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【中图分类号】R730 【文献标识码】A 【文章编号】1550-1868（2015）03
【摘要】越来越多的证据表明，表观遗传机制易受环境变化的影响，进而控制基因的表达，这已经引起科学界的关注。宫内发育迟缓可造成胎儿发生表观遗传学的改变，异常的表观遗传模式阐明与多种疾病密切相关，包括宫内发育迟缓致成年代谢疾病、癌症、遗传紊乱等，同时表观遗传模式在胚胎发育的早期最容易受外界环境的影响，生活方式亦会改变表观遗传修饰，所以正常的表观遗传机制对生物健康发育至关重要。
【关键词】表观遗传修饰； 环境； 宫内发育迟缓； DNA甲基化； 健康；
表观遗传是指原始的DNA序列不发生改变，但其最终的基因表达却发生了可逆的、可遗传的变化[1]。表观遗传的改变主要通过DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和调控非编码微小RNA来实现的。在哺乳动物的表观遗传修饰中，尤以DNA 甲基化和组蛋白修饰最为重要[2]。与遗传学的稳定性相反，各种环境因素的微小改变都会影响表观遗传修饰[3]。宫内发育迟缓可造成胎儿发生表观遗传学改变，即所谓的印迹基因，如胰岛素样生长因子（Insulin-like growth factor-2，IGF-2），过氧化物酶体增生物激活受体γ共激活因子1α（peroxisome proliferator activated receptorγ-coactivator-1α，PGC-1α），葡萄糖运载体-4（glucose transporter4，GLUT4）等的变化。而外界环境因素与机体组织细胞内基因组DNA 之间相互作用的结果使得表观遗传学修饰发生改变，其机制比较复杂，引起了国内外学者的广泛关注。因此，本文就先天宫内环境的异常及后天环境因素的改变在表观遗传修饰中的最新研究做一综述。
1.宫内环境异常与表观遗传修饰
DNA 甲基化和组蛋白修饰在胚胎的正常发育中有着重要的作用，这是表观遗传修饰的一个复杂现象，比如哺乳动物胚胎早期发育中全能干细胞的建立、细胞的化以及器官形成等。
1.1 胚胎发育中的DNA甲基化
哺乳动物中，胚胎母源和父源的基因组在宫内发育和生后早期发育中的甲基化状态是不平衡。Abdalla等认为，DNA甲基化失衡会使母源性染色体失活，抑制印记基因的表达、沉默转座子等，最终导致胚胎发育障碍。孕妇吸烟或长期暴露于吸烟的环境中，可以改变胎儿出生后的原始基因组的DNA甲基化水平。IGF-2是胎儿生长发育调控的关键因子，孕妇不管主动吸烟还是被动吸烟，都会影响IGF-2的DNA甲基化。父系的健康营养状况也与后代的发育异常密切相关，父系小鼠低蛋白饮食影响了F1代小鼠肝脏PGC-1α基因组中胞嘧啶的甲基化，提示父系饮食习惯可能影响其后代的表观遗传修饰。有相关文献报道，孕期营养不良的孕妇致其胎儿基因DNA甲基化模式改变，子代致成年代谢性疾病的风险显著增加。国外有研究发现IGF-2甲基化与胎儿出生体重密切相关，可能是胎儿起源的成年代谢性疾病（如肥胖、心血管疾病、糖尿病、肾病及骨质疏松等）的关键基因位点发生了改变，但研究例数不多，是非多中心研究，提出未来需要进一步研究基因甲基化模式是否就能识别出生体重和胎儿的其他发展及生长指数。
1.2胚胎发育中的组蛋白修饰
母源性染色体富含甲基化组蛋白（ 尤其是H3K4me），组蛋白修饰不对称性在宫内发育早期最多见。动物实验研究表明，高脂饮食致猕猴F1子代肝组织组蛋白H3乙酰化修饰下降，大鼠孕期低蛋白饮食所致宫内发育迟缓胎鼠中组蛋白乙酰化修饰下降和H3K9 甲基化修饰升高，暴露在乙醇环境中的孕大鼠后代小脑组蛋白H3、H4乙酰化水平下降，这些表观遗传修饰的改变会对胚胎发育造成影响，并且能够传递到后代，改变其对某些疾病的易感性。
2.健康的生活方式：表观遗传的角度
人类的健康与疾病密切相关，尤其癌症，是人类死亡的主要原因之一，随着医学研究的不断进步，表观遗传的改变可以作为疾病预防与诊断的手段，寻求健康的生活方式是我们的努力方向。
2.1 饮食与表观遗传修饰的关系
