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摘要：慢性荨麻疹（chronic urticaria，CU）是皮肤科常见的一种变態反应性疾病，临床表现为反复发生的风团伴随瘙痒，病程迁延难愈。CU发病因素广泛，机制复杂。目前已知可能的病因有药物、食物、感染、动物及植物因素、精神因素及内分泌改变、内科疾病、遗传等。其主要发病机制除肥大细胞脱颗粒释放组胺，还能够使IgE及其受体的自身抗体FcεRI所引起Th1/Th2细胞亚群失衡和自身免疫反应及其炎症递质白三烯释放，致使后续出现炎症反应等症状。CU发病出现异常免疫反应后，会对单纯用抗组胺药物治疗难度较大的CU，提供更多的治疗靶位。目前用于治疗的药物和方法有抗组胺药、皮质类固醇激素、免疫抑制剂、中药、穴位埋线等。咪唑斯汀是一种新的第二代抗组胺药，具有起效迅速，抗组胺作用强，有效强度持续24h，人体内无蓄积作用等特点。不管是单用，还是联合用药，咪唑斯汀都是很好的CU治疗药物。
关键词：慢性荨麻疹慢性荨麻疹病因慢性荨麻疹发病机制慢性荨麻疹治疗方法
Doi:10.3969/j.issn.1671-8801.2014.08.001The mechanism and treatment of chronic urticarial
Li ChengminXia BijunFeng Xueping
Abstract:Chronic urticarial is one of the most common skin allergic dermatological disease,its clinical manifestations including frequent recurrence wheal with itch and long course.The causes of the disease is unknown,the pathogenesis is complicated and yet not well clarified.The cause of disease possibly linked to drug、food、infection、animal、plant、mental factor 、inheritance and so on.The main pathogenesis is that mast cell release histamine,in addition,IgE and autoantibody of its receptor cause Th1/Tsh2 cells imbalances and immune reaction,then release leukotriene and appear subsequent inflammation response、etc.After the abnormal immune response,it is difficult to treat CU with pure antihistamine drugs,which can provide more therapeutic target.Currently,the drugs and methods in the treatment of CU are antihistamine 、corticosteroids 、immunosuppressor 、traditional Chinese medicine 、acupoint catgut embedding,etc.Mizolastine is one of the new second generation antihistamines,it takes action faster,its function is strong,effective strength for 24h,no accumulation in the human body and so on.Either alone or combination,imidazole is a good choice for CU.
Keywords:Chronic urticariaLiving qualityCause of diseasePathogenesisTreatment
