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【摘要】 目的：探讨稽留流产术后补充雌激素和孕激素的临床效果。方法：追踪随访2013年6月-2014年6月在本院门诊因稽留流产行刮宫手术的患者150例，随机分为观察组68例和对照组82例，对照组术后应用抗菌素和生化片6 d；观察组除上述用药外加用戊酸雌二醇/雌二醇环丙孕酮（克龄蒙），术后当天开始服用，1片/d，无间断连用21 d。比较两组术后出血时间、月经恢复时间、内膜修复情况、组织残留和宫腔粘连的发生率。结果：观察组术后阴道流血时间短，术后子宫内膜修复和月经恢复方面均优于对照组，宫腔粘连发生率也低于对照组，两组比较差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：稽留流产术后加用克龄蒙等雌孕激素，有帮助修复子宫内膜，减少宫腔粘连，改善生殖预后的作用，值得临床推广应用。
【关键词】 稽留流产； 刮宫术； 雌孕激素
Value Investigation of Adding Estrogen and Progestogen Therapy after the Missed Abortion/LIAO Bi-ling，WEI Ran，LI Yun，et al.//Medical Innovation of China，2015，12（23）：025-027
【Abstract】 Objective：To investigate the clinical value of using estrogen and progestogen after the missed abortion.Method：150 patients who had the dilatation and curettage because of the missed abortion in our hospital of out-patient department were selected from June 2013 to June 2014，they were randomly divided into the observation group for 68 cases and the control group for 82 cases，the control group was given antibiotics and shenghua capsules after abortion，the observation group addition to the above therapy was added to estradiol valerate and cyproterone acetate tablets（Climen），and started after the operating day for one tablet once per day，21 days without interruption. Result： The time of vaginal bleeding after operation in the observation group was shorter than the control group，the endometrium and menstruation recovery after operation of the observation group were significantly better than the control group and the incidence rate of intrauterine adhesion was significantly lower than the control group， the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Adding estrogen and progestogen like Climen after the missed abortion，significantly help to recover endometrium and reduce intrauterine adhesion，improve the condition of reproduction prognosis，it is a safe and effective method and deserve further clinical dissemination.
【Key words】 Missed abortion； Dilatation and curettage； Estrogen and progestogen
First-author’s address：Women and Children’s Hospital of Guangdong Province，Guangzhou 510010，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.23.009
稽留流产是一种特殊类型的流产，属于高危计划生育手术的一种，指胚胎或胎儿死亡后滞留于宫腔内未能及时排出者[1]。因组织机化变性，与子宫壁紧密粘连，致使刮宫困难，易出现流产不全和引起内膜损伤，加上胚胎死亡后，感染机会增大，更加重内膜炎性损伤的机会，易致宫腔粘连，引起不孕不育等影响生殖预后[2]。如何能改善这种结局，本文为探讨术后补充雌激素和孕激素，能否促进内膜修复、降低内膜损伤、改善生殖预后，总结分析了2013年6月-2014年6月在本院门诊因稽留流产行刮宫术成功随访的病例150例，报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 追踪2013年6月-2014年6月在本院门诊因稽留流产行刮宫术患者，成功随访150例，年龄20～42岁，孕1～5次，停经时间8～12周，B超下孕周小于9周。随机分为观察组和对照组，其中观察组68例患者，对照组82例患者，术前完善检查，排除手术禁忌证，无雌孕激素使用禁忌，有生育要求。根据医学原则、伦理学原则于术前向受术者本人及家属交代术中可能出现情况、难度及后果，充分尊重患者个人意愿并签署手术知情同意书。两组患者的平均年龄、平均孕产次、停经时间等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。 表1 两组患者一般情况比较（x±s）
