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[摘要] 目的 研究Rituximab（利妥昔单抗，中文名：美罗华）单药与联合rhTPO（重组人血小板生成素）治疗免疫性血小板减少症（ITP）的效果对照。 方法 病例资料来源于我院2015年1～12月确诊ITP患者40例。根据药物治疗方式的差异将40例患者分为LD-RTX单药组20例和LD-RTX联合rhTPO用药组20例。利妥昔单抗（RTX）标准剂量为（375 mg/m2每周，4周），重组人全长糖基化TPO（rhTPO）是血小板生成素受体激动剂，剂量为300 U/（kg·d），每日一次，连续使用14 d；待血小板计数恢复至100×109/L以上，或血小板计数绝对值升高≥50×109/L时即停用。比较两组患者的总有效率、死亡率、患者起效时间、维持时间的差异及安全性。 结果 （1）LD-RTX联合rhTPO用药组对比LD-RTX单药组总有效率更高，分别为90.00%和65.00%（P<0.05）；（2）LD-RTX联合rhTPO用药组对比LD-RTX单药组死亡率更低，分别为0和15.00%（P<0.05）；（3）LD-RTX联合rhTPO用药组对比LD-RTX单药组起效时间更短，维持时间更长，其中，LD-RTX单药组分别为（22.39±2.77）d、（51.39±5.77）d，LD-RTX联合rhTPO用药组分别为（7.51±1.41）d、（79.51±12.41）d，差异有统计学意义（P<0.05）。（4）两组均无严重副作用发生。 结论 Rituximab单药与联合rhTPO治疗免疫性血小板减少症均有一定效果，与单药比较，采用rhTPo和LD-RTX联合治疗有利于提升疗效和缩短疗程，且药物作用维持时间更长，对于复发患者以及经激素治疗无效的患者来说是一种安全高效的治疗方法。
[关键词] Rituximab单药；rhTPO；免疫性血小板减少症
[中图分类号] R558.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）20-0075-03
[Abstract] Objective To compare the effects of Rituximab single use and combination of Rituximab and rhTPO （recombinant human thrombopoietin） in treatment of immune thrombocytopenia（ITP）. Methods 40 ITP patients treated in our hospital from January to December 2015 were selected and divided according to their treatment patterns into LD-RTX single use group （20 cases） and LD-RTX plus rhTPO group （20 cases）. The standard dose of Rituximab （RTX） was 375 mg/m2/week for 4 weeks. RhTPO was a thrombopoietin receptor stimulant and its dose was 300U/d/kg， once daily for 14 days continuously， which was stopped when the count of platelets was >100×109/L or absolute value of platelets was ≥50×109/L. The following parameters were compared including overall response rate， mortality， differences in onset time， maintain time and safety. Results （1） The overall response rate was significantly higer in the LD-RTX plus rhTPO group （90.00%） than in the LD-RTX single use group （65.00%） （P<0.05）； （2） The mortality was significantly lower in the LD-RTX plus rhTPO group （0） than in the LD-RTX single use group （15.00%） （P<0.05）； （3） The onset time was significantly shorter and the maintain time was significantly longer in the LD-RTX plus rhTPO group[（7.51±1.41）d，（79.51±12.41）d] than in the LD-RTX single use group[（22.39±2.77）d，（51.39±5.77） d] （P<0.05）； （4） There was no severe side effect in either