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【摘 要】 目的 探讨临床药师在实践中，积累临床药学工作经验、指导合理用药的工作方法。方法通过参与临床查房，方法以一例肾病综合征合并支气管炎患儿为例，临床药师根据患者的病情变化、抗菌药物的作用特点，进行药学监护，并对该病例进行分析。结论临床药师对患者治疗开展药学干预是很有必要，必须利用自己的专业知识发挥自身优势。同时如何更好的融入临床治疗团队，与医生沟通并给出建议，一起为患者制定个体化治疗方案，也是临床药师需要去面对、解决的问题。
【关键词】 临床药师 肾病综合征 支气管炎 治疗方案分析
1 病例摘要
患者女，2岁3月，体重12kg，既往体健。半月前无明显诱因出现眼睑浮肿，伴发热，最高体温38.5℃，无咳嗽、咳痰、尿急、尿频、气促、喘息、心悸、胸闷等，就诊当地诊所，予以“退烧药”、“感冒药”（具体不详）治疗后，体温稳定，但仍有眼睑浮肿，未予特殊处理。1周前患儿出现双下肢浮肿，为求诊治就诊益阳市中心医院，查尿沉渣：尿蛋白3+、红细胞2+、红细胞总数25000个、均一红40%、变异红60%、尿蛋白定性3+，24h尿蛋白定量0.35g/24h，肝肾功能示：白蛋白23.8g/L，总胆固醇7.9mmol/L，考虑诊断“肾病综合征”，予以“果糖二磷酸”、“右旋糖酐”、“呋塞咪”利尿等治疗后，患儿眼睑及双下肢浮肿好转。为求进一步治疗就诊我院。
入院体查：体温37.7℃，脉搏98次/分，血压8/60mmHg。发育正常，营养中等，神志清楚。浮肿，咽红、有咳嗽，小便量较少，
实验室检查显示，肝肾功能：白蛋白26.5g/L，尿常规示：蛋白3+，血脂全套示：总胆固醇5.56mmol/L。
入院诊断：“肾病综合征”。
2 治疗经过
第1d：完善相关检查，10.20血常规示：血小板543*109/L，且“肾病综合征”诊断明确，为预防血栓形成予“双嘧达莫”抗凝；
第2d：患儿无发热，昨夜咳嗽明显，无喘息、气促，咽部无充血，双肺呼吸音粗，未闻及啰音，无浮肿征象。胸片示——双肺纹理多乱、模糊，肺炎衣原体IgM阳性，予“氟氯西林”、“阿奇霉素”抗感染。
第3d：患儿无发热，有咳嗽，喉中可闻及痰响，双肺呼吸音粗。尿沉渣示：红细胞70.2/ul，考虑为肾炎型可能性大，予“泼尼松片”按疗程服用抑制免疫。
第4d：患儿咳嗽较前好转，眼睑稍浮肿。尿常规，潜血（BLD）1+、蛋白尿（PRO）2+。25-羟基维生素D3 49.48nmol/L，25-羟基维生素D2 37.11nmol/L，予加服“维生素AD滴剂（胶囊型）补充维生素D促进钙吸收。
第5d：患儿无发热，咳嗽明显好转。明起停用阿奇霉素。
第10d：患儿体温正常、无浮肿、无咳嗽，病情较前好转。加服“维D磷葡钙片”补钙。
第11d：予出院继续口服药物治疗，不适随诊。
3 用药分析与建议
3.1 药物
3.2 用药分析
3.2.1 抗菌药物选用的合理性
肾病综合征是由于肾小球滤过膜对蛋白的通透性增高、大量血浆蛋白自尿中丢失而导致的一系列病理生理改变的一种临床综合征[1]，是儿科泌尿系统常见病之一。肾病综合征患儿的肾功能大大减退，而许多抗菌药物在人体内主要经肾排出，相当一部分抗菌药物具有肾毒性，肾功能减退的感染患儿如何选择合适抗菌药物，需要临床药师提供必要的药学服务。