组别 平均年龄（岁） 平均孕次（次） 停经时间（d）
观察组（n=68） 26.38±4.51 2.12±1.87 78.11±16.6
对照组（n=82） 25.82±4.63 2.56±1.66 79.26±16.2
t值 0.7461 0.5258 0.4280
P值 0.4568 0.1292 0.6693
1.2 手术设备 选用无锡科美达医疗科技有限公司的KU系列宫腔手术数字化B超诊察仪（型号KU1300）监护及电动人工流产吸引器，术后复查选用德国STORZφ5 mm的宫腔镜检查镜。
1.3 方法 两组患者刮宫手术均由主治以上医师施行，术前常规服用米非司酮50 mg/d软化宫颈及组织2 d。术中吸宫负压控制在400 mm Hg以下，尽可能减少对内膜的机械性损伤，吸出组织物常规检查确定见绒毛并送病理检查。对照组术后应用抗菌素和生化片6 d预防感染并促进子宫收缩。观察组除上述常规用药外，加用戊酸雌二醇/雌二醇环丙孕酮（商品名：克龄蒙，拜耳医药保健有限公司生产）治疗；克龄蒙为雌孕激素的复合制剂，按顺序服用符合雌孕激素的序贯疗法，服用方便，故选取该药作为代表；术后当天开始服用，1片/d，无间断连用21 d。术后电话随访结合门诊复查，了解术后阴道流血时间，以天为单位（d）；术后20 d B超测量内膜厚度，以毫米为单位（mm），了解是否有组织残留，了解月经复潮时间、经量，比较两组术后出血时间、月经恢复时间、感染残留发生率。如经量减少或月经未复潮，撤退性出血治疗无效，则行宫腔镜检查确诊有否宫腔粘连。如有宫腔粘连，予以分离并放置节育器防粘连，术后加用补佳乐3 mg，2次/d，促进内膜修复。如发现宫内组织物残留，需二次清宫者，均在宫腔镜下进行，术后继续给予克龄蒙1片/d，无间断连用21 d行人工周期治疗。本研究观察至术后月经复潮为止，后续处理另文阐述。
1.4 判定标准 嘱咐患者使用与以往相同品牌的卫生巾，通过卫生巾使用量计算经量，使用卫生巾数少于平时1/3以上判为经量减少，行宫腔镜检查[3]。宫腔粘连分类采用欧洲妇科内镜协会（ESGE）的分类标准如下：Ⅰ度为子宫腔内多处有纤细膜样粘连带，两侧宫角及输卵管开口正常；Ⅱ度为子宫前后壁间有致密的纤维粘连，两侧宫角及输卵管开口可见；Ⅲ度为纤维索状粘连致部分宫腔及一侧子宫角闭锁；Ⅳ为纤维索状粘连致部分宫腔及两侧子宫角闭锁；Va为粘连带瘢痕化致宫腔极度变形及狭窄，Vb为粘连带瘢痕化致宫腔完全消失[4]。Ⅰ度为轻度，Ⅱ、Ⅲ度为中度，Ⅳ、Ⅴ度为重度。
1.5 统计学处理 使用SPSS 17.0统计软件进行分析，计量资料采用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者的术后情况比较 两组术后阴道流血时间比较，观察组明显缩短，差异有统计学意义（P<0.05）。按照B超检测排卵期内膜厚度不小于7 mm标准，术后20 d内膜恢复情况，观察组明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组月经恢复时间比较，观察组也优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组术后月经复潮时经量减少或闭经的发生率比较，观察组明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.2 两组术后并发症比较 两组患者流产不全和宫腔粘连发生情况比较，观察组流产不全的发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组宫腔粘连的发生率也远远低于对照组，无重度粘连，1例中度粘连，两组比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。
表3 两组术后并发症比较 例
组别 流产不全 宫腔粘连
轻度 中度 重度
观察组（n=68） 2 2 1 0
对照组（n=82） 9 8 3 1
字2值 5.1515 4.3161
P值 0.0232 0.0378
3 讨论
稽留流产是一种非理想性妊娠结局，胚胎死亡后由于性激素不足，常不能自然排出而滞留于宫腔，组织机化，与宫壁紧密粘连，致使处理起来较困难[5]。国外报导清宫不全发生率为2%～3%，高于人流不全的发生率0.6%～1.01%[6-7]。直接清宫或二次清宫均对内膜造成机械性的损伤，妊娠组织清出体外后人体血清中雌激素进一步降低，更延缓了子宫内膜的修复，加上死亡的胚胎和残留组织长时间滞留，感染机会增大，更加重内膜炎性损伤，容易出现内膜损伤、宫腔粘连等，对生殖预后有较大影响，而恰恰是这部分患者，对生育有更大的渴求[8]。手术的创伤无法避免，但如何能最大限度地减低损伤、改善预后，需要进一步研究。