group. Conclusion Rituximab single use and combination of Rituximab and rhTPO can both achieve some treatment effects， while compared with single use， the combination of Rituximab and rhTPO can improve the efficacy and shorten the treatment course， with longer maintain time of drug effects， which， therefore， is a safe and effective treatment option for patients with recurrence and no response to hormonotherapy. [Key words] Rituximab single use； rhTPO； Immune thrombocytopenia
原发免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia，ITP）是一种自身免疫介导的自身免疫性疾病，其主要病理特征为血小板破坏增多和/或生成减少。ITP发病率约为万分之一，25%～30%ITP患者常规治疗效果欠佳[1-3]，为了探讨其有效治疗方法，本研究对Rituximab单药与联合rhTPO治疗免疫性血小板减少症的效果对照进行分析，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
病例资料来源于我院2015年1～12月确诊ITP 患者40例。根据药物治疗方式的差异将40例患者分为LD-RTX单药组20例和LD-RTX联合rhTPO用药组20例。所有患者均符合ITP诊断标准[4]，经正规糖皮质激素等治疗无效，无严重心肺功能障碍，均自愿接受住院治疗并签署知情同意书。LD-RTX联合rhTPO用药组患者20例中男12例，女8例；年龄21～56岁，平均（34.34±2.29）岁；病程7个月～4年，平均（1.67±0.32）年。LD-RTX单药组20例患者中男11例，女9例；年龄21～55岁，平均（34.91±2.14）岁；病程8个月～4年，平均（1.71±0.31）年。两组患者年龄、性别和病程等基线资料差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法
1.2.1 LD-RTX单药组 予LD-RTX100 mg/次，每周用药1次，静脉滴注，治疗4周（第1、8、15、22天用药），病情好转后可进行门诊随诊。
1.2.2 LD-RTX联合rhTPO用药组 LD-RTX同上。治疗方式为皮下注射，rhTPO：300 U/kg qd×14 d，在1～14 d连续应用，逐渐降低用药频率，维持血小板计数在>50×109/L，根据血小板计数对用药次数进行调整，可采取隔日1次或者1次/周等，并在治疗的第29天停药。若口、鼻等有出血现象，可输注机采血小板，给予抗纤溶药物。
1.3 评价标准
完全有效（CR）：血小板计数≥100×109/L且无出血；有效（R）：30×109/L≤血小板计数<100×109/L，血小板计数实验室检查跟基础计数比较增加至少两倍，无出血；无效（NR）：血小板计数<30×109/L或者血小板计数实验室检查增加不到基础值计数两倍或者有出血复发的现象：在患者获得CR或R后，血小板计数再次少于30×109/L或有出血。总有效率=完全有效率 有效率[5]。起效时间：从刚开始治疗到血小板计数经实验室检查≥30×109/L，且血小板计数跟基础计数比较增加大于两倍，且无出血的时间[6]。疗效维持时间：开始起效到第一次出现复发或者试验结束的时间[7]。
1.4 观察指标
①总有效率；②死亡率；③起效时间、疗效维持时间；④安全性。
1.5 统计学方法
采用SPSS21.0统计学软件分析相关数据；计数资料以%表示，行χ2检验。计量资料以（x±s）表示，行t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者总有效率比较
LD-RTX联合rhTPO用药组比LD-RTX单药组总有效率更高，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2 两组患者起效时间、维持时间比较
LD-RTX联合rhTPO用药组比LD-RTX单药组起效时间更短，维持时间更长，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.3两组患者死亡率比较
LD-RTX联合rhTPO用药组比LD-RTX单药组死亡率更低，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
2.4用药安全性观察
两组均无严重副作用发生。LD-RTX单药组中头晕2例，乏力1例，LD-RTX联合rhTPO用药组中头晕1例，乏力1例，均无需特殊处理，停药后症状消失。
3讨论
