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摘要：目的 探讨己酮可可碱治疗子宫内膜异位症相关不孕和痛经等症状的有效性。方法 前瞻性纳入2009年1月至2009年12月于我院行腹腔镜联合GnRH-α治疗EMS的不孕症患者150例，并随机分为实验组（n=75）和对照组（n=75）。实验组术后服用己酮可可碱，对照组术后服用安慰剂。评估术后随访期间的妊娠率、妊娠时间、EMS相关症状缓解程度以及复发率，并比较两组间的差异。结果 本研究实际纳入病例137例，其中实验组69例，对照组68例，两组患者基线情况一致。所有纳入患者均无明显不良反应事件。己酮可可碱可以明显提高EMS患者术后的妊娠率（53.6% vs. 30.9%, P=0.007），患者的平均妊娠时间也得以明显提前（P=0.002）。并且己酮可可碱可以有效缓解EMS患者术后痛经和性交痛症状（P<0.05）。虽然己酮可可碱不能明显降低EMS术后复发率，但是可以延缓复发时间（p＝0.041）结论 己酮可可碱联合手术和GnRH-α治疗可以有效改善EMS的不孕症状，缓解EMS相关的疼痛症状。
关键词：己酮可可碱 子宫内膜异位症 随机对照试验 A Randomized Controlled Trial of Pentoxifylline Therapy for Endometriosis
Wei Jiang-Xia,Yang Jin-rong,Zhang Ling,Tang Qian-kun
Department of Gynecology, First People’s Hospital of Guangyuan (Guangyuan 628017)
Corresponding author: Yang Jin-rong, Email: [email protected]
[Abstract]Objective: To determine the effectiveness of pentoxifylline in the treatment of endometriosis-related infertility and pelvic pain. Methods: Prospectively enrolled 150 patients underwent laparoscopic surgery combined with GnRH-α treatment from January 2009 to December 2009, were randomly assigned into two groups. The patients in experimental group (n=75) were given pentoxifylline postoperatively, while placebo were given to control group (n=75). The pregnancy rate were evaluated during the postoperative follow-up, as well as intervals from surgery to pregnancy, endometriosis-related symptoms and the recurrence rate, which were compared between two groups. Results: Finally 137 patients were enrolled in experimental group (n=69) and control group (n=68). The baselines characteristics of two groups were statistically similar. All included patients had no significant adverse events. Pentoxifylline could significantly improve the pregnancy rate of patients with endometriosis after surgery (53.6% vs. 30.9%, P=0.007), and shorten the intervals from surgery to pregnancy (P=0.002). Moreover, pentoxifylline could relieve the endometriosis-related symptoms, such as dysmenorrheal and dyspareunia (P<0.05). In addition, pentoxifylline could postpone the recurrence after surgery (P=0.041), although it cannot reduce the recurrence rate. Conclusion: Pentoxifylline combined surgery with GnRH-α treatment could significantly improve the endometriosis-related infertility and lead to the relief of endometriosis-related pelvic pain.