内膜的损伤主要由于手术负压吸宫、刮宫，导致内膜功能层完全受损及部分基底层受损，引起内膜修复障碍和出血过多。内膜受损后，内膜中的纤维组织增生，小血管再生，使成纤维细胞溶解酶降低，而胶原纤维过度增生，子宫内膜无法再生形成粘连[9-10]。文献[11-12]均报道宫腔粘连来源于刮宫操作，尤其与妊娠相关的宫腔手术操作密切相关。迄今为止，如何预防宫腔粘连尚未有确实有效的方法。雌激素可使子宫内膜腺体和间质增殖、修复，提高内膜雌孕激素受体的表达，从而促进子宫内膜的修复，并显著缩短出血时间，对预防宫腔粘连有一定帮助[13]。以色列学者Farhi等[14]认为人工流产术后联合应用雌孕激素行人工周期，可有效增加子宫内膜厚度，降低宫腔粘连几率。克龄蒙属于雌孕激素复合制剂，其中1～11片含戊酸雌二醇2 mg/片，12～21片每片含2 mg戊酸雌二醇+1 mg雌二醇环丙孕酮，模拟月经周期，不干扰内源性激素的分泌，又增加了体内雌激素的量，有助于内膜的再生修复，同时增加子宫对催产素和前列腺素的敏感性，有利于蜕膜的剥脱和排出，减少宫腔内残留的机会[15-16]。克龄蒙中后半周期的孕激素可使增生期子宫内膜转化为分泌期，停经后出现撤退性出血，子宫内膜功能层会发生完全剥脱，使宫腔内少量残留组织同时脱落排出，达到了药物刮宫的作用，降低二次清宫率[17]。孕激素使宫颈黏液黏稠度增加，起到防止细菌侵袭，防止发生盆腔感染。同时，克龄蒙可以作用于卵巢，促进卵泡发育恢复卵泡功能，有助于患者术后正常受孕[18]。本研究显示，稽留流产术后加用雌孕激素如克龄蒙，使术后出血时间缩短；在月经时间和量的恢复方面、内膜修复方面与对照组比较均有明显优势；术后人流不全和宫腔粘连等并发症较对照组明显减少，有明显优势，差异有统计学意义，与相关报道相似。而宫腔镜能在粘连形成早期及时发现，早期治疗，对预后有很大帮助。宫腔镜直视下二次清宫，针对性强，最大限度避免了内膜的进一步损伤。 研究中观察组仍有3例出现宫腔粘连，可见即使术后加用雌孕激素积极处理，也无法完全避免子宫粘连的发生，可能与部分内膜破坏严重，缺乏对雌激素的反应，不能有效再生有关[19]。还有研究认为子宫粘连与子宫内膜组织中转化生长因子β1（TGF-β1）和子宫内膜基质金属蛋白酶类（MMPs）有关，雌激素可能通过对TGF-β1、MMPs调控，参与粘连形成[20-21]。各种说法莫衷一是，雌激素的作用还有待研究，关键是尽可能通过规范的术前处理和手术，减少对内膜的损伤。
综上所述，稽留流产术后加用克龄蒙等雌孕激素，有帮助修复子宫内膜，减少宫腔粘连，改善生殖预后的作用，是一种安全、有效的方法，值得临床推广应用，它的远期疗效，需要在以后的临床试验中进一步研究。
参考文献
[1]中华医学会.临床技术操作规范—计划生育学分册[M].北京：人民军医出版社，2004：15-17.
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（收稿日期：2015-03-26） （本文编辑：周亚杰）
【关键词】 稽留流产； 刮宫术； 雌孕激素
Value Investigation of Adding Estrogen and Progestogen Therapy after the Missed Abortion/LIAO Bi-ling，WEI Ran，LI Yun，et al.//Medical Innovation of China，2015，12（23）：025-027
【Abstract】 Objective：To investigate the clinical value of using estrogen and progestogen after the missed abortion.Method：150 patients who had the dilatation and curettage because of the missed abortion in our hospital of out-patient department were selected from June 2013 to June 2014，they were randomly divided into the observation group for 68 cases and the control group for 82 cases，the control group was given antibiotics and shenghua capsules after abortion，the observation group addition to the above therapy was added to estradiol valerate and cyproterone acetate tablets（Climen），and started after the operating day for one tablet once per day，21 days without interruption. Result： The time of vaginal bleeding after operation in the observation group was shorter than the control group，the endometrium and menstruation recovery after operation of the observation group were significantly better than the control group and the incidence rate of intrauterine adhesion was significantly lower than the control group， the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Adding estrogen and progestogen like Climen after the missed abortion，significantly help to recover endometrium and reduce intrauterine adhesion，improve the condition of reproduction prognosis，it is a safe and effective method and deserve further clinical dissemination.