DNA甲基化水平受饮食因素的影响，动物实验发现，小鼠进食叶酸缺乏的食物后引起肝脏的甲基化水平明显降低。饮食中的营养素同样可以改变人类基因组DNA甲基化的水平，多吃绿叶蔬菜和增加叶酸的摄入量可以降低吸烟肺癌患者体内的甲基化比率，同时检测单独服用维生素的肺癌人群体内，发现 DNA 甲基化水平相对较低。越来越多的研究表明，环境因素如二手烟、酗酒、病毒性肝炎、工业污染以及碳排放等在疾病发生的早期阶段扮演一个重要的角色，表观遗传能够对这一现象做出合理解释。
2.2 运动改变表观遗传修饰
最近有研究表明，表观遗传修飾的改变可以受运动影响，长期的游锻炼增加心肌细胞组蛋白H3的乙酰化水平。长期规律的有氧运动诱导了大鼠海马组蛋白的乙酰化，全人类基因组小样本试验表明，每天从事体育锻炼30分钟，可以提升基因组DNA甲基化水平，经过6个月中等强度的有氧训练，改变了乳腺癌患者幸存者外周血中白细胞DNA的甲基化程度。自主运动影响了脑源性神经营养因子启动区域组蛋白H3乙酰化和DNA甲基化。长期规律的有氧运动可以改善机体的代谢活动，但有氧运动是否可以改变亲代的表观遗传修饰而影响后代的表观遗传，调控后代对疾病的易感性，有待进一步研究。
3.小结与展望
综上所述，在人类生长发育、生活的每个时期，环境都有可能影响其表观遗传模式，目前胚胎期表观遗传修饰的临床诊断及治疗尚未正式开展，而且健康生活方式的表观遗传修饰有待进一步研究，所以深入了解表观遗传修饰的机制，寻找到适合的宫内外环境来调节表观遗传修饰的表达，是我们今努力的方向，希望未来能在分子的水平控制人类身体的健康，并有助于预防常见的疾病。
参考文献
[1]Portela A， Esteller M. Epigenetic modifications and human disease. J Nat Biotechnol，2010， 28：1057-68
[2] Delcuve GP， Rastegar M， Davie JR. Epigenetic control. J Cell Physiol， 2009，219（2）：243-250.
[3] Skinner MK. Role of epigenetics in developmental biology and transgenerational inheritance. J Birth Defects Research（Part C），2011，93（1）：51-55
【摘要】越来越多的证据表明，表观遗传机制易受环境变化的影响，进而控制基因的表达，这已经引起科学界的关注。宫内发育迟缓可造成胎儿发生表观遗传学的改变，异常的表观遗传模式阐明与多种疾病密切相关，包括宫内发育迟缓致成年代谢疾病、癌症、遗传紊乱等，同时表观遗传模式在胚胎发育的早期最容易受外界环境的影响，生活方式亦会改变表观遗传修饰，所以正常的表观遗传机制对生物健康发育至关重要。
【关键词】表观遗传修饰； 环境； 宫内发育迟缓； DNA甲基化； 健康；
表观遗传是指原始的DNA序列不发生改变，但其最终的基因表达却发生了可逆的、可遗传的变化[1]。表观遗传的改变主要通过DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和调控非编码微小RNA来实现的。在哺乳动物的表观遗传修饰中，尤以DNA 甲基化和组蛋白修饰最为重要[2]。与遗传学的稳定性相反，各种环境因素的微小改变都会影响表观遗传修饰[3]。宫内发育迟缓可造成胎儿发生表观遗传学改变，即所谓的印迹基因，如胰岛素样生长因子（Insulin-like growth factor-2，IGF-2），过氧化物酶体增生物激活受体γ共激活因子1α（peroxisome proliferator activated receptorγ-coactivator-1α，PGC-1α），葡萄糖运载体-4（glucose transporter4，GLUT4）等的变化。而外界环境因素与机体组织细胞内基因组DNA 之间相互作用的结果使得表观遗传学修饰发生改变，其机制比较复杂，引起了国内外学者的广泛关注。因此，本文就先天宫内环境的异常及后天环境因素的改变在表观遗传修饰中的最新研究做一综述。
1.宫内环境异常与表观遗传修饰
DNA 甲基化和组蛋白修饰在胚胎的正常发育中有着重要的作用，这是表观遗传修饰的一个复杂现象，比如哺乳动物胚胎早期发育中全能干细胞的建立、细胞的化以及器官形成等。
1.1 胚胎发育中的DNA甲基化