【中图分类号】R4【文献标识码】A【文章编号】1671-8801(2014)08-0001-02
荨麻疹是一种常见病症，俗称风疹块。临床表现为由于皮肤、黏膜小血管扩张及渗透性增加而出现局限性水肿反应，通常在2～24小时内消退，反复发生新的皮疹。病程迁延数日至数月。根据病程不同，荨麻疹可分为急性和慢性两种：急性和慢性荨麻疹。急性荨麻疹常表现为发病急，全身瘙痒，抓之有大小不一的风团；CU则是以皮肤时发瘙痒、水肿性风团、部位不定为特征，病程达6周以上、数月或数年的一种皮肤病。CU分为有明显诱因的荨麻疹、自身免疫性荨麻疹和慢性特发性荨麻疹（CIU）三类[1]。根据统计，美国约有150万人患有CIU,其中妇女发病率约为男性的两倍，年龄在20岁至40岁居多。CU病因复杂、治疗困难[2]，临床上虽然有很多治疗方法，但还未形成系统有效的治疗方案。
1临床表现
CU起病缓慢,反复发作,病程在6周以上，杨素梅，王玉英等[3]统计约有40％的CU患者的病程有6月至10年之久。CU发病时常在身上、脸上以及四肢发出一块块红肿且很痒的皮疹块，常在数小时或1～2日内即可自然消失，但其他部位又有新的皮损陆续出现，风疹块的大小及数目一般不定，位置常出现在任何部位的皮肤、黏膜，严重时还会累及内脏器官引起肌肉疼痛、气短呕吐和腹泻等症状。CU发病时常带有剧痒、针刺或灼热感，但程度因人而异，常表现出越抓越痒、越抓越肿的病症。风疹块消失后，皮肤恢复正常，且消失处在24小时内不再发生新的损害。CU发病及表现具有较强的特异性，发病症状因人而异：部分CU患者发病具有定时性，很多患者定时发病,常在早晨、上午,但也有在下午或者晚上；发病频次多样，一般发作次数从每天数次到数天一次不等，刘志敏，剪新春[4]研究指出，45％的CU患者每日发作。
2对病人的生活影响
CU给病人的工作和生活带来许多不便,甚至导致心理障碍。有学者调查过几种常见的慢性皮肤病患者的生活质量，发现CU对患者生活质量的影响仅次于影响最大的银屑病。史同新[5]等人采用问卷方法对76 例病人身心健康方面的障碍、缺陷和生活质量进行了调查。结果显示CU是病人在家庭管理、个人爱好、娱乐和社会交往、运动、情绪、睡眠和休息、工作学习等方面严重受限。另外，病人回答由其皮肤情况所造成最主要的痛苦为皮肤肿胀、瘙痒、影响睡眠，感到疲倦、烦躁、无力或不能控制自己的生活。
3病因
荨麻疹的病因非常复杂,约半数以上病例找不到原因,其常见病因有以下几种。
3.1药物。青霉素、磺胺类、痢特灵、血清疫苗等，通过免疫机制引发荨麻疹。而阿司匹林、吗啡、阿托品、维生素B1等药物为组胺释放物，能直接使肥大细胞释放组胺引发荨麻疹。近年来,被狗咬伤者注射狂犬疫苗引起荨麻疹者也常见。
3.2食物。常见的有鱼、虾、蟹、蛋类。某些植物性食品如草梅、胡桃、可可、番茄、苹果、大蒜、南瓜,以及食物添加剂如偶氮染料、安息香酸盐等也可引起荨麻疹。大量食用蛋白类食物后再饮酒,食物难以彻底消化,常以蛋白胨或多肽形式被吸收而引起荨麻疹[6]。
3.3感染。戴志琴[7]指出该类病因包括病毒(如上二呼吸道感染病毒、肝炎病毒)、细菌(如金黄色葡萄球菌)、真菌和寄生虫(如蛔虫) 等。
3.4精神因素及内分泌改变。精神紧张、感情冲动、月经、妊娠等都可引起荨麻疹。精神紧张时体内乙酰胆碱释放，乙酰胆碱作用于毛细血管，使血管扩张、通透性增加、血清渗出形成荨麻疹。
3.5其他。冷、热、日光、摩擦、振动和压力等物理因素可引起荨麻疹。昆虫叮咬或吸入花粉、羽毛、皮屑等动植物因素也可引起荨麻疹。此外，还有内科疾病，家族遗传因素等。
寻找常见致敏原，采取有效措施避免接触，这对于CU的治疗和预防复发很有价值。陈慧敏[8]等人采用德国生产的过敏原体外检测试剂盒对480例CU患者进行过敏原筛选，结果显示，吸入组检出阳性率要高于食物组。吸入组又以尘螨的检出阳性率最高，其后依次是点青霉、分支孢霉、烟曲霉、交链孢霉，矮豚草蒿，律草，柏、榆、梧桐、柳、三角叶杨，蟑螂，猫、狗毛皮屑；食物组依次是鱼、虾、蟹、牛奶、鸡蛋黄、鸡蛋白、芒果。
4发病机理
导致CU的因素很多，要从这些众多因素中寻找荨麻疹的发病机制十分困难，下面介绍部分发病机制。
4.1体液免疫。