【Key words】 Missed abortion； Dilatation and curettage； Estrogen and progestogen
First-author’s address：Women and Children’s Hospital of Guangdong Province，Guangzhou 510010，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.23.009
稽留流产是一种特殊类型的流产，属于高危计划生育手术的一种，指胚胎或胎儿死亡后滞留于宫腔内未能及时排出者[1]。因组织机化变性，与子宫壁紧密粘连，致使刮宫困难，易出现流产不全和引起内膜损伤，加上胚胎死亡后，感染机会增大，更加重内膜炎性损伤的机会，易致宫腔粘连，引起不孕不育等影响生殖预后[2]。如何能改善这种结局，本文为探讨术后补充雌激素和孕激素，能否促进内膜修复、降低内膜损伤、改善生殖预后，总结分析了2013年6月-2014年6月在本院门诊因稽留流产行刮宫术成功随访的病例150例，报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 追踪2013年6月-2014年6月在本院门诊因稽留流产行刮宫术患者，成功随访150例，年龄20～42岁，孕1～5次，停经时间8～12周，B超下孕周小于9周。随机分为观察组和对照组，其中观察组68例患者，对照组82例患者，术前完善检查，排除手术禁忌证，无雌孕激素使用禁忌，有生育要求。根据医学原则、伦理学原则于术前向受术者本人及家属交代术中可能出现情况、难度及后果，充分尊重患者个人意愿并签署手术知情同意书。两组患者的平均年龄、平均孕产次、停经时间等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。 表1 两组患者一般情况比较（x±s）
组别 平均年龄（岁） 平均孕次（次） 停经时间（d）
观察组（n=68） 26.38±4.51 2.12±1.87 78.11±16.6
对照组（n=82） 25.82±4.63 2.56±1.66 79.26±16.2
t值 0.7461 0.5258 0.4280
P值 0.4568 0.1292 0.6693
1.2 手术设备 选用无锡科美达医疗科技有限公司的KU系列宫腔手术数字化B超诊察仪（型号KU1300）监护及电动人工流产吸引器，术后复查选用德国STORZφ5 mm的宫腔镜检查镜。
1.3 方法 两组患者刮宫手术均由主治以上医师施行，术前常规服用米非司酮50 mg/d软化宫颈及组织2 d。术中吸宫负压控制在400 mm Hg以下，尽可能减少对内膜的机械性损伤，吸出组织物常规检查确定见绒毛并送病理检查。对照组术后应用抗菌素和生化片6 d预防感染并促进子宫收缩。观察组除上述常规用药外，加用戊酸雌二醇/雌二醇环丙孕酮（商品名：克龄蒙，拜耳医药保健有限公司生产）治疗；克龄蒙为雌孕激素的复合制剂，按顺序服用符合雌孕激素的序贯疗法，服用方便，故选取该药作为代表；术后当天开始服用，1片/d，无间断连用21 d。术后电话随访结合门诊复查，了解术后阴道流血时间，以天为单位（d）；术后20 d B超测量内膜厚度，以毫米为单位（mm），了解是否有组织残留，了解月经复潮时间、经量，比较两组术后出血时间、月经恢复时间、感染残留发生率。如经量减少或月经未复潮，撤退性出血治疗无效，则行宫腔镜检查确诊有否宫腔粘连。如有宫腔粘连，予以分离并放置节育器防粘连，术后加用补佳乐3 mg，2次/d，促进内膜修复。如发现宫内组织物残留，需二次清宫者，均在宫腔镜下进行，术后继续给予克龄蒙1片/d，无间断连用21 d行人工周期治疗。本研究观察至术后月经复潮为止，后续处理另文阐述。
1.4 判定标准 嘱咐患者使用与以往相同品牌的卫生巾，通过卫生巾使用量计算经量，使用卫生巾数少于平时1/3以上判为经量减少，行宫腔镜检查[3]。宫腔粘连分类采用欧洲妇科内镜协会（ESGE）的分类标准如下：Ⅰ度为子宫腔内多处有纤细膜样粘连带，两侧宫角及输卵管开口正常；Ⅱ度为子宫前后壁间有致密的纤维粘连，两侧宫角及输卵管开口可见；Ⅲ度为纤维索状粘连致部分宫腔及一侧子宫角闭锁；Ⅳ为纤维索状粘连致部分宫腔及两侧子宫角闭锁；Va为粘连带瘢痕化致宫腔极度变形及狭窄，Vb为粘连带瘢痕化致宫腔完全消失[4]。Ⅰ度为轻度，Ⅱ、Ⅲ度为中度，Ⅳ、Ⅴ度为重度。