利妥昔单抗（R1X）和血小板生成素（TPO）均为ITP的二线治疗方案，其中，R1X为人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，可与B淋巴细胞表面CD20抗原特异性结合，经抗体或补体依赖的细胞毒作用、诱导到场等途径对B淋巴细胞进行靶向清除[8-9]。标准剂量RTX（375 mg/m2每周，4周）是ITP首选二线治疗方法，其治疗的有效率在60%。在ITP治疗中，多数药物是以减少血小板破坏作为治疗点，但近年来研究也显示，ITP患者存在血小板生成素水平过低、巨核细胞异常成熟和凋亡现象。
rhTPO即重组人全长糖基化TPO，属于血小板生成素受体激动剂，与内源性血小板生成素有类似的药理作用，近期治疗有效率在50%以上，可有效促进ITP患者血小板水平的上升，且临床进出现轻微头痛、乏力等症状，无需处理不良反应，用药的安全性高。
目前国内外的研究一致表明，利妥昔单抗疗效好，但起效慢，而TPO则起效快，但疗效维持时间短。rhTPO和RTX两种药物联合可有效达到协同、互补和叠加作用，促进血小板数量的增加，为ITP患者治疗的理想选择[12-15]。
本研究结果显示，LD-RTX联合rhTPO用药组比LD-RTX单药组总有效率更高，分别为90.00%和65.00%（P<0.05）；LD-RTX联合rhTPO用药组比LD-RTX单药组死亡率更低，分别为0和15.00%（P<0.05）；LD-RTX联合rhTPO用药组比LD-RTX单药组起效时间更短，维持时间更长，其中，LD-RTX单药组分别为（22.39±2.77）d、（51.39±5.77）d，LD-RTX联合rhTPO用药组分别为（7.51±1.41）d、（79.51±12.41）d（P<0.05）。两组均无严重副作用发生。LD-RTX联合rhTPO用药组比LD-RTX单药组总有效率更高，死亡率更低，且起效时间更短、维持时间更长，与徐淼[15]的研究有一定相似性。 综上所述，Rituximab单药与联合rhTPO治疗免疫性血小板减少症均有一定效果，与单药比较，采用rhTPO和LD-RTX联合治疗有利于提升疗效和缩短疗程，且药物作用维持时间更长，对于复发患者以及经激素治疗无效的患者来说是一种安全高效的治疗方法。
[参考文献]
[1] 刘凌，周旭红，庞缨，等. 不同剂量利妥昔单抗治疗原发性难治性免疫性血小板减少症的临床观察[J]. 中国生化药物杂志，2014，15（6）：127-129，132.
[2] 计丹妍. 重组人血小板生成素联合利妥昔单抗治疗免疫性血小板减少症[D]. 山东大学，2012.
[3] Wang S，Yang R，Zou P，et al. A multicenter randomized controlled trial of recombinant human thrombopoietin treatment in patients with primary immune thrombocytopenia[J]. International Journal of Hematology，2012，96（2）：222-228.
[4] 中华医学会血液分会血栓与止血学组. 成人原发免疫性血小板减少症诊治的中国专家共识（修订版）[J]. 中华血液学杂志，2011，32（3）：214-216.
[5] 王焱，李红，朱传升，等. 不同类型免疫抑制剂治疗原发免疫性血小板减少症疗效比较[J]. 山东医药，2015，14（11）：41-43.
[6] Mahmoud Gouda H，Mohamed Kamel NR. Cannabinoid CB2 receptor gene（CNR2） polymorphism is associated with chronic childhood immune thrombocytopenia in Egypt[J]. Blood Coagulation
[关键词] Rituximab单药；rhTPO；免疫性血小板减少症
[中图分类号] R558.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）20-0075-03
[Abstract] Objective To compare the effects of Rituximab single use and combination of Rituximab and rhTPO （recombinant human thrombopoietin） in treatment of immune thrombocytopenia（ITP）. Methods 40 ITP patients treated in our hospital from January to December 2015 were selected and divided according to their treatment patterns into LD-RTX single use group （20 cases） and LD-RTX plus rhTPO group （20 cases）. The standard dose of Rituximab （RTX） was 375 mg/m2/week for 4 weeks. RhTPO was a thrombopoietin receptor stimulant and its dose was 300U/d/kg， once daily for 14 days continuously， which was stopped when the count of platelets was >100×109/L or absolute value of platelets was ≥50×109/L. The following parameters were compared including overall response rate， mortality， differences in onset time， maintain time and safety. Results （1） The overall response rate was significantly higer in the LD-RTX plus rhTPO group （90.00%） than in the LD-RTX single use group （65.00%） （P<0.05）； （2） The mortality was significantly lower in the LD-RTX plus rhTPO group （0） than in the LD-RTX single use group （15.00%） （P<0.05）； （3） The onset time was significantly shorter and the maintain time was significantly longer in the LD-RTX plus rhTPO group[（7.51±1.41）d，（79.51±12.41）d] than in the LD-RTX single use group[（22.39±2.77）d，（51.39±5.77） d] （P<0.05）； （4） There was no severe side effect in either group. Conclusion Rituximab single use and combination of Rituximab and rhTPO can both achieve some treatment effects， while compared with single use， the combination of Rituximab and rhTPO can improve the efficacy and shorten the treatment course， with longer maintain time of drug effects， which， therefore， is a safe and effective treatment option for patients with recurrence and no response to hormonotherapy. [Key words] Rituximab single use； rhTPO； Immune thrombocytopenia
原发免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia，ITP）是一种自身免疫介导的自身免疫性疾病，其主要病理特征为血小板破坏增多和/或生成减少。ITP发病率约为万分之一，25%～30%ITP患者常规治疗效果欠佳[1-3]，为了探讨其有效治疗方法，本研究对Rituximab单药与联合rhTPO治疗免疫性血小板减少症的效果对照进行分析，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
病例资料来源于我院2015年1～12月确诊ITP 患者40例。根据药物治疗方式的差异将40例患者分为LD-RTX单药组20例和LD-RTX联合rhTPO用药组20例。所有患者均符合ITP诊断标准[4]，经正规糖皮质激素等治疗无效，无严重心肺功能障碍，均自愿接受住院治疗并签署知情同意书。LD-RTX联合rhTPO用药组患者20例中男12例，女8例；年龄21～56岁，平均（34.34±2.29）岁；病程7个月～4年，平均（1.67±0.32）年。LD-RTX单药组20例患者中男11例，女9例；年龄21～55岁，平均（34.91±2.14）岁；病程8个月～4年，平均（1.71±0.31）年。两组患者年龄、性别和病程等基线资料差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法
1.2.1 LD-RTX单药组 予LD-RTX100 mg/次，每周用药1次，静脉滴注，治疗4周（第1、8、15、22天用药），病情好转后可进行门诊随诊。
1.2.2 LD-RTX联合rhTPO用药组 LD-RTX同上。治疗方式为皮下注射，rhTPO：300 U/kg qd×14 d，在1～14 d连续应用，逐渐降低用药频率，维持血小板计数在>50×109/L，根据血小板计数对用药次数进行调整，可采取隔日1次或者1次/周等，并在治疗的第29天停药。若口、鼻等有出血现象，可输注机采血小板，给予抗纤溶药物。
1.3 评价标准
完全有效（CR）：血小板计数≥100×109/L且无出血；有效（R）：30×109/L≤血小板计数<100×109/L，血小板计数实验室检查跟基础计数比较增加至少两倍，无出血；无效（NR）：血小板计数<30×109/L或者血小板计数实验室检查增加不到基础值计数两倍或者有出血复发的现象：在患者获得CR或R后，血小板计数再次少于30×109/L或有出血。总有效率=完全有效率 有效率[5]。起效时间：从刚开始治疗到血小板计数经实验室检查≥30×109/L，且血小板计数跟基础计数比较增加大于两倍，且无出血的时间[6]。疗效维持时间：开始起效到第一次出现复发或者试验结束的时间[7]。