4.1.1IgE。CU的发病机制可分为变态发性和非变态反应性两种，主要为通过IgE介导的I型变态反应。徐红，温海等[9]采用IVT过敏原体外检测系统定性检测血清不同的过敏原特异IgE，结果显示CU患者血清IgE较正常人高，总lgE阳性率高达93.51％。抗原与抗体IgE作用于肥大细胞与嗜碱性粒细胞，使其激活并脱颗粒，释放组胺等物质，致使皮肤、黏膜、血管发生暂时性炎性充血及组织内水肿。
1986年Grattan等[10]发现部分CU患者皮内注射自体血清后.局部可出现速发型红斑风团反应。提示其血清中存在某种能使肥大细胞活化的递质。进一步的研究表明。这种递质为相对分子质量>10万的IgG，不但在体外可使皮肤中的肥大细胞脱颗粒，还可使正常人血液中的嗜碱性粒细胞释放组胺[11]。其中主要是抗高亲和力IgE受体(FcεRI)的自身抗体。以lgE的Fc段与肥大细胞及嗜碱性粒细胞表面的FcεRI结合，激活免疫系统。当相同抗原再次入侵机体时，可与细胞FcεRI特异性结合，使肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒并释放组胺等物质，引起过敏反应。用真核细胞表达的全长自身抗体FcεRI与正常人嗜碱性粒细胞结合时，无致敏作用；当用乳酸将正常人嗜碱性粒细胞表面IgE去除后，则可以表现出致敏作用，提示抗FcεRI自身抗体是针对未被占据的IgE受体。这一研究表明，IgE本身可以阻断自身抗体的致敏作用。为此，Hvatum M等 [12]提出了条件性自身抗体(conditional autoantibodies)的概念，即自身抗体能否介导肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒取决IgE受体数量、IgE受体被占据的程度、游离的IgE受体水平以及条件性自身抗体水平的平衡。
4.1.2IgG。食物引起的变态反应主要包括IgE介导的速发型变态反应(传统的食物过敏)和IgG介导的迟发型变态反应(食物不耐受)。近几年来，不少研究成果显示，食物不耐受常伴随着食物特异性IgG的升高[13],特异性IgG的存在与CU的发生与发展关系密切[14]。余凤妹[15]采用ELISA 法分别检测90例荨麻疹患者血清中的10 种食物特异性IgG 抗体。对90例荨麻疹患者进行食物过敏原检测，阳性率最高为蟹和鸡蛋，之后是虾、大豆、牛奶。对食物过敏原IgG 检测阳性的患者进行调整饮食,90 例患者禁食前、禁食3 个月、禁食6个月三次检测阳性率分别为67.78%、53.33%、25.56%，差异存在显著性。由此可见，部分荨麻疹患者的发病原因与食物不耐受关联密切。检测特异性IgG抗体可以指导调整饮食，减轻荨麻疹症状，对预防和治疗荨麻疹具有重要参考意义。
4.1.3补体。在IgE介导的过敏反应中，补体也参与了激活过程。诱导组胺释放的抗FcεRIa自身抗体可使补体活化[16],形成过敏毒素，使嗜中性白细胞释放溶酶体酶，刺激肥大细胞释放组织胺与组织胺类物质而发病。若用C5a类似物封闭C5a受体，则组胺的释放受到抑制，提示补体是嗜碱性粒细胞活化必需的。因此，可以说补体可以促进肥大细胞被自身抗体激活，从而释放组胺、白三烯等物质 [17]。
4.2Th cell。Thl细胞分泌白介素(IL)-2、IL-12、干扰素(IFN)-γ、肿瘤坏死因子(TNF)-β等，主要介导细胞免疫反应，介导迟发型过敏反应。Th2细胞分泌IL-4、5、6、9、10、13等，主要介导体液免疫反应，参与速发型超敏反应。抗原剂量、抗原提呈细胞、局部细胞因子、循环中的性激素都有可能影响Th1/Th2水平。Th1细胞分泌的IL-2、IFN-γ可促进Thl细胞的极化；而Th2细胞分泌的IL-4可促进Th2细胞的极化。目前国内外学者主要是通过检测Th细胞分泌的细胞因子的含量来间接判断Th/h2的水平,发现CU患者T淋巴细胞总数明显降低，CD4+T细胞明显下降，IL-2、IFN-γ水平下降，而IL-4水平明显高于正常对照组 [18]。表现为Th2细胞功能亢进而Th1功能低下，证实CU患者存在Th细胞亚群失衡。研究表明，CU是由于在相应变应原的刺激下，引起Th2为主的免疫应答，导致变态反应的发生[19]。
4.3其他体液因素。
4.3.1单核细胞。龚业青 [20] 等人检测49例CU患者外周血单个核细胞TLR2及TLR4受体表达情况和患者血清中IL-5浓度，与30例同期正常對照，发现CU患者外周血单个核细胞TLR2表达均明显高于正常对照.而TLR4表达与正常对照无明显差异，血清中IL-5浓度明显高于正常对照，TLR2表达与血清IL-5浓度呈正相关.TLR4表达与血清IL-5浓度呈无相关。TLR2可能在CU的发病中起重要作用，其机制可能是通过上调TLR2表达促进IL-5分泌来介导变态反应。