Key words：Pentoxifylline; Endometriosis; Randomized Controlled Trial
中圖分类号：R711 文献标识码：A 文章编号：1004-7484（2011）18-0112-05
子宫内膜异位症（Endometriosis，EMS）长期以来被认为是激素依赖性疾病，因此性激素抑制治疗已广泛应用于临床并取得了一定的短期疗效[1]。但是高复发率以及长期使用产生的严重副作用迫使学者寻找更为安全有效的非性激素抑制疗法。日益增多的研究证据表明，免疫系统紊乱参与了EMS的形成与发展[2]。本研究采用随机双盲对照，对腹腔镜手术治疗和GnRH-α联合治疗后的患者进行免疫调节治疗，探讨非特异性免疫调节药物己酮可可碱对EMS相关不孕和痛经等症状的有效性。
1 资料与方法
1.1 临床资料
本研究拟前瞻性纳入2009年1月～2009年12月期间于我院住院行腹腔镜治疗EMS的不孕症患者150例。纳入标准：①术前经阴道B超诊断为EMS者；②不孕症诊断明确，即未避孕的情况下两年不孕者；③有腹腔镜手术指针者；④术后短期内有怀孕计划者。排除标准：①非EMS导致的不孕因素，如输卵管阻塞、男方因素等；②术后诊断为非EMS者；③既往患有自身免疫疾病者。根据电脑生成的随机数字表将纳入患者分为2组，实验组（n=75）术后服用己酮可可碱，对照组（n=75）术后服用安慰剂。本研究通过医院伦理委员会审核，所有患者纳入前均签署知情同意书。
1.2 方法
所有患者都由同一医疗组实施腹腔镜手术，手术方式为腹腔镜下卵巢异位内膜囊肿剥除术或盆底异位内膜结节电灼术，手术时尚未对患者进行分组。以腹腔镜作为EMS诊断的金标准，术中对所有患者进行rAFS分期（revised American Fertility Society scoring, rAFS）。术后由专职研究员负责对纳入患者进行分组，采用密闭不透光的信封保存随机分组序列，严格实施分配隐藏。术后由专职研究员给患者发放药物。实验组患者手术后立即接受6个月的己酮可可碱治疗，用法为400mg口服，每天两次；对照组患者同期口服安慰剂。所有患者术后均接受醋酸戈舍瑞林缓释植入剂3个月，用法为3.6mg 皮下注射，每月一次。两组患者随访时间均为12个月，随访时间点为术后1个月、3个月、6个月、9个月和12个月。随访过程中，患者没有服用任何其他药物以及接受其他不孕治疗。研究终点为术后12个月。
1.3 结局测量
本研究的主要指标为术后随访期间的妊娠率以及妊娠时间。次要指标包括痛经、盆腔疼痛、性交痛等相应症状的缓解程度以及复发率。所有时间从手术结束作为零点。在每次门诊随访时，均会要求患者做妇科检查，以及询问症状，使用VAS量表（Visual Analogue Scale， VAS）评估症状缓解程度。
1.4 统计学方法
所有数据资料均使用SPSS 16.0统计软件处理。计数资料比较采用χ2检验，计量资料比较采用t检验，检验水准α＝0.05。
2 结果
2.1 两组患者一般情况比较
从2009年1月至2009年12月于我院治疗的EMS患者324例，根据纳入排除标准本研究选择病例150例，随访期间失访13例（实验组6例，对照组7例），实际纳入病例137例，其中实验组69例，对照组68例。两组患者的基线情况见表1，两组间基线特征的差异均无统计学意义（P>0.05）。随访期间，所有患者均无明显不良反应事件。
表1 两组患者的基线临床特征比较
一般特征 实验组
n=69 对照组
n=68 P值
年龄（岁） 32.42±6.18 33.25±7.16 0.469
不孕时间（年） 2.85±0.76 3.03±0.68 0.147
rAFS分期（例） 0.807
I期 14.5% (10) 17.6% (12)
II期 23.2% (16) 20.6% (14)
II期 36.2% (25) 41.2% (28)
IV期 26.1% (18) 20.6% (14)
术前疼痛症状（例） 84.1% (58) 88.2% (60) 0.479
卵巢囊肿大小（cm） 6.68±2.57 6.42±2.27 0.532
2.2 两组患者妊娠率的比较
由于术后前三个月注射醋酸戈舍瑞林缓释植入剂，所有患者均被建议从术后第四个月开始尝试怀孕。采用测定血β-HCG值和孕早期B超诊断早孕。随访期间两组患者妊娠率和平均妊娠时间的比较见表2。结果显示己酮可可碱可以明显提高EMS患者术后的妊娠率（53.6% vs. 30.9%, P=0.007），差异有统计学意义。此外，患者的平均妊娠时间也得以明显提前，差异有统计学意义（P=0.002）。
表2 两组患者妊娠率和平均妊娠时间的比较
主要结局 实验组
n=69 对照组
n=68 P值
妊娠率（12个月） 53.6% (37) 30.9% (21) 0.007
平均妊娠时间（月） 5.15±2.46 6.63±2.88 0.002
2.3 两组患者EMS相关症状缓解的比较
