针刺联合疏肝汤治疗肝郁化火型不寐对患者睡眠及神经递质表达的影响

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  摘要 目的:探讨针刺联合疏肝汤治疗肝郁化火型不寐对患者睡眠及神经递质表达的影响。方法:选取2015年12月至2018年1月濟南市第五人民医院收治的肝郁化火型不寐患者184例作为研究对象,按照随机数字表法分为对照组和观察组,每组92例。2组均给予常规治疗,观察组在此基础上应用针刺联合疏肝汤进行治疗,4周为1个疗程,2组均连续治疗2个疗程。比较2组治疗前后睡眠状况及相关中医症状积分;检测并比较治疗前后2组神经递质表达水平。结果:与治疗前比较,治疗后2组入寐困难、醒后不寐、烦躁易怒、胸闷肋痛、头痛面红等主要中医症状积分及PSQI评分均显著下降(P<0.01),且观察组显著低于对照组(P<0.05或P<0.01);且2组间各指标差异有统计学意义(P<0.05或P
  关键词 针刺;疏肝汤;肝郁化火型不寐;睡眠;神经递质
  Abstract Objective:To investigate the effect of acupuncture combined with Shugan Decoction on sleep and neurotransmitter expression in patients with liver depression transforming fire syndrome insomnia.Methods:A total of 184 liver depression transforming fire symdrome insomnia patients in Jinan Fifth People′s Hospital from December 2015 to January 2018 were selected as the study objects,and they were randomly divided into an observation group and a control group,with 92 cases in each group.The 2 groups were given routine treatment,and the observation group was treated with acupuncture combined with Shugan Decoction on that basis.4 weeks was a course of treatment.The two groups were treated continuously for 2 courses.The sleep status and traditional Chinese medicine(TCM)symptom scores before and after treatment between the 2 groups were compared.The neurotransmitter expression in the 2 groups before and after treatment were detected and compared.Results:Compared with before treatment,the main TCM symptoms such as insomnia,restlessness,irritability,chest pain,headache and PSQI scores of the 2 groups significantly decreased after treatment(P Key Words Acupuncture; Shugan Decoction; Liver depression transforming fire syndrome insomnia; Sleep; Neurotransmitter
  中图分类号:R246.6 文献标识码:A doi:10.3969/j.issn.1673-7202.2019.10.049
   失眠是指患者因无法保持睡眠状态而造成睡眠不足,久而久之患者可伴有焦虑、抑郁等不良情绪,免疫力和记忆力随之下降,心脑血管发生风险升高,日常生活受到严重影响[1]。数据显示[2],我国失眠的发生率约为10% ~20%,西医主要采用心理疗法、镇静药物进行治疗,旨在抑制机体中枢神经系统过度兴奋,促使患者进入生理性睡眠状态,但临床应用中存在依赖性强、停药后反跳风险、不良反应发生率增加等问题,因此中医疗法逐渐引发临床关注[3]。中医将失眠归属于“不寐”范畴,认为其发生主要在于脏腑失调、肝气瘀滞、气血失和、心神失养,其中肝郁化火型不寐最为常见,主张通过针刺、内服中药等进行治疗。研究[4]表明,针刺具有活血化瘀、调理气血及宁心安神等功效;疏肝汤全方疏肝理气、畅通气血、健脾和胃,有助于患者恢复正常睡眠。神经递质表达异常在失眠发病过程中的重要作用已经得到普遍认可[5],本研究旨在探讨针刺联合疏肝汤治疗肝郁化火型不寐对患者睡眠及神经递质表达的影响。现将结果报道如下。