肾功能减退时抗菌药物的治疗方案有以下几种选择[2]：主要由肝胆系统排泄，或经肾脏和肝胆系统同时排出的抗菌药物用于肾功能减退者，维持原治疗量或考虑剂量略减；主要经肾排泄但药物本身并无肾毒性的，或仅有轻度肾毒性的抗菌药物，肾功能减退者可用，可按肾功能减退程度（以内生肌酐清除率为准）调整给药。肾毒性抗菌药物避免用于肾功能减退者，如确有指征使用该类药物时，按照肾功能减退程度（以内生肌酐清除率为准） 调整给药剂量，并进行肾功能监测，及时发现并处置肾脏损害。
3.2.1.1 联用药物抗菌谱
该患儿此次入院有咳嗽发热，胸片示支气管炎，肺炎衣原体IgM阳性。衣原体感染明确，同时不能排除其他病原体感染，3月龄-5岁儿童社区获得性呼吸道感染常见病原菌有肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、呼吸道合胞病毒、腺病毒等[3]。对衣原体感染，首选大环内酯类抗生素，可选红霉素、罗红霉素、阿奇霉素，此方案选用了阿奇霉素。患儿所用的阿奇霉素适用于由肺炎衣原体、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、卡他摩拉菌、肺炎支原体、金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌引起的社区获得性肺炎，抗菌谱除针对肺炎衣原体外，基本覆盖了社区获得性肺炎可能的病原菌，选药合理。
由于患儿上次入院与此次入院相隔时间较短，不排除G-菌感染可能，因此联合抗感染方案的抗菌谱应注意覆盖G-菌。氟氯西林虽有耐抗葡萄球菌所产生的β-内酰胺酶的能力，对产青霉素酶的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化脓性链球菌、淋球菌、脑膜炎球菌有良好抗菌活性，但对其他革兰阴性需氧或兼性厌氧菌敏感性差，粪肠球菌、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌、肠道阴性杆菌、铜绿假单胞菌、厌氧脆杆菌对其耐药。
从抗菌谱分析，此处将氟氯西林与阿奇霉素合用，两药抗菌谱并没有针对医院获得性肺炎可能的病原菌，如铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、嗜麦芽窄食单胞菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌等形成很好的覆盖，合用依据不充分。
3.2.1.2 联用药物的肾毒性
對肾病综合征的患儿，更重要的是，肾功能减退时应尽量避免使用肾毒性抗菌药物。
阿奇霉素在组织中的浓度明显高于血药浓度，药物通过中性粒细胞与吞噬细胞主动由局部组织移至细胞内，在感染部位储存药物的中性粒细胞受细菌刺激释放药物而起抗菌作用。约12%的静脉给药剂量在3d内以原形从尿中排出，且大部分在最初24h内排出。阿奇霉素口服后主要以原形经胆道排出，人胆汁中可见高浓度的阿奇霉素及10种代谢物。其代谢产物不具有抗菌活性。轻、中度肾功能不全（ 肾小球滤过率肾小球滤过率10-80mL/min） 患者口服阿奇霉素单剂1g后，其药代动力学无明显变化，肾功能受损时无需调整剂量。 氟氯西林蛋白结合率45%～60%。体内分布广，能分布到全身组织和体液中。静脉推注1g（推注10min）的即刻血药浓度134mg/L：24h内约70%以原形由尿液排出，约1%～2%由粪排出。4h血透可清除本品25%～50%，6h腹膜透析仅清除10%。其不良反应偶有致间质性肾炎的报道[4]。肾功能不全时，Ccr≥10%则无需调整剂量，Ccr<10%需减量或延長给药时间。
由以上两点可以看出，两药肾功能减退时均可使用，但用药过程中要注意监测患者肝肾功能。
3.2.1.3 作用机制看两药联用的合理性