1.5 统计学处理 使用SPSS 17.0统计软件进行分析，计量资料采用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者的术后情况比较 两组术后阴道流血时间比较，观察组明显缩短，差异有统计学意义（P<0.05）。按照B超检测排卵期内膜厚度不小于7 mm标准，术后20 d内膜恢复情况，观察组明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组月经恢复时间比较，观察组也优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组术后月经复潮时经量减少或闭经的发生率比较，观察组明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.2 两组术后并发症比较 两组患者流产不全和宫腔粘连发生情况比较，观察组流产不全的发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组宫腔粘连的发生率也远远低于对照组，无重度粘连，1例中度粘连，两组比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。
表3 两组术后并发症比较 例
组别 流产不全 宫腔粘连
轻度 中度 重度
观察组（n=68） 2 2 1 0
对照组（n=82） 9 8 3 1
字2值 5.1515 4.3161
P值 0.0232 0.0378
3 讨论
稽留流产是一种非理想性妊娠结局，胚胎死亡后由于性激素不足，常不能自然排出而滞留于宫腔，组织机化，与宫壁紧密粘连，致使处理起来较困难[5]。国外报导清宫不全发生率为2%～3%，高于人流不全的发生率0.6%～1.01%[6-7]。直接清宫或二次清宫均对内膜造成机械性的损伤，妊娠组织清出体外后人体血清中雌激素进一步降低，更延缓了子宫内膜的修复，加上死亡的胚胎和残留组织长时间滞留，感染机会增大，更加重内膜炎性损伤，容易出现内膜损伤、宫腔粘连等，对生殖预后有较大影响，而恰恰是这部分患者，对生育有更大的渴求[8]。手术的创伤无法避免，但如何能最大限度地减低损伤、改善预后，需要进一步研究。
内膜的损伤主要由于手术负压吸宫、刮宫，导致内膜功能层完全受损及部分基底层受损，引起内膜修复障碍和出血过多。内膜受损后，内膜中的纤维组织增生，小血管再生，使成纤维细胞溶解酶降低，而胶原纤维过度增生，子宫内膜无法再生形成粘连[9-10]。文献[11-12]均报道宫腔粘连来源于刮宫操作，尤其与妊娠相关的宫腔手术操作密切相关。迄今为止，如何预防宫腔粘连尚未有确实有效的方法。雌激素可使子宫内膜腺体和间质增殖、修复，提高内膜雌孕激素受体的表达，从而促进子宫内膜的修复，并显著缩短出血时间，对预防宫腔粘连有一定帮助[13]。以色列学者Farhi等[14]认为人工流产术后联合应用雌孕激素行人工周期，可有效增加子宫内膜厚度，降低宫腔粘连几率。克龄蒙属于雌孕激素复合制剂，其中1～11片含戊酸雌二醇2 mg/片，12～21片每片含2 mg戊酸雌二醇+1 mg雌二醇环丙孕酮，模拟月经周期，不干扰内源性激素的分泌，又增加了体内雌激素的量，有助于内膜的再生修复，同时增加子宫对催产素和前列腺素的敏感性，有利于蜕膜的剥脱和排出，减少宫腔内残留的机会[15-16]。克龄蒙中后半周期的孕激素可使增生期子宫内膜转化为分泌期，停经后出现撤退性出血，子宫内膜功能层会发生完全剥脱，使宫腔内少量残留组织同时脱落排出，达到了药物刮宫的作用，降低二次清宫率[17]。孕激素使宫颈黏液黏稠度增加，起到防止细菌侵袭，防止发生盆腔感染。同时，克龄蒙可以作用于卵巢，促进卵泡发育恢复卵泡功能，有助于患者术后正常受孕[18]。本研究显示，稽留流产术后加用雌孕激素如克龄蒙，使术后出血时间缩短；在月经时间和量的恢复方面、内膜修复方面与对照组比较均有明显优势；术后人流不全和宫腔粘连等并发症较对照组明显减少，有明显优势，差异有统计学意义，与相关报道相似。而宫腔镜能在粘连形成早期及时发现，早期治疗，对预后有很大帮助。宫腔镜直视下二次清宫，针对性强，最大限度避免了内膜的进一步损伤。 研究中观察组仍有3例出现宫腔粘连，可见即使术后加用雌孕激素积极处理，也无法完全避免子宫粘连的发生，可能与部分内膜破坏严重，缺乏对雌激素的反应，不能有效再生有关[19]。还有研究认为子宫粘连与子宫内膜组织中转化生长因子β1（TGF-β1）和子宫内膜基质金属蛋白酶类（MMPs）有关，雌激素可能通过对TGF-β1、MMPs调控，参与粘连形成[20-21]。各种说法莫衷一是，雌激素的作用还有待研究，关键是尽可能通过规范的术前处理和手术，减少对内膜的损伤。
综上所述，稽留流产术后加用克龄蒙等雌孕激素，有帮助修复子宫内膜，减少宫腔粘连，改善生殖预后的作用，是一种安全、有效的方法，值得临床推广应用，它的远期疗效，需要在以后的临床试验中进一步研究。
参考文献
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（收稿日期：2015-03-26） （本文编辑：周亚杰）