也有研究表明CU患者外周血单一核细胞中CC型趋化因子家族中调节激活正常T细胞表达和分泌的细胞因子(RANTES)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、单核细胞趋化蛋白-3(MCP-3)和巨噬细胞炎症蛋白(MIP-1α)的mRNA表达水平的上调可能与荨麻疹的发病有关[21]。
4.3.2其他分子因素。Kulaga[22]、王侠生[23]通过测定尿中5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)、5-HT，黄建国，李桂明[24]测定血清游离型5-HT，均发现异常，提示荨麻疹的发病可能与5-HT有关。黄建国[25]等人实验表明，CU患者治疗前血清5-HT含量低于正常对照组，治疗后血清5-HT含量与正常对照组相接近。说明5-HT在荨麻疹的发病中起着重要的作用，其机理可能与5-HT和血管内皮细胞膜5-HT受体结合，引起内皮细胞间隙可逆性扩宽，血浆外渗有关。
LTC4、LTD3、LTE4等因含半胱氨酰残基又被称为半胱氨酰白三烯（cysteiny leukotriene，CysLT）。将CysLT注射到CU患者的皮内，所产生的风团与潮红反应与正常对照相比无差别，说明荨麻疹患者皮肤对白三烯的反应性并不增加。目前人们对白三烯在荨麻疹发病过程中的作用研究还较少。主要集中在寒冷性荨麻疹和阿司匹林诱发的荨麻疹方面[26]。
刘镇平[27]等用分光光度计及硝酸还原酶法测定CU患者及正常健康者SOD活性、MDA及NO的水平。结果显示CU患者SOD活性低于正常对照组，而MDA和NO的水平高于正常对照组，提示氧化失衡存在于荨麻疹发病中，SOD、MDA和NO可能在荨麻疹发生发展中发挥一定的作用。
4.3.3幽门螺杆菌感染。有不少实验研究表明部分CU发病与Hp感染有关。建议对于久治不愈的CU，应检查血清抗Hp IgG抗体，若血清抗Hp IgG 抗体异常，在给予抗组胺药的同时，应加用根除Hp感染的药物[28,29,30]。
4.4抗甲状腺自身抗体。近年来，CU伴有自身免疫性甲状腺疾病的报道不断增加.杨文彪[31]等人采用放射免疫法，对CU患者进行甲状腺自身抗体及功能的检测。发现CU患者TPOAb和TRAb这两种抗体均显著高于对照组，提示CU与自身免疫性甲状腺疾病有一定的相关性，部分CU的发病可能有自身免疫参与[31]。因此，建议对所有长期反复发作的CU患者，尤其是常规抗组胺药治疗不能奏效者，无论是已知病因的还是特发性CU，均有必要做甲状腺自身抗体的检测，这对CU的治疗具有重要意义[32]。
5治疗
对于能找到病因的CU,应以预防为主，避免诱发因素。可以从病史中确定加重因素，例如热、紧身衣物、应激反应、酒精等[33]，对物理性荨麻疹的诱发性刺激应尽可能避免。如寒冷性荨麻疹应注意保暖，乙酰胆碱性荨麻疹需减少运动、出汗及情绪波动，接触性荨麻疹要减少接触的机会等。
西医疗法。
5.1一线药物治疗。组胺H受体拮抗剂是目前治疗CU最常用的药物，其对细胞上组胺受体位点的可逆性竞争作用而阻止组胺作用于靶细胞，通过阻滞和拮抗H受体而发挥抗过敏作用，达到防止一系列生理反应发生的作用[34]。H1受体拮抗剂有苯海拉明、赛庚啶、扑尔敏、阿伐斯汀、西替利嗪、咪唑斯丁、氯雷他定、依巴斯汀、氮卓斯汀和地氯雷他定等。H2受体拮抗剂有西咪替丁、雷尼替丁等。
Negro-Alvarez JM,Mirallers-Lopez JC[35]认为各种抗组胺药可如此合用：①两种第1代H1受体拮抗剂；②第一代和第二代抗组胺药联合应用，第二代抗组胺药在早上用，第一代药物晚上用；③两种第二代抗组胺药联合应用；④多塞平和第一代或第二代抗组胺药合用；⑤一种H2拮抗剂（西咪替丁或雷尼替丁）同第一代或第二代抗组胺药合用。
咪唑斯汀属苯丙咪唑类化合物，是一种强效的、高度选择性的组胺H1受体拮抗剂，还可抑制活化的肥大细胞释放组胺及抑制炎症细胞的趋化作用，同时具有抑制5-氧合酶的作用，具有抗组胺、抗过敏性炎症的双重作用[36]。咪唑斯汀很难通过血脑屏障，故几乎无嗜睡等不良反应，也没有抗胆碱、抗肾上腺素和抗5-羟色胺的作用，所以很少出现胃肠道反应。咪唑斯汀吸收迅速，起效快，半衰期长（7.3~17.1h），清除半衰期无变化，所以无药物蓄积现象[37]。