传统观点认为，阿奇霉素属大环内酯类抗生素，是速效抑菌剂。它能迅速阻断细菌蛋白质的合成，使细菌生长处于静止状态，细菌合成细胞壁的过程停止。氟氯西林是β-内酰胺类速效杀菌剂，作用原理是影响细菌细胞壁的合成而起杀菌作用的。两者合用快速抑菌剂可能降低速效杀菌剂的疗效，据此，有人认为这两种抗生素不能联合应用。
但是近年来越来越多的临床医生对这一传统观念提出质疑，他们发现，两药联合应用在治疗许多感染性疾病时疗效良好。如 Waterer 等对他们 1996 年 1 月～2000 年 7 月间收治的菌血症性肺炎链球菌肺炎患者的资料进行分析发现，联合应用 β-内酰胺类和大环内酯类抗生素组疗效明显提高了。在患者病死率方面，单用一种抗生素组显著高于两药联合组（ P =0102）[5]。
在近几年的指导性文献中这方面理念的改变也有体现，如中华医学会呼吸病学分会在其制定的《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》 中，将β-内酰胺类和大环内酯类联合应用作为重症肺炎和老年及有基础疾病患者患有肺炎时的经验性治疗措施之一。
事实上在控制一种细菌感染时，即使该菌对所选抗生素敏感，也总是有耐药株存在，两药联用时残存的耐药菌有可能被另一种抗生素清除。更何况当感染为一般细菌合并衣原体、支原体或军团菌混合性感染时，这两者联用更有其合理性。
总之，β内酰胺类与大环内酯类抗生素联合应用作为重症、难治或者考虑为混合感染的经验性治疗有其合理性。但应严格掌握适应证，特别是应尽量取得细菌培养和药敏试验的结果来指导临床选择抗生素，以免产生耐药菌增多、毒副反应增加、二重感染等不良后果。
3.3 药师建议
3.3.1 抗菌药物的选择
患儿支气管炎病情较轻，可选择单用阿奇霉素，用药前尽可能进行痰培养，。但是考虑到患者两次入院间隔较短，因此抗感染方案的抗菌谱应注意覆盖G-菌，综合患儿肾功能不全的状况，亦可选择联用哌拉西林他唑巴坦、头孢曲松等。
3.3.2 抗菌药物疗程与给药途径
阿奇霉素治疗特定病原体引起的社区获得性肺炎时，儿童推荐日剂量为10mg/kg，单次静脉内给药。静脉给药后需继以阿奇霉素口服序贯治疗，静脉及口服共计疗程7-10日。本次治疗两种抗菌药物联用5天，后续单用氟氯西林2天，疗程基本合理。但是用药3天后患儿咳嗽好转，可以考虑将阿奇霉素改为口服，进行序贯治疗，减少输液带来的风险。
4 小结
笔者作为刚刚进入临床药学领域的青年药师，参与了上述肾病综合征合并支气管炎患儿药物治疗的全过程，对于药物的合理使用及患者的用药教育提出了自己的想法。但是在与医生沟通中，明显感到自己临床及药物知识的不全面，也正是如此对于笔者的建议医生并未采纳。在今后的工作中，除了说明书上有限的药物资料外，临床药师还应更多地关注循证医学证据，做到与临床医生交流的有理有据。
通过此次实践，笔者认识到，临床药师必须扎根临床参与治疗的全过程，才能逐步完成由药学思维向临床思维的转变，建立起临床药学的思维方式。进而在治疗药物的选择、不良反应的预防、患者的用药教育等方面发挥应有的作用，真正在医护患当中树立临床药师的专业形象。
参考文献
[1]王晓玲.18岁以下患者治疗临床药师指导手册[M].第1版，北京：人民卫生出版社，2014.235-242 .
[2] 中华人民共和国卫生部 . 抗菌药物临床应用指导原则[J].中国临床药学杂志，2005，14（3） ： 17.
[3] 中华医学会儿科学分会呼吸学组，《中华儿科杂志》编辑委员会. 儿童社区获得性肺炎管理指南（2013修订）[J].中华儿科杂志，2013，51（11）：856-862.