1.4 观察指标
①总有效率；②死亡率；③起效时间、疗效维持时间；④安全性。
1.5 统计学方法
采用SPSS21.0统计学软件分析相关数据；计数资料以%表示，行χ2检验。计量资料以（x±s）表示，行t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者总有效率比较
LD-RTX联合rhTPO用药组比LD-RTX单药组总有效率更高，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2 两组患者起效时间、维持时间比较
LD-RTX联合rhTPO用药组比LD-RTX单药组起效时间更短，维持时间更长，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.3两组患者死亡率比较
LD-RTX联合rhTPO用药组比LD-RTX单药组死亡率更低，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
2.4用药安全性观察
两组均无严重副作用发生。LD-RTX单药组中头晕2例，乏力1例，LD-RTX联合rhTPO用药组中头晕1例，乏力1例，均无需特殊处理，停药后症状消失。
3讨论
利妥昔单抗（R1X）和血小板生成素（TPO）均为ITP的二线治疗方案，其中，R1X为人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，可与B淋巴细胞表面CD20抗原特异性结合，经抗体或补体依赖的细胞毒作用、诱导到场等途径对B淋巴细胞进行靶向清除[8-9]。标准剂量RTX（375 mg/m2每周，4周）是ITP首选二线治疗方法，其治疗的有效率在60%。在ITP治疗中，多数药物是以减少血小板破坏作为治疗点，但近年来研究也显示，ITP患者存在血小板生成素水平过低、巨核细胞异常成熟和凋亡现象。
rhTPO即重组人全长糖基化TPO，属于血小板生成素受体激动剂，与内源性血小板生成素有类似的药理作用，近期治疗有效率在50%以上，可有效促进ITP患者血小板水平的上升，且临床进出现轻微头痛、乏力等症状，无需处理不良反应，用药的安全性高。
目前国内外的研究一致表明，利妥昔单抗疗效好，但起效慢，而TPO则起效快，但疗效维持时间短。rhTPO和RTX两种药物联合可有效达到协同、互补和叠加作用，促进血小板数量的增加，为ITP患者治疗的理想选择[12-15]。
本研究结果显示，LD-RTX联合rhTPO用药组比LD-RTX单药组总有效率更高，分别为90.00%和65.00%（P<0.05）；LD-RTX联合rhTPO用药组比LD-RTX单药组死亡率更低，分别为0和15.00%（P<0.05）；LD-RTX联合rhTPO用药组比LD-RTX单药组起效时间更短，维持时间更长，其中，LD-RTX单药组分别为（22.39±2.77）d、（51.39±5.77）d，LD-RTX联合rhTPO用药组分别为（7.51±1.41）d、（79.51±12.41）d（P<0.05）。两组均无严重副作用发生。LD-RTX联合rhTPO用药组比LD-RTX单药组总有效率更高，死亡率更低，且起效时间更短、维持时间更长，与徐淼[15]的研究有一定相似性。 综上所述，Rituximab单药与联合rhTPO治疗免疫性血小板减少症均有一定效果，与单药比较，采用rhTPO和LD-RTX联合治疗有利于提升疗效和缩短疗程，且药物作用维持时间更长，对于复发患者以及经激素治疗无效的患者来说是一种安全高效的治疗方法。
[参考文献]
[1] 刘凌，周旭红，庞缨，等. 不同剂量利妥昔单抗治疗原发性难治性免疫性血小板减少症的临床观察[J]. 中国生化药物杂志，2014，15（6）：127-129，132.
[2] 计丹妍. 重组人血小板生成素联合利妥昔单抗治疗免疫性血小板减少症[D]. 山东大学，2012.
[3] Wang S，Yang R，Zou P，et al. A multicenter randomized controlled trial of recombinant human thrombopoietin treatment in patients with primary immune thrombocytopenia[J]. International Journal of Hematology，2012，96（2）：222-228.
[4] 中华医学会血液分会血栓与止血学组. 成人原发免疫性血小板减少症诊治的中国专家共识（修订版）[J]. 中华血液学杂志，2011，32（3）：214-216.
[5] 王焱，李红，朱传升，等. 不同类型免疫抑制剂治疗原发免疫性血小板减少症疗效比较[J]. 山东医药，2015，14（11）：41-43.
[6] Mahmoud Gouda H，Mohamed Kamel NR. Cannabinoid CB2 receptor gene（CNR2） polymorphism is associated with chronic childhood immune thrombocytopenia in Egypt[J]. Blood Coagulation