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摘 要：近年来，药物临床试验适应性设计的科学性与伦理性问题得到了业内的广泛关注，研究其相关课题有着重要意义。本文首先对相关内容做了概述，分析了药物临床试验的共性矛盾，并结合相关实践经验，分别从社会价值与科学价值等多个角度与方面，就药物临床试验适应性设计的问题展开了研究，阐述了笔者对此的几点看法与认识，望有助于相关工作的实践。
关键词：药物临床试验；适应性；设计；科学性；伦理性
中图分类号：R95 文献标识码：A 文章编号：1004-7344（2018）17-0344-02
1 前 言
作为一项实际要求较高的实践性工作，药物临床试验适应性设计的特殊性不言而喻。该项课题的研究，将会更好地提升对其科学性与伦理性问题的分析与掌控力度，从而通过合理化的措施与途径，进一步优化该项工作的最终整体效果。
2 概 述
适应性设计（adaptive trait design）作为一种随机临床试验方法，是在不破坏试验科学性、有效性和完整性的前提下，可根据已积累的信息，在研究过程中对试验设计进行适当的调整，如样本大小、剂量、试验对象等，常常可以增加试验效率，减少药物研发时间，让更多受试者获益，因而具有更高的经济、临床和伦理学价值。目前常用的适应性设计主要包括：适应性随机化设计、成组序贯设计、样本大小重估、舍弃劣效组设计、适应性剂量发现、生物标记物适应性设计、适应性治疗转换、适应性假设设计、Ⅱ～Ⅲ期临床试验无缝衔接和多重适应性设计等。与传统固定设计相比，适应性设计最大的特点是节省药物研发时间，可以帮助研究人员尽早在期中分析时识别试验的安全性、有效性和合理性，依据所得部分试验的结果，调整后续试验方案，甚至停止劣效治疗组。这样因实际情况不同而具备灵活随机性的设计，可以尽量减少资源浪费，降低不必要的风险，缩短试验周期，减少试验入组人数，从而节省试验费用。这一优势在Ⅱ～Ⅲ期临床试验合并的无缝衔接适应性设计得到充分体现。
另外，适应性设计也具备伦理学的优势，与固定设计相比，可减少参与无效或劣效药物试验的受试者人数。在一项抑制中性粒细胞治疗脑中风的临床试验中，传统设计可能需要1080例患者参与，研究人员实行了适应性剂量响应设计后只需966例即可完成。而在抗血小板药物坎格雷洛有效剂量筛选的临床试验中，为了降低试验风险，期中分析后对样本大小进行重评估，使得原本需要17373例患者的数量减少到10900例。
3 药物临床试验的共性矛盾
药物临床试验的目的是确定试验药物的安全性和有效性，使患者最终使用到安全有效的药物，提高疾病的治疗水平。但试验本身往往是利弊并存，利中有弊、弊中有利。一部分药物临床试验可获得良好的治疗效果，使受试者获益，而部分试验由于药物療效及不良反应的不确定性，药物可能无效，甚至试验组疗效更差，毒性更大，对受试者产生不利的后果。
从本质上来说，药物临床试验的科学利益和患者利益是一致的，但在具体实践中，受试者未必就能获益，因此两者有时存在矛盾。例如在非劣性试验中发现严重不良反应，在显效性临床研究中出现阳性结果，以及健康受试者参与的药物Ⅰ期临床试验等，往往都不能直接从研究结果中获益，甚至受到伤害。因此，药物临床试验始终都存在着科学利益与患者利益之间的矛盾，也即是科学性与伦理性的矛盾。