由于术后前三个月注射醋酸戈舍瑞林缓释植入剂，因此从术后第三次随访时间点，即术后第6个月开始采用VAS量表评估两组患者痛经和性交痛程度的缓解情况。对于随访期间发现妊娠的患者，则不再继续评估痛经和性交痛症状。两组患者痛经和性交痛症状的缓解程度比较见表3和表4。结果显示，与对照组相比，实验组在术后第6个月、第9个月和第12个月的痛经症状均明显减轻（P<0.05），差异有统计学意义。此外还发现，己酮可可碱未能明显缓解术后第6个月和第9个月的性交痛症状（P>0.05）。但是随着治疗时间的延长以及对照组症状的逐渐加重，实验组与对照组相比术后第12个月的性交痛症状明显减轻（P=0.027），差异有统计学意义。
表3 两组患者术后痛经程度的比较
痛经
(VAS值/例数) 术前 6月 9月 12月
实验组 8.35±2.43 / 69 4.43±3.28 / 59 4.01±2.83 / 44 3.63±3.24 / 32
对照组 8.22±2.78 / 68 5.82±2.92 / 63 5.92±2.46 / 54 6.15±2.82 / 47
P值 0.771 0.007 <0.001 <0.001
表4 两组患者术后性交痛程度的比较
性交痛
(VAS值/例数) 术前 6月 9月 12月
实验组 6.15±3.18 / 69 3.55±2.84 / 59 3.07±3.27 / 44 2.87±3.26 / 32
对照组 6.24±3.46 / 68 4.25±2.54 / 63 4.03±2.69 / 54 4.57±3.32 / 47
P值 0.874 0.153 0.114 0.027
2.4 两组患者复发率的比较
随访期间采用妇科检查和经阴道B超诊断术后复发。术后复发定义为B超发现新的内膜异位囊肿形成，或痛经、性交痛等症状缓解后再次出现。随访期间两组患者复发率和平均复发时间的比较见表5。结果显示己酮可可碱不能降低EMS患者术后的复发率（13.0% vs. 19.1%, P=0.333），差异没有统计学意义。但是，己酮可可碱可以明显延缓EMS术后复发的时间（P=0.041），差异有统计学意义。
表5 两组患者复发率和平均复发时间的比较
实验组
n=69 对照组
n=68 P值
复发率（12个月） 13.0% (9) 19.1% (13) 0.333
平均复发时间（月） 11.15±2.38 9.42±4.26 0.041
3 讨论
已酮可可碱是一种磷酸二酯酶抑制剂，用于治疗脑血管和周围血管疾病已经有很多年，因为其可以改善血液黏稠度和促进组织对氧气的摄取。同时，己酮可可碱被认为是一种非特异性免疫调节药物，近年来被认为可能对EMS有效而成为EMS免疫调节治疗的研究重点。已酮可可碱可以通过提高细胞内的环磷腺苷水平来减少炎症细胞因子的产生和活性，如腫瘤坏死因子α。此外，已酮可可碱还具有抑制T和B细胞活化、降低NK细胞活性、阻断白细胞对内皮细胞的黏附等作用。Nothnick等人[3]发现已酮可可碱可以有效减缓小鼠模型中子宫内膜移植物的生长。Steinleitner等人[4]证实已酮可可碱可以逆转小鼠模型中过度活化的巨噬细胞，并且可以有效改善EMS相关不孕。进一步研究表明己酮可可碱对孕妇是安全的[5]，同时不抑制排卵，故适用于治疗与EMS相关的不孕症。
本研究结果显示，己酮可可碱能够将EMS术后一年的妊娠率从30.9%提高到53.6% ，同时使平均妊娠时间明显提前。Balasch等人[6,7]开展的两项RCT证实术后使用己酮可可碱治疗轻度EMS患者可使术后一年妊娠率从18.5%提高到31%。然而Alborzi等人[8]却发现术后使用已酮可可碱并不能明显改善EMS患者的妊娠率（39.5% vs. 35.6%）。这可能是由于国外的三项研究均是手术联合己酮可可碱，而本研究采用了手术和GnRH-α联合己酮可可碱的治疗方法。Sakamato等人[9]发现雌激素可以增强TNF-α 等免疫因子的效应，促进子宫内膜细胞的免疫因子产生，而GnRHα可削弱这种效果。因此，此前的研究均把重点放在单一的免疫调节治疗，而忽视了EMS的激素依赖性，这是之前临床治疗效果不佳的可能原因之一。
本研究结果还证实己酮可可碱可以明显缓解EMS术后患者的痛经程度。与Kamencic等人[10]的研究报道相似。虽然己酮可可碱并没有在术后短期内减轻患者的性交痛，但是可以使患者的症状维持在较低水平，并有逐渐降低的趋势。在随访1年的时间点，发现使用己酮可可碱治疗的EMS患者性交痛明显轻于对照组。此外，本研究还发现己酮可可碱并不能降低EMS的复发率，但是可以有效延缓EMS的复发时间。与Alborzi等人[8]的报道的结果相似，提示EMS复发可能还涉及除外免疫学说以外的其他机制。己酮可可碱治疗的主要副作用是胃肠道反应，如恶心、厌食，极少数人出现头晕、头痛，在本研究中所有患者均未观察到明显的不良药物反应。
綜上所述，己酮可可碱联合手术和GnRH-α治疗可以有效改善EMS的不孕症状，缓解EMS相关的痛经和性交痛。己酮可可碱不能降低EMS术后复发率，但是可以延缓复发时间。由于本研究样本量较小，该结论还需要大样本、多中心的随机对照试验加以证实。