刘玲玲[38]等人选定206例CU患者，分为咪唑斯汀组和氯雷他定组，并分别进行咪唑斯汀和氯雷他定随机双盲治疗。实验结果显示：咪唑斯汀组总有效为80.8%，略优于对照组氯雷他定组的74.5%。并发现咪唑斯汀组较对照组能更好地控制过敏症状，临床见效快。治疗CU的传统疗法为抗组胺药物长疗程连续应用，尽管疗效满意，但需每日服药，且要承担较高的医疗费用。为此，有人[39]探讨咪唑斯汀长疗程递减疗法治疗CU的疗效和安全性，递减疗法组与连续疗法组有效率无显著差异，且治疗后两组血浆抗组胺水平也无显著性差异。提示：咪唑斯汀长疗程递减疗法治疗CU安全、有效、方便，值得临床推广应用。
咪唑斯汀除了可以单独用药外，还可联合用药，联合抗组胺药雷尼替丁[40]、氟桂利嗪和地氯雷他定[41]等；联合免疫抑制剂卡介苗多糖核酸[42]；联合中药贞芪扶正颗粒[43]；还有联合复方甘草酸苷[44]等，都取得了良好的效果。
5.2二线药物治疗。
5.2.1皮质类固醇激素。对CU应用足量的抗组胺药无效时，为缩短病症，偶需口服皮质类固醇激素，采用激素递减治疗，隔日给小剂量皮质类固醇激素[45]。如糖皮质激素具有较强的抗炎、抗过敏作用。能稳定肥大细胞膜和溶酶体膜，抑制炎症介质和溶酶体酶的释放；收缩血管，减少渗出。对荨麻疹的疗效好，特别适用于急性荨麻疹，血清型荨麻疹，压力性荨麻疹及自身免疫性荨麻疹。常用药物包括泼尼松、得宝松。紧急情况时，用氢化考的松、地塞米松或甲基强的松龙静脉滴注。
5.2.2磺胺吡啶。可用于CU、迟发性压力性荨麻疹的治疗[45]。
5.2.3白三烯受体拮抗剂。白三烯受体抑制剂，如孟鲁司特、扎鲁司特，对CU的治疗有一定的作用。这类药物能有效预防和抑制白三烯所导致的血管通透性增加，并抑制气道高反应。对二氧化硫、运动和冷空气等刺激及各种变应原如花粉、毛屑等引起的速发相和迟发相炎症反应均有抑制作用。齐留通( zyfLo) 能够有效地抑制白三烯LTB4 的产生，从而发挥抗过敏以及免疫调节作用。孟鲁司特又叫顺尔宁( Montelukast Sodium),是一种强效的选择性的白三烯D4受体拮抗剂，是一种非甾体抗炎药物，有效预防和抑制白三烯所导致的血管通透性增加，对各种刺激引起的炎症反应均有抑制作用[46]。赵伟[47]采用顺尔宁联合开瑞坦口服治疗60例儿童CU3周后有效率达到81.67%，明显优于单用开瑞坦治疗有效率的56.67%。
5.3三线药物治疗。当CU患者具有自身免疫基础，病情反复，上述治疗不能取得较好疗效时，可应用免疫抑制剂。
5.3.1环孢素A。环孢素A是钙调磷酸酶抑制剂，主要是抑制T细胞核因子的磷酸化从而抑制诸如IL-2等细胞因子的转录，抑制淋巴细胞合成干扰素，近年来被用于顽固性CU的治疗。Loria等[48]将20例顽固CU患者随机分成两组，分别给予环孢素和泼尼松口服8周，治疗前后进行免疫学测定。环孢素组在治疗剂量下临床症状明显缓解，副作用小且停药后消失。提示顽固性CU在抗组胺类药物治疗不太理想时可使用环孢素治疗[49]。
5.3.2静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)。IVIG应用的免疫球蛋白是一种多价抗体，来源于正常人的血浆，它已成功地应用于对一些自身免疫性疾病的治疗，包括特发性血小板减少性紫癜和抗中性粒细胞胞浆抗体 阳性的血管炎。其可能的机制是参与阻断IgG Fc段与受体的结合，抑制了对带有自身抗体血小板的破坏。IVIG也可能对抗独特型抗体网络有修饰作用，直接抑B细胞和(或)T细胞的功能。
5.3.3血浆透析。Grattan CE [50]等在对8例患严重的自身免疫性荨麻疹患者进行血浆过滤疗法时,其中6例取得了较好的疗效。
其他免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺及免疫球蛋白均可试用，雷公藤也具有一定疗效。但是目前尚缺少合适的治疗计划与治疗原则。
中医疗法。
吴伊旋[51]等人为，中医学上CU的发病机制为风、湿、热交感所致。国内外许多皮肤病工作者也在中医中药治疗CU方面进行探讨，有了许多成功的经验，童辉[52]等人采用针灸、梅花针叩刺、拔罐、熏蒸等方法进