药物临床试验以人体作为受试者，作为受试对象的患者或健康人应以自愿为原则。但有的志愿者只是出于金钱、生活所迫而同意签字，有的志愿者则是出于对自己疾病救治的渴望，实际上受试者的自愿是无奈或者被动的，与伦理学真正意义上的自愿不相符。例如不少患者迫于经济条件的限制，会选择在某个上市药物的同类药物进行临床研究时参与试验，因而才能得到治疗，对于试验的目的、方法和要求不关心、不了解，也对可能发生的危害不清楚，对出现危害后的相应解救措施不过问。这种表面自愿而实则无奈或被动的现象是伦理涉及的重要问题。
虽然适应性设计在固定设计方案的基础上，通过灵活性弱化了部分矛盾，给药物临床试验带来了诸多优势，但这些矛盾依然是药物临床试验适应性设计存在的重要问题。临床试验的总体原则是尽可能将受试者的伤害降至最低，然而矛盾不可避免，也不可能完全消除。随着科学的进步、社会的发展和伦理的完善，研究者们将致力于逐步找到合适的切合点，将利弊矛盾、科学利益与患者利益矛盾以及受试者主动与被动矛盾逐渐弱化。
4 药物临床试验适应性设计的问题
4.1 社会价值与科学价值
在某些情况下，适应性设计的社会价值和科学价值可能低于固定设计模式。由于适应性设计试验不同阶段的结果可能被调整，其实际操作十分复杂，可能引入一些操作偏倚。从统计学角度看，这些偏倚可能引起目标人群分布的改变，导致原有假设和后期统计检验不一致或者扩大总体Ⅰ类错误率的风险，使分析结果难以或无法解释最初的试验目的。此外，适应性设计适用于药效指标可被快速监测的临床试验，而对于长期试验，很多调整并不合适，除非找到十分有效的药效替代指标。另外，疾病疗效的判断十分复杂，从患者健康的角度来看，某些临床试验仅仅基于生物标记物的数据并不能完全反映疾病的治疗情况，其参考价值可能是有限的。
4.2 科学有效性与完整性
药物临床试验设计必须严谨，试验启动之后不允许改变试验的有效性与完整性。而适应性设计的原则是在试验开始后根据实际情况和数据分析对试验方案进行灵活调整，但任何方案的改变都会或多或少地影响试验的有效性和完整性。①盲法实现仍然不足，部分申请者或医师因为某些困难或伦理问题，未能采用盲法设计。即便采用了盲法设计，因保障措施不完善，部分破盲现象也存在。②期中分析结果不能保证绝对保密。③存在潜在偏倚，如选择偏倚、评估方法偏倚、早期终止偏倚、治疗调整偏倚等。随着试验的进展，研究者能够猜测下一受试者将被分配到哪一组。部分研究者可能会主观地将这些受试者分配到他们认为更有效的试验组中，而导致选择偏倚。④由于适应性设计的可调控性，可能会影响到试验结果的可重复性，如果一个临床研究的结果不能按照拟定的试验方案重复出来，那必将归结为失败的试验。⑤需要考虑的是，适应性设计的动态调整可能破坏随机的完整性，造成组间不平衡、研究对象特征的改变等。因此，如何保持适应性设计的有效性和完整性一直是临床试验研究的热点。 4.3 选择受试者的公平性
在药物临床试验中，受试者必须以同等条件被选择才能满足伦理要求。适应性设计的最初目的是为了减少对受试者的伤害，使尽可能少的受试者承担研究风险和负担，让更多受试者得到合适的治疗。然而，由于适应性设计本身的特征，试验不可避免地存在着“较晚期”入组的受试者可能获得更好治疗的情况。这将误导部分受试者认为：药物临床试验的“较早期”入组患者付出健康代价可以换得“较晚期”入组患者的利益，等待其他人先入组后，他们将有机会接受更有利的治疗方案。这无形中也可能让某些医师为部分患者保留更好的治疗方案，破坏受试者选择的公平性。
4.4 伦理学审查