参考文献
[1] Farquhar C. Endometriosis [J]. British Medical Journal, 2007, 334:249～253.
[2] Berkkanoglu M, Arici A. Immunology and endometriosis [J]. American Journal of Reproductive Immunology, 2003, 50(1):48～59.
[3] Nothnick WB, Curry TE, Vernon MW. Immunomodulation of rat endometriotic implant growth and protein production [J]. American Journal of Reproductive Immunology, 1994, 31:151～162.
[4] Steinleitner A, Lambert H, Roy S. Immunomodulation with pentoxifylline abrogates macrophage-mediated infertility in an in vivo model: a paradigm for a novel approach to the treatment of endometriosis associated subfertility [J]. Fertility and Sterility, 1991, 55:26～31.
[5] Zherdev VP, Boiko SS, Vikhliaeva EM, et al. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of Trental in pregnant woman with chronic placental insufficiency [J]. Eksp Klin Farmakol, 1993, 56:51～53.
[6] Creus M, Fabregues F, Carmona F, et al. Combined laparoscopic surgery and pentoxifylline therapy for treatment of endometriosis-associated infertility: A preliminary trial [J]. Human Reproduction, 2008, 23(8):1910～1916.
[7] Balasch J, Creus M, Fabregues F, et al. Pentoxifylline versus placebo in the treatment of infertility associated with minimal or mild endometriosis: a pilot randomized clinical trial [J]. Human reproduction, 1997, 12(9):2046～2050.
[8] Alborzi S, Ghotbi S, Parsanezhad ME, et al. Pentoxifylline therapy after laparoscopic surgery for different stages of endometriosis: a prospective, double-blind, randomized, placebo-controlled study [J]. Journal of minimally invasive gynecology, 2007, 14(1):54～58.
[9] Sakamoto Y, Harada T, Horie S, et al. Tumor necrosis factor-alpha-induced interleukin-8 (IL-8) expression in endometriotic stromal cells, probably through nuclear factor-kappa B activation: gonadotropin-releasing hormone agonist treatment reduced IL-8 expression. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88(2):730～735.
[10] Kamencic H,Thiel JA.Pentoxifylline after conservative surgery for endometriosis: a randomized, controlled trial [J].Journal of minimally invasive gynecology, 2008, 15(1):62～66.