  1 资料与方法
  1.1 一般资料 选取2015年12月至2018年1月济南市第五人民医院收治的肝郁化火型不寐患者184例作为研究对象,按照随机数字表法分为观察组和对照组,每组92例。观察组中男44例,女48例;年龄25~70岁,平均年龄(41.03±9.25)岁;病程0.5~6年,平均病程(4.02±1.25)年。对照组中男41例,女51例;年龄25~70岁,平均年龄(39.59±9.01)岁;病程0.5~7年,平均病程(4.28±1.34)年。2组患者性别、年龄及病程等主要一般资料经比较其差异无统计学意义(P>0.05),组间可进行对比研究。入选患者均签署知情同意书,且本研究得到我院伦理委员会审批许可。   1.2 纳入标准 符合《中国精神障碍分类与诊断标准第3版》[6]中失眠的相关诊断标准;符合《中医病症诊断疗效标准》[7]中肝郁化火型不寐的相關诊断标准,主要症状为入寐困难、醒后不寐、烦躁易怒、胸闷肋痛、头痛面红、目赤、便秘等;年龄25~80岁;近期未擅自使用影响疗效判定的催眠药物;治疗依从性良好者等。
  1.3 排除标准 因严重的躯体功能障碍或心理疾病而诱发失眠者;心、肝、肾、造血系统存在异常者;合并恶性肿瘤;酗酒或滥用药物者;存在针刺禁忌证者;妊娠或哺乳期妇女等。
  1.4 治疗方法 2组均在睡前口服镇静催眠药物予曲唑酮(沈阳福宁药业有限公司,国药准字H20060037),初始剂量50 mg,1次/d,3 d后视病情逐渐增加至100 mg/d;艾司唑仑片(上海上药信谊药厂有限公司,国药准字H31021533),1 mg/次,4周为1个疗程,连续治疗2个疗程;治疗期间指导家属帮助排解患者不良情绪,并帮助保持良好睡眠习惯,保持健康饮食。观察组在此基础上应用针刺联合疏肝汤进行治疗。针刺:患者取仰卧位,选取百会、神门、印堂、合谷,配穴为阳陵泉、足三里、三阴交、太冲,局部常规消毒后,用0.30 mm×40 mm的毫针针刺上述穴位,进针角度与皮肤成15°角,刺入深度约为15 mm,得气后行提插捻转平补平泻法,每次留针20 min,出针后按压针孔止血,1次/d,4周为1个疗程。口服疏肝汤:白芍、茯苓各15 g,白术、炙甘草、枳实、柴胡、素馨花各10 g,加水煎煮浓缩至300 mL,每日1剂,每日早晚分2次温服,4周为1个疗程,连续治疗2个疗程。
  1.5 观察指标 1)采用匹兹堡睡眠质量指数评定量表(PSQI)[8]评估2组治疗前后睡眠状况,该量表主要包括入睡时间、睡眠时间、睡眠药物、睡眠质量、睡眠效率、睡眠障碍以及日间功能7个项目,总分0~21分,分值与睡眠质量呈反比。2)依据《中药新药临床研究指导原则》[9]评估2组治疗前后入寐困难、醒后不寐、烦躁易怒、胸闷肋痛、头痛面红等主要中医症状积分,按其严重程度分4个级别,分别计为0、2、4、6分,分值越高表示临床症状越严重。3)分别于治疗前后采集2组空腹静脉血3 mL,3000 r/min离心10 min,分离血清,采用ELISA法检测血清5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)水平。4)分别于治疗前后采集2组空腹静脉血3 mL,采用反转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)法检测外周血中蛋白激酶(PKC mRNA)、脑源性神经营养因子(BDNF mRNA)表达量,其中BDNF上游引物F:5′-CTCACACAACACTGCCCATGAT-3′,下游引物R:5′-CAGGATGGCCACTCAGAAATTC-3′,PKC上游引物F:5′-TGGAGTCCTGCTGTAT GAGATGTTG-3′,下游引物R:5′-ACAGTTTGTTCCATGATGGCTTG-3′。经凝胶电泳,在凝胶成像系统下观察电泳条带,统计PKC mRNA、BDNF mRNA表达量。
  1.6 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析,计量资料用均数±标准差(±s)表示,组内治疗前后比较采用配对t检验,2组间比较采用独立t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