适应性设计的方案调整增加了伦理委员会审查难度。伦理委员会需要考虑多方面的内容：对方案重新审查时如何评判方案的变化，如何判别方案前后变化的关系，如何把握改变方案后可能出现的新伦理问题等。因此，研究人员需要较早地与伦理委员会沟通，以便伦理委员会充分了解方案调整的目的、过程等，伦理委员会专家须进行独立评议，从而做出科学合理判断。伦理审查既不能为了保护受试者的权益而阻碍临床试验研究的发展，也不能盲目地为了研究的利益而损害受试者的权益。虽然伦理审查应该对不合理，不健全的临床试验及时叫停，但如果过于严苛，可能会阻碍新药的开发，同样给受试者带来负担和心理压力。
4.5 知情同意的獲取
知情同意体现了对患者人格、自主权和生命的尊重，赋予患者知情同意权是为了保障患者的生命健康。受试者能否在适应性设计中得到真实的知情同意书也是可能存在的问题。与传统临床试验不同，适应性设计“较早期”入组的受试者只能获得一份粗略的知情同意书，试验方案并不完整，对未来研究中可能发生的情况了解甚少。由于知情同意书在医患关系中有着重要法律意义，粗略的知情同意书可能就会出现法律上的问题。
适应性设计需要告知患者整个试验中可能涉及的方案改变，包括试验目的、试验方法、期中分析过程、分配到各试验组的概率（随机方案）、试验中不规律变化的情况等。随着试验的进展，治疗分组会发生不可预测的变化，患者被分配到特定组的可能性也不同。需要研究人员在知情告知过程中做到客观、公正、全面、容易理解、不隐瞒关键信息。
5 结束语
综上所述，加强对药物临床试验适应性设计的科学性与伦理性问题的研究分析，对于其良好效果的取得有着十分重要的意义，因此在今后的过程中，应该加强对其关键环节与重点要素的重视程度，并注重其具体实施措施与方法的科学性。
参考文献
[1]王维亭，郝春华，汤立达.临床适应性设计及在新药研发中的应用[J].现代药物与临床，2017（11）：60～61.
[2]翟静波，商洪才.适应性设计在药物研发中的应用现状及其在中医药研究中的应用前景[J].中国循证医学杂志，2017（01）：115～116.
[3]黄 健，王晓稼.抗肿瘤药物临床试验中的医学伦理问题[J].中国肿瘤.2016（21）：88～89.
收稿日期：2018-5-13
关键词：药物临床试验；适应性；设计；科学性；伦理性
中图分类号：R95 文献标识码：A 文章编号：1004-7344（2018）17-0344-02
1 前 言
作为一项实际要求较高的实践性工作，药物临床试验适应性设计的特殊性不言而喻。该项课题的研究，将会更好地提升对其科学性与伦理性问题的分析与掌控力度，从而通过合理化的措施与途径，进一步优化该项工作的最终整体效果。
2 概 述
适应性设计（adaptive trait design）作为一种随机临床试验方法，是在不破坏试验科学性、有效性和完整性的前提下，可根据已积累的信息，在研究过程中对试验设计进行适当的调整，如样本大小、剂量、试验对象等，常常可以增加试验效率，减少药物研发时间，让更多受试者获益，因而具有更高的经济、临床和伦理学价值。目前常用的适应性设计主要包括：适应性随机化设计、成组序贯设计、样本大小重估、舍弃劣效组设计、适应性剂量发现、生物标记物适应性设计、适应性治疗转换、适应性假设设计、Ⅱ～Ⅲ期临床试验无缝衔接和多重适应性设计等。与传统固定设计相比，适应性设计最大的特点是节省药物研发时间，可以帮助研究人员尽早在期中分析时识别试验的安全性、有效性和合理性，依据所得部分试验的结果，调整后续试验方案，甚至停止劣效治疗组。这样因实际情况不同而具备灵活随机性的设计，可以尽量减少资源浪费，降低不必要的风险，缩短试验周期，减少试验入组人数，从而节省试验费用。这一优势在Ⅱ～Ⅲ期临床试验合并的无缝衔接适应性设计得到充分体现。