关键词：己酮可可碱 子宫内膜异位症 随机对照试验 A Randomized Controlled Trial of Pentoxifylline Therapy for Endometriosis
Wei Jiang-Xia,Yang Jin-rong,Zhang Ling,Tang Qian-kun
Department of Gynecology, First People’s Hospital of Guangyuan (Guangyuan 628017)
Corresponding author: Yang Jin-rong, Email: [email protected]
[Abstract]Objective: To determine the effectiveness of pentoxifylline in the treatment of endometriosis-related infertility and pelvic pain. Methods: Prospectively enrolled 150 patients underwent laparoscopic surgery combined with GnRH-α treatment from January 2009 to December 2009, were randomly assigned into two groups. The patients in experimental group (n=75) were given pentoxifylline postoperatively, while placebo were given to control group (n=75). The pregnancy rate were evaluated during the postoperative follow-up, as well as intervals from surgery to pregnancy, endometriosis-related symptoms and the recurrence rate, which were compared between two groups. Results: Finally 137 patients were enrolled in experimental group (n=69) and control group (n=68). The baselines characteristics of two groups were statistically similar. All included patients had no significant adverse events. Pentoxifylline could significantly improve the pregnancy rate of patients with endometriosis after surgery (53.6% vs. 30.9%, P=0.007), and shorten the intervals from surgery to pregnancy (P=0.002). Moreover, pentoxifylline could relieve the endometriosis-related symptoms, such as dysmenorrheal and dyspareunia (P<0.05). In addition, pentoxifylline could postpone the recurrence after surgery (P=0.041), although it cannot reduce the recurrence rate. Conclusion: Pentoxifylline combined surgery with GnRH-α treatment could significantly improve the endometriosis-related infertility and lead to the relief of endometriosis-related pelvic pain.
Key words：Pentoxifylline; Endometriosis; Randomized Controlled Trial
中圖分类号：R711 文献标识码：A 文章编号：1004-7484（2011）18-0112-05