[4]金有豫.中国国家处方集[M].第1版，北京：人民军医出版社，2010.44-46 .
[5]Waterer GW ， Somes GW ， Wunderink RG. Monotherapy may be suboptimal for severe bacteremic pneumococcal pneumonia. Arch Int er Med， 2001， 161： 1837-1842.
【关键词】 临床药师 肾病综合征 支气管炎 治疗方案分析
1 病例摘要
患者女，2岁3月，体重12kg，既往体健。半月前无明显诱因出现眼睑浮肿，伴发热，最高体温38.5℃，无咳嗽、咳痰、尿急、尿频、气促、喘息、心悸、胸闷等，就诊当地诊所，予以“退烧药”、“感冒药”（具体不详）治疗后，体温稳定，但仍有眼睑浮肿，未予特殊处理。1周前患儿出现双下肢浮肿，为求诊治就诊益阳市中心医院，查尿沉渣：尿蛋白3+、红细胞2+、红细胞总数25000个、均一红40%、变异红60%、尿蛋白定性3+，24h尿蛋白定量0.35g/24h，肝肾功能示：白蛋白23.8g/L，总胆固醇7.9mmol/L，考虑诊断“肾病综合征”，予以“果糖二磷酸”、“右旋糖酐”、“呋塞咪”利尿等治疗后，患儿眼睑及双下肢浮肿好转。为求进一步治疗就诊我院。
入院体查：体温37.7℃，脉搏98次/分，血压8/60mmHg。发育正常，营养中等，神志清楚。浮肿，咽红、有咳嗽，小便量较少，
实验室检查显示，肝肾功能：白蛋白26.5g/L，尿常规示：蛋白3+，血脂全套示：总胆固醇5.56mmol/L。
入院诊断：“肾病综合征”。
2 治疗经过
第1d：完善相关检查，10.20血常规示：血小板543*109/L，且“肾病综合征”诊断明确，为预防血栓形成予“双嘧达莫”抗凝；
第2d：患儿无发热，昨夜咳嗽明显，无喘息、气促，咽部无充血，双肺呼吸音粗，未闻及啰音，无浮肿征象。胸片示——双肺纹理多乱、模糊，肺炎衣原体IgM阳性，予“氟氯西林”、“阿奇霉素”抗感染。
第3d：患儿无发热，有咳嗽，喉中可闻及痰响，双肺呼吸音粗。尿沉渣示：红细胞70.2/ul，考虑为肾炎型可能性大，予“泼尼松片”按疗程服用抑制免疫。
第4d：患儿咳嗽较前好转，眼睑稍浮肿。尿常规，潜血（BLD）1+、蛋白尿（PRO）2+。25-羟基维生素D3 49.48nmol/L，25-羟基维生素D2 37.11nmol/L，予加服“维生素AD滴剂（胶囊型）补充维生素D促进钙吸收。
第5d：患儿无发热，咳嗽明显好转。明起停用阿奇霉素。
第10d：患儿体温正常、无浮肿、无咳嗽，病情较前好转。加服“维D磷葡钙片”补钙。
第11d：予出院继续口服药物治疗，不适随诊。
3 用药分析与建议
3.1 药物
3.2 用药分析
3.2.1 抗菌药物选用的合理性
肾病综合征是由于肾小球滤过膜对蛋白的通透性增高、大量血浆蛋白自尿中丢失而导致的一系列病理生理改变的一种临床综合征[1]，是儿科泌尿系统常见病之一。肾病综合征患儿的肾功能大大减退，而许多抗菌药物在人体内主要经肾排出，相当一部分抗菌药物具有肾毒性，肾功能减退的感染患儿如何选择合适抗菌药物，需要临床药师提供必要的药学服务。
肾功能减退时抗菌药物的治疗方案有以下几种选择[2]：主要由肝胆系统排泄，或经肾脏和肝胆系统同时排出的抗菌药物用于肾功能减退者，维持原治疗量或考虑剂量略减；主要经肾排泄但药物本身并无肾毒性的，或仅有轻度肾毒性的抗菌药物，肾功能减退者可用，可按肾功能减退程度（以内生肌酐清除率为准）调整给药。肾毒性抗菌药物避免用于肾功能减退者，如确有指征使用该类药物时，按照肾功能减退程度（以内生肌酐清除率为准） 调整给药剂量，并进行肾功能监测，及时发现并处置肾脏损害。