另外，适应性设计也具备伦理学的优势，与固定设计相比，可减少参与无效或劣效药物试验的受试者人数。在一项抑制中性粒细胞治疗脑中风的临床试验中，传统设计可能需要1080例患者参与，研究人员实行了适应性剂量响应设计后只需966例即可完成。而在抗血小板药物坎格雷洛有效剂量筛选的临床试验中，为了降低试验风险，期中分析后对样本大小进行重评估，使得原本需要17373例患者的数量减少到10900例。
3 药物临床试验的共性矛盾
药物临床试验的目的是确定试验药物的安全性和有效性，使患者最终使用到安全有效的药物，提高疾病的治疗水平。但试验本身往往是利弊并存，利中有弊、弊中有利。一部分药物临床试验可获得良好的治疗效果，使受试者获益，而部分试验由于药物療效及不良反应的不确定性，药物可能无效，甚至试验组疗效更差，毒性更大，对受试者产生不利的后果。
从本质上来说，药物临床试验的科学利益和患者利益是一致的，但在具体实践中，受试者未必就能获益，因此两者有时存在矛盾。例如在非劣性试验中发现严重不良反应，在显效性临床研究中出现阳性结果，以及健康受试者参与的药物Ⅰ期临床试验等，往往都不能直接从研究结果中获益，甚至受到伤害。因此，药物临床试验始终都存在着科学利益与患者利益之间的矛盾，也即是科学性与伦理性的矛盾。
药物临床试验以人体作为受试者，作为受试对象的患者或健康人应以自愿为原则。但有的志愿者只是出于金钱、生活所迫而同意签字，有的志愿者则是出于对自己疾病救治的渴望，实际上受试者的自愿是无奈或者被动的，与伦理学真正意义上的自愿不相符。例如不少患者迫于经济条件的限制，会选择在某个上市药物的同类药物进行临床研究时参与试验，因而才能得到治疗，对于试验的目的、方法和要求不关心、不了解，也对可能发生的危害不清楚，对出现危害后的相应解救措施不过问。这种表面自愿而实则无奈或被动的现象是伦理涉及的重要问题。
虽然适应性设计在固定设计方案的基础上，通过灵活性弱化了部分矛盾，给药物临床试验带来了诸多优势，但这些矛盾依然是药物临床试验适应性设计存在的重要问题。临床试验的总体原则是尽可能将受试者的伤害降至最低，然而矛盾不可避免，也不可能完全消除。随着科学的进步、社会的发展和伦理的完善，研究者们将致力于逐步找到合适的切合点，将利弊矛盾、科学利益与患者利益矛盾以及受试者主动与被动矛盾逐渐弱化。
4 药物临床试验适应性设计的问题
4.1 社会价值与科学价值
在某些情况下，适应性设计的社会价值和科学价值可能低于固定设计模式。由于适应性设计试验不同阶段的结果可能被调整，其实际操作十分复杂，可能引入一些操作偏倚。从统计学角度看，这些偏倚可能引起目标人群分布的改变，导致原有假设和后期统计检验不一致或者扩大总体Ⅰ类错误率的风险，使分析结果难以或无法解释最初的试验目的。此外，适应性设计适用于药效指标可被快速监测的临床试验，而对于长期试验，很多调整并不合适，除非找到十分有效的药效替代指标。另外，疾病疗效的判断十分复杂，从患者健康的角度来看，某些临床试验仅仅基于生物标记物的数据并不能完全反映疾病的治疗情况，其参考价值可能是有限的。
4.2 科学有效性与完整性