子宫内膜异位症（Endometriosis，EMS）长期以来被认为是激素依赖性疾病，因此性激素抑制治疗已广泛应用于临床并取得了一定的短期疗效[1]。但是高复发率以及长期使用产生的严重副作用迫使学者寻找更为安全有效的非性激素抑制疗法。日益增多的研究证据表明，免疫系统紊乱参与了EMS的形成与发展[2]。本研究采用随机双盲对照，对腹腔镜手术治疗和GnRH-α联合治疗后的患者进行免疫调节治疗，探讨非特异性免疫调节药物己酮可可碱对EMS相关不孕和痛经等症状的有效性。
1 资料与方法
1.1 临床资料
本研究拟前瞻性纳入2009年1月～2009年12月期间于我院住院行腹腔镜治疗EMS的不孕症患者150例。纳入标准：①术前经阴道B超诊断为EMS者；②不孕症诊断明确，即未避孕的情况下两年不孕者；③有腹腔镜手术指针者；④术后短期内有怀孕计划者。排除标准：①非EMS导致的不孕因素，如输卵管阻塞、男方因素等；②术后诊断为非EMS者；③既往患有自身免疫疾病者。根据电脑生成的随机数字表将纳入患者分为2组，实验组（n=75）术后服用己酮可可碱，对照组（n=75）术后服用安慰剂。本研究通过医院伦理委员会审核，所有患者纳入前均签署知情同意书。
1.2 方法
所有患者都由同一医疗组实施腹腔镜手术，手术方式为腹腔镜下卵巢异位内膜囊肿剥除术或盆底异位内膜结节电灼术，手术时尚未对患者进行分组。以腹腔镜作为EMS诊断的金标准，术中对所有患者进行rAFS分期（revised American Fertility Society scoring, rAFS）。术后由专职研究员负责对纳入患者进行分组，采用密闭不透光的信封保存随机分组序列，严格实施分配隐藏。术后由专职研究员给患者发放药物。实验组患者手术后立即接受6个月的己酮可可碱治疗，用法为400mg口服，每天两次；对照组患者同期口服安慰剂。所有患者术后均接受醋酸戈舍瑞林缓释植入剂3个月，用法为3.6mg 皮下注射，每月一次。两组患者随访时间均为12个月，随访时间点为术后1个月、3个月、6个月、9个月和12个月。随访过程中，患者没有服用任何其他药物以及接受其他不孕治疗。研究终点为术后12个月。
1.3 结局测量
本研究的主要指标为术后随访期间的妊娠率以及妊娠时间。次要指标包括痛经、盆腔疼痛、性交痛等相应症状的缓解程度以及复发率。所有时间从手术结束作为零点。在每次门诊随访时，均会要求患者做妇科检查，以及询问症状，使用VAS量表（Visual Analogue Scale， VAS）评估症状缓解程度。
1.4 统计学方法
所有数据资料均使用SPSS 16.0统计软件处理。计数资料比较采用χ2检验，计量资料比较采用t检验，检验水准α＝0.05。
2 结果
2.1 两组患者一般情况比较
从2009年1月至2009年12月于我院治疗的EMS患者324例，根据纳入排除标准本研究选择病例150例，随访期间失访13例（实验组6例，对照组7例），实际纳入病例137例，其中实验组69例，对照组68例。两组患者的基线情况见表1，两组间基线特征的差异均无统计学意义（P>0.05）。随访期间，所有患者均无明显不良反应事件。
表1 两组患者的基线临床特征比较
一般特征 实验组
n=69 对照组
n=68 P值
年龄（岁） 32.42±6.18 33.25±7.16 0.469
不孕时间（年） 2.85±0.76 3.03±0.68 0.147
rAFS分期（例） 0.807
I期 14.5% (10) 17.6% (12)
II期 23.2% (16) 20.6% (14)
II期 36.2% (25) 41.2% (28)
IV期 26.1% (18) 20.6% (14)
术前疼痛症状（例） 84.1% (58) 88.2% (60) 0.479
卵巢囊肿大小（cm） 6.68±2.57 6.42±2.27 0.532
2.2 两组患者妊娠率的比较
由于术后前三个月注射醋酸戈舍瑞林缓释植入剂，所有患者均被建议从术后第四个月开始尝试怀孕。采用测定血β-HCG值和孕早期B超诊断早孕。随访期间两组患者妊娠率和平均妊娠时间的比较见表2。结果显示己酮可可碱可以明显提高EMS患者术后的妊娠率（53.6% vs. 30.9%, P=0.007），差异有统计学意义。此外，患者的平均妊娠时间也得以明显提前，差异有统计学意义（P=0.002）。
表2 两组患者妊娠率和平均妊娠时间的比较
主要结局 实验组
n=69 对照组
n=68 P值
妊娠率（12个月） 53.6% (37) 30.9% (21) 0.007
平均妊娠时间（月） 5.15±2.46 6.63±2.88 0.002
2.3 两组患者EMS相关症状缓解的比较
由于术后前三个月注射醋酸戈舍瑞林缓释植入剂，因此从术后第三次随访时间点，即术后第6个月开始采用VAS量表评估两组患者痛经和性交痛程度的缓解情况。对于随访期间发现妊娠的患者，则不再继续评估痛经和性交痛症状。两组患者痛经和性交痛症状的缓解程度比较见表3和表4。结果显示，与对照组相比，实验组在术后第6个月、第9个月和第12个月的痛经症状均明显减轻（P<0.05），差异有统计学意义。此外还发现，己酮可可碱未能明显缓解术后第6个月和第9个月的性交痛症状（P>0.05）。但是随着治疗时间的延长以及对照组症状的逐渐加重，实验组与对照组相比术后第12个月的性交痛症状明显减轻（P=0.027），差异有统计学意义。