3.2.1.1 联用药物抗菌谱
该患儿此次入院有咳嗽发热，胸片示支气管炎，肺炎衣原体IgM阳性。衣原体感染明确，同时不能排除其他病原体感染，3月龄-5岁儿童社区获得性呼吸道感染常见病原菌有肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、呼吸道合胞病毒、腺病毒等[3]。对衣原体感染，首选大环内酯类抗生素，可选红霉素、罗红霉素、阿奇霉素，此方案选用了阿奇霉素。患儿所用的阿奇霉素适用于由肺炎衣原体、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、卡他摩拉菌、肺炎支原体、金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌引起的社区获得性肺炎，抗菌谱除针对肺炎衣原体外，基本覆盖了社区获得性肺炎可能的病原菌，选药合理。
由于患儿上次入院与此次入院相隔时间较短，不排除G-菌感染可能，因此联合抗感染方案的抗菌谱应注意覆盖G-菌。氟氯西林虽有耐抗葡萄球菌所产生的β-内酰胺酶的能力，对产青霉素酶的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化脓性链球菌、淋球菌、脑膜炎球菌有良好抗菌活性，但对其他革兰阴性需氧或兼性厌氧菌敏感性差，粪肠球菌、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌、肠道阴性杆菌、铜绿假单胞菌、厌氧脆杆菌对其耐药。
从抗菌谱分析，此处将氟氯西林与阿奇霉素合用，两药抗菌谱并没有针对医院获得性肺炎可能的病原菌，如铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、嗜麦芽窄食单胞菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌等形成很好的覆盖，合用依据不充分。
3.2.1.2 联用药物的肾毒性
對肾病综合征的患儿，更重要的是，肾功能减退时应尽量避免使用肾毒性抗菌药物。
阿奇霉素在组织中的浓度明显高于血药浓度，药物通过中性粒细胞与吞噬细胞主动由局部组织移至细胞内，在感染部位储存药物的中性粒细胞受细菌刺激释放药物而起抗菌作用。约12%的静脉给药剂量在3d内以原形从尿中排出，且大部分在最初24h内排出。阿奇霉素口服后主要以原形经胆道排出，人胆汁中可见高浓度的阿奇霉素及10种代谢物。其代谢产物不具有抗菌活性。轻、中度肾功能不全（ 肾小球滤过率肾小球滤过率10-80mL/min） 患者口服阿奇霉素单剂1g后，其药代动力学无明显变化，肾功能受损时无需调整剂量。 氟氯西林蛋白结合率45%～60%。体内分布广，能分布到全身组织和体液中。静脉推注1g（推注10min）的即刻血药浓度134mg/L：24h内约70%以原形由尿液排出，约1%～2%由粪排出。4h血透可清除本品25%～50%，6h腹膜透析仅清除10%。其不良反应偶有致间质性肾炎的报道[4]。肾功能不全时，Ccr≥10%则无需调整剂量，Ccr<10%需减量或延長给药时间。
由以上两点可以看出，两药肾功能减退时均可使用，但用药过程中要注意监测患者肝肾功能。
3.2.1.3 作用机制看两药联用的合理性
传统观点认为，阿奇霉素属大环内酯类抗生素，是速效抑菌剂。它能迅速阻断细菌蛋白质的合成，使细菌生长处于静止状态，细菌合成细胞壁的过程停止。氟氯西林是β-内酰胺类速效杀菌剂，作用原理是影响细菌细胞壁的合成而起杀菌作用的。两者合用快速抑菌剂可能降低速效杀菌剂的疗效，据此，有人认为这两种抗生素不能联合应用。