药物临床试验设计必须严谨，试验启动之后不允许改变试验的有效性与完整性。而适应性设计的原则是在试验开始后根据实际情况和数据分析对试验方案进行灵活调整，但任何方案的改变都会或多或少地影响试验的有效性和完整性。①盲法实现仍然不足，部分申请者或医师因为某些困难或伦理问题，未能采用盲法设计。即便采用了盲法设计，因保障措施不完善，部分破盲现象也存在。②期中分析结果不能保证绝对保密。③存在潜在偏倚，如选择偏倚、评估方法偏倚、早期终止偏倚、治疗调整偏倚等。随着试验的进展，研究者能够猜测下一受试者将被分配到哪一组。部分研究者可能会主观地将这些受试者分配到他们认为更有效的试验组中，而导致选择偏倚。④由于适应性设计的可调控性，可能会影响到试验结果的可重复性，如果一个临床研究的结果不能按照拟定的试验方案重复出来，那必将归结为失败的试验。⑤需要考虑的是，适应性设计的动态调整可能破坏随机的完整性，造成组间不平衡、研究对象特征的改变等。因此，如何保持适应性设计的有效性和完整性一直是临床试验研究的热点。 4.3 选择受试者的公平性
在药物临床试验中，受试者必须以同等条件被选择才能满足伦理要求。适应性设计的最初目的是为了减少对受试者的伤害，使尽可能少的受试者承担研究风险和负担，让更多受试者得到合适的治疗。然而，由于适应性设计本身的特征，试验不可避免地存在着“较晚期”入组的受试者可能获得更好治疗的情况。这将误导部分受试者认为：药物临床试验的“较早期”入组患者付出健康代价可以换得“较晚期”入组患者的利益，等待其他人先入组后，他们将有机会接受更有利的治疗方案。这无形中也可能让某些医师为部分患者保留更好的治疗方案，破坏受试者选择的公平性。
4.4 伦理学审查
适应性设计的方案调整增加了伦理委员会审查难度。伦理委员会需要考虑多方面的内容：对方案重新审查时如何评判方案的变化，如何判别方案前后变化的关系，如何把握改变方案后可能出现的新伦理问题等。因此，研究人员需要较早地与伦理委员会沟通，以便伦理委员会充分了解方案调整的目的、过程等，伦理委员会专家须进行独立评议，从而做出科学合理判断。伦理审查既不能为了保护受试者的权益而阻碍临床试验研究的发展，也不能盲目地为了研究的利益而损害受试者的权益。虽然伦理审查应该对不合理，不健全的临床试验及时叫停，但如果过于严苛，可能会阻碍新药的开发，同样给受试者带来负担和心理压力。
4.5 知情同意的獲取
知情同意体现了对患者人格、自主权和生命的尊重，赋予患者知情同意权是为了保障患者的生命健康。受试者能否在适应性设计中得到真实的知情同意书也是可能存在的问题。与传统临床试验不同，适应性设计“较早期”入组的受试者只能获得一份粗略的知情同意书，试验方案并不完整，对未来研究中可能发生的情况了解甚少。由于知情同意书在医患关系中有着重要法律意义，粗略的知情同意书可能就会出现法律上的问题。
适应性设计需要告知患者整个试验中可能涉及的方案改变，包括试验目的、试验方法、期中分析过程、分配到各试验组的概率（随机方案）、试验中不规律变化的情况等。随着试验的进展，治疗分组会发生不可预测的变化，患者被分配到特定组的可能性也不同。需要研究人员在知情告知过程中做到客观、公正、全面、容易理解、不隐瞒关键信息。
5 结束语
综上所述，加强对药物临床试验适应性设计的科学性与伦理性问题的研究分析，对于其良好效果的取得有着十分重要的意义，因此在今后的过程中，应该加强对其关键环节与重点要素的重视程度，并注重其具体实施措施与方法的科学性。
参考文献
[1]王维亭，郝春华，汤立达.临床适应性设计及在新药研发中的应用[J].现代药物与临床，2017（11）：60～61.
[2]翟静波，商洪才.适应性设计在药物研发中的应用现状及其在中医药研究中的应用前景[J].中国循证医学杂志，2017（01）：115～116.
[3]黄 健，王晓稼.抗肿瘤药物临床试验中的医学伦理问题[J].中国肿瘤.2016（21）：88～89.
收稿日期：2018-5-13