  2 结果
  2.1 2组患者治疗前后主要中医症状积分及PSQI评分比较 与治疗前比较,治疗后2组入寐困难、醒后不寐、烦躁易怒、胸闷肋痛、头痛面红等主要中医症状积分及PSQI评分均显著下降(P<0.01),且观察组均显著低于对照组(P<0.05或P<0.01)。见表1。
  2.2 2组患者治疗前后神经递质水平比较 与治疗前比较,治疗后2组血清中5-HT水平显著升高,血清NE、DA水平显著下降(P<0.01),且2组间各指标差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表2。
  3 讨论
  失眠在全球范围内的发病人数逐年增多,长期睡眠障碍不仅使得患者神经-内分泌-免疫系统紊乱,也会导致抑郁、焦虑等心理疾病的发生,因此失眠作为大众健康问题引发临床关注[10]。
  失眠在中医范畴内率属于“不寐”“卧则惊”等范畴,不寐的发病机制相对复杂,情志、饮食、脏腑、体虚等均与其有关。中医理论中,心主神明,脾在志为思,肝主疏泄,情志不遂、思虑过重则会导致肝失疏泄、肝气郁结、郁久化火,进而引发肝魂不安、心神失守、失眠多梦、难以入寐[11]。《灵枢·营卫生会》指出,卫气不得入于阴、营卫之气衰竭等是失眠的症结所在;《景岳全书》则有“真阴精血不足,阴阳不交,而神有不安”的记载,总结较多中医文献后可知,肝郁化火型不寐与机体脏腑失调、肝气郁结导致的心神失守密切相关,因此较多学者主张遵循疏肝解郁、调和脏腑、清热化火的治疗法则,从肝入手治疗肝郁化火型不寐[12]。针刺是在中医经络学说的指导下刺激病灶或疾病相关穴位,同时施以灵活多变的针法,发挥调和气血、舒筋通络、平衡阴阳的作用;其中百会得刺可宣通阳气、健脑安神;神门得刺可显著补益心气、宁心安神;印堂得刺后可安神定惊、醒脑开窍;合谷得刺后通经活络、清热解表;太冲、足三里、阳陵泉、三阴交等配穴得刺后共同发挥升发胃气、燥化脾湿、通经活络、疏肝解郁之功,针灸上述主、配穴可有效调理肝郁化火型不寐患者脏腑功能,疏肝解郁、化火清热的同时促进阴阳平衡,从而有助于恢复正常睡眠[13]。疏肝汤作为治疗不寐的经典方剂,方中白芍养血柔肝、敛阴收汗;茯苓健脾补中、养心安神;白术健脾益气、燥湿利水;枳实理气散痞;柴胡疏肝解郁、升举阳气;素馨花清热散结、行气止痛;炙甘草调和诸药,全方可疏肝解郁、醒脑健脾、宁心安神[14]。本研究结果显示,与治疗前比较,治疗后2组入寐困难、醒后不寐、烦躁易怒、胸闷肋痛、头痛面红等主要中医症状积分及PSQI评分均显著下降,且观察组均显著低于对照组,提示针刺联合疏肝汤治疗肝郁化火型不寐可有效缓解相关症状,改善患者睡眠质量。   目前医学界普遍认为脑内神经递质的动态平衡直接影响机体睡眠质量。5-HT、NE、DA是参与机体睡眠-觉醒过程的重要中枢神经递质,其中5-HT延长非快速眼动睡眠、抑制觉醒,DA在维持觉醒状态中发挥重要作用,其含量异常升高后可影响睡眠的完整度;NE在一定程度上拮抗5-HT维持睡眠状态的功能,二者共同调节“觉醒-睡眠”周期;BDNF分布于中枢神经系统内,促进神经细胞的存活与代谢;PKC可影响细胞内信号的传导,改变神经细胞神经突触的可塑性[15-16]。针刺具有促进睡眠,强健患者精神并提高记忆的作用,且中医认为脏腑和经络之气血均汇聚于头,直接刺激头部穴位,调精气、养心神、补肾健脑、协调阴阳,气血上荣脑髓,最终神安则寐。蒋洁等[17]观察不同波形电针对对氯苯丙氨酸致失眠大鼠脑内神经递质的影响后发现,电针改善失眠的主要机制为加速5-HT的合成和转化,降低NE和DA含量,调节睡眠-觉醒周期,且低频电针对失眠的疗效更好;疏肝汤具有较好的镇静、抗焦虑、镇痛、保肝作用外,此外还可调节机体免疫功能与神经系统,抑制大脑过度兴奋,改善大脑功能,促进睡眠恢复正常[18]。本研究结果中,与治疗前比较,治疗后2组血清中5-HT水平显著升高,血清NE、DA水平显著下降;与治疗前比较,治疗后2组外周血中PKC mRNA、BDNF mRNA表达量显著升高,且2组间各指标存在显著差异,提示针刺联合疏肝汤治疗肝郁化火型不寐可显著调节相关神经递质的表达,从而有助于恢复机体正常睡眠机制,改善患者睡眠。
  综上所述,针刺联合疏肝汤治疗肝郁化火型不寐可有效缓解患者相关临床症状,可通过调节5-HT、PKC mRNA、BDNF mRNA、NE及DA等神经递质水平,最终改善患者睡眠质量,因此值得临床推广应用。
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  (2019-04-11收稿 责任编辑:苍宁)
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