但是近年来越来越多的临床医生对这一传统观念提出质疑，他们发现，两药联合应用在治疗许多感染性疾病时疗效良好。如 Waterer 等对他们 1996 年 1 月～2000 年 7 月间收治的菌血症性肺炎链球菌肺炎患者的资料进行分析发现，联合应用 β-内酰胺类和大环内酯类抗生素组疗效明显提高了。在患者病死率方面，单用一种抗生素组显著高于两药联合组（ P =0102）[5]。
在近几年的指导性文献中这方面理念的改变也有体现，如中华医学会呼吸病学分会在其制定的《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》 中，将β-内酰胺类和大环内酯类联合应用作为重症肺炎和老年及有基础疾病患者患有肺炎时的经验性治疗措施之一。
事实上在控制一种细菌感染时，即使该菌对所选抗生素敏感，也总是有耐药株存在，两药联用时残存的耐药菌有可能被另一种抗生素清除。更何况当感染为一般细菌合并衣原体、支原体或军团菌混合性感染时，这两者联用更有其合理性。
总之，β内酰胺类与大环内酯类抗生素联合应用作为重症、难治或者考虑为混合感染的经验性治疗有其合理性。但应严格掌握适应证，特别是应尽量取得细菌培养和药敏试验的结果来指导临床选择抗生素，以免产生耐药菌增多、毒副反应增加、二重感染等不良后果。
3.3 药师建议
3.3.1 抗菌药物的选择
患儿支气管炎病情较轻，可选择单用阿奇霉素，用药前尽可能进行痰培养，。但是考虑到患者两次入院间隔较短，因此抗感染方案的抗菌谱应注意覆盖G-菌，综合患儿肾功能不全的状况，亦可选择联用哌拉西林他唑巴坦、头孢曲松等。
3.3.2 抗菌药物疗程与给药途径
阿奇霉素治疗特定病原体引起的社区获得性肺炎时，儿童推荐日剂量为10mg/kg，单次静脉内给药。静脉给药后需继以阿奇霉素口服序贯治疗，静脉及口服共计疗程7-10日。本次治疗两种抗菌药物联用5天，后续单用氟氯西林2天，疗程基本合理。但是用药3天后患儿咳嗽好转，可以考虑将阿奇霉素改为口服，进行序贯治疗，减少输液带来的风险。
4 小结
笔者作为刚刚进入临床药学领域的青年药师，参与了上述肾病综合征合并支气管炎患儿药物治疗的全过程，对于药物的合理使用及患者的用药教育提出了自己的想法。但是在与医生沟通中，明显感到自己临床及药物知识的不全面，也正是如此对于笔者的建议医生并未采纳。在今后的工作中，除了说明书上有限的药物资料外，临床药师还应更多地关注循证医学证据，做到与临床医生交流的有理有据。
通过此次实践，笔者认识到，临床药师必须扎根临床参与治疗的全过程，才能逐步完成由药学思维向临床思维的转变，建立起临床药学的思维方式。进而在治疗药物的选择、不良反应的预防、患者的用药教育等方面发挥应有的作用，真正在医护患当中树立临床药师的专业形象。
参考文献
[1]王晓玲.18岁以下患者治疗临床药师指导手册[M].第1版，北京：人民卫生出版社，2014.235-242 .
[2] 中华人民共和国卫生部 . 抗菌药物临床应用指导原则[J].中国临床药学杂志，2005，14（3） ： 17.
[3] 中华医学会儿科学分会呼吸学组，《中华儿科杂志》编辑委员会. 儿童社区获得性肺炎管理指南（2013修订）[J].中华儿科杂志，2013，51（11）：856-862.
[4]金有豫.中国国家处方集[M].第1版，北京：人民军医出版社，2010.44-46 .
[5]Waterer GW ， Somes GW ， Wunderink RG. Monotherapy may be suboptimal for severe bacteremic pneumococcal pneumonia. Arch Int er Med， 2001， 161： 1837-1842.