哺乳动物中，胚胎母源和父源的基因组在宫内发育和生后早期发育中的甲基化状态是不平衡。Abdalla等认为，DNA甲基化失衡会使母源性染色体失活，抑制印记基因的表达、沉默转座子等，最终导致胚胎发育障碍。孕妇吸烟或长期暴露于吸烟的环境中，可以改变胎儿出生后的原始基因组的DNA甲基化水平。IGF-2是胎儿生长发育调控的关键因子，孕妇不管主动吸烟还是被动吸烟，都会影响IGF-2的DNA甲基化。父系的健康营养状况也与后代的发育异常密切相关，父系小鼠低蛋白饮食影响了F1代小鼠肝脏PGC-1α基因组中胞嘧啶的甲基化，提示父系饮食习惯可能影响其后代的表观遗传修饰。有相关文献报道，孕期营养不良的孕妇致其胎儿基因DNA甲基化模式改变，子代致成年代谢性疾病的风险显著增加。国外有研究发现IGF-2甲基化与胎儿出生体重密切相关，可能是胎儿起源的成年代谢性疾病（如肥胖、心血管疾病、糖尿病、肾病及骨质疏松等）的关键基因位点发生了改变，但研究例数不多，是非多中心研究，提出未来需要进一步研究基因甲基化模式是否就能识别出生体重和胎儿的其他发展及生长指数。
1.2胚胎发育中的组蛋白修饰
母源性染色体富含甲基化组蛋白（ 尤其是H3K4me），组蛋白修饰不对称性在宫内发育早期最多见。动物实验研究表明，高脂饮食致猕猴F1子代肝组织组蛋白H3乙酰化修饰下降，大鼠孕期低蛋白饮食所致宫内发育迟缓胎鼠中组蛋白乙酰化修饰下降和H3K9 甲基化修饰升高，暴露在乙醇环境中的孕大鼠后代小脑组蛋白H3、H4乙酰化水平下降，这些表观遗传修饰的改变会对胚胎发育造成影响，并且能够传递到后代，改变其对某些疾病的易感性。
2.健康的生活方式：表观遗传的角度
人类的健康与疾病密切相关，尤其癌症，是人类死亡的主要原因之一，随着医学研究的不断进步，表观遗传的改变可以作为疾病预防与诊断的手段，寻求健康的生活方式是我们的努力方向。
2.1 饮食与表观遗传修饰的关系
DNA甲基化水平受饮食因素的影响，动物实验发现，小鼠进食叶酸缺乏的食物后引起肝脏的甲基化水平明显降低。饮食中的营养素同样可以改变人类基因组DNA甲基化的水平，多吃绿叶蔬菜和增加叶酸的摄入量可以降低吸烟肺癌患者体内的甲基化比率，同时检测单独服用维生素的肺癌人群体内，发现 DNA 甲基化水平相对较低。越来越多的研究表明，环境因素如二手烟、酗酒、病毒性肝炎、工业污染以及碳排放等在疾病发生的早期阶段扮演一个重要的角色，表观遗传能够对这一现象做出合理解释。
2.2 运动改变表观遗传修饰
最近有研究表明，表观遗传修飾的改变可以受运动影响，长期的游锻炼增加心肌细胞组蛋白H3的乙酰化水平。长期规律的有氧运动诱导了大鼠海马组蛋白的乙酰化，全人类基因组小样本试验表明，每天从事体育锻炼30分钟，可以提升基因组DNA甲基化水平，经过6个月中等强度的有氧训练，改变了乳腺癌患者幸存者外周血中白细胞DNA的甲基化程度。自主运动影响了脑源性神经营养因子启动区域组蛋白H3乙酰化和DNA甲基化。长期规律的有氧运动可以改善机体的代谢活动，但有氧运动是否可以改变亲代的表观遗传修饰而影响后代的表观遗传，调控后代对疾病的易感性，有待进一步研究。
3.小结与展望
综上所述，在人类生长发育、生活的每个时期，环境都有可能影响其表观遗传模式，目前胚胎期表观遗传修饰的临床诊断及治疗尚未正式开展，而且健康生活方式的表观遗传修饰有待进一步研究，所以深入了解表观遗传修饰的机制，寻找到适合的宫内外环境来调节表观遗传修饰的表达，是我们今努力的方向，希望未来能在分子的水平控制人类身体的健康，并有助于预防常见的疾病。
参考文献
[1]Portela A， Esteller M. Epigenetic modifications and human disease. J Nat Biotechnol，2010， 28：1057-68
[2] Delcuve GP， Rastegar M， Davie JR. Epigenetic control. J Cell Physiol， 2009，219（2）：243-250.
[3] Skinner MK. Role of epigenetics in developmental biology and transgenerational inheritance. J Birth Defects Research（Part C），2011，93（1）：51-55