表3 两组患者术后痛经程度的比较
痛经
(VAS值/例数) 术前 6月 9月 12月
实验组 8.35±2.43 / 69 4.43±3.28 / 59 4.01±2.83 / 44 3.63±3.24 / 32
对照组 8.22±2.78 / 68 5.82±2.92 / 63 5.92±2.46 / 54 6.15±2.82 / 47
P值 0.771 0.007 <0.001 <0.001
表4 两组患者术后性交痛程度的比较
性交痛
(VAS值/例数) 术前 6月 9月 12月
实验组 6.15±3.18 / 69 3.55±2.84 / 59 3.07±3.27 / 44 2.87±3.26 / 32
对照组 6.24±3.46 / 68 4.25±2.54 / 63 4.03±2.69 / 54 4.57±3.32 / 47
P值 0.874 0.153 0.114 0.027
2.4 两组患者复发率的比较
随访期间采用妇科检查和经阴道B超诊断术后复发。术后复发定义为B超发现新的内膜异位囊肿形成，或痛经、性交痛等症状缓解后再次出现。随访期间两组患者复发率和平均复发时间的比较见表5。结果显示己酮可可碱不能降低EMS患者术后的复发率（13.0% vs. 19.1%, P=0.333），差异没有统计学意义。但是，己酮可可碱可以明显延缓EMS术后复发的时间（P=0.041），差异有统计学意义。
表5 两组患者复发率和平均复发时间的比较
实验组
n=69 对照组
n=68 P值
复发率（12个月） 13.0% (9) 19.1% (13) 0.333
平均复发时间（月） 11.15±2.38 9.42±4.26 0.041
3 讨论
已酮可可碱是一种磷酸二酯酶抑制剂，用于治疗脑血管和周围血管疾病已经有很多年，因为其可以改善血液黏稠度和促进组织对氧气的摄取。同时，己酮可可碱被认为是一种非特异性免疫调节药物，近年来被认为可能对EMS有效而成为EMS免疫调节治疗的研究重点。已酮可可碱可以通过提高细胞内的环磷腺苷水平来减少炎症细胞因子的产生和活性，如腫瘤坏死因子α。此外，已酮可可碱还具有抑制T和B细胞活化、降低NK细胞活性、阻断白细胞对内皮细胞的黏附等作用。Nothnick等人[3]发现已酮可可碱可以有效减缓小鼠模型中子宫内膜移植物的生长。Steinleitner等人[4]证实已酮可可碱可以逆转小鼠模型中过度活化的巨噬细胞，并且可以有效改善EMS相关不孕。进一步研究表明己酮可可碱对孕妇是安全的[5]，同时不抑制排卵，故适用于治疗与EMS相关的不孕症。
本研究结果显示，己酮可可碱能够将EMS术后一年的妊娠率从30.9%提高到53.6% ，同时使平均妊娠时间明显提前。Balasch等人[6,7]开展的两项RCT证实术后使用己酮可可碱治疗轻度EMS患者可使术后一年妊娠率从18.5%提高到31%。然而Alborzi等人[8]却发现术后使用已酮可可碱并不能明显改善EMS患者的妊娠率（39.5% vs. 35.6%）。这可能是由于国外的三项研究均是手术联合己酮可可碱，而本研究采用了手术和GnRH-α联合己酮可可碱的治疗方法。Sakamato等人[9]发现雌激素可以增强TNF-α 等免疫因子的效应，促进子宫内膜细胞的免疫因子产生，而GnRHα可削弱这种效果。因此，此前的研究均把重点放在单一的免疫调节治疗，而忽视了EMS的激素依赖性，这是之前临床治疗效果不佳的可能原因之一。
本研究结果还证实己酮可可碱可以明显缓解EMS术后患者的痛经程度。与Kamencic等人[10]的研究报道相似。虽然己酮可可碱并没有在术后短期内减轻患者的性交痛，但是可以使患者的症状维持在较低水平，并有逐渐降低的趋势。在随访1年的时间点，发现使用己酮可可碱治疗的EMS患者性交痛明显轻于对照组。此外，本研究还发现己酮可可碱并不能降低EMS的复发率，但是可以有效延缓EMS的复发时间。与Alborzi等人[8]的报道的结果相似，提示EMS复发可能还涉及除外免疫学说以外的其他机制。己酮可可碱治疗的主要副作用是胃肠道反应，如恶心、厌食，极少数人出现头晕、头痛，在本研究中所有患者均未观察到明显的不良药物反应。
綜上所述，己酮可可碱联合手术和GnRH-α治疗可以有效改善EMS的不孕症状，缓解EMS相关的痛经和性交痛。己酮可可碱不能降低EMS术后复发率，但是可以延缓复发时间。由于本研究样本量较小，该结论还需要大样本、多中心的随机对照试验加以证实。
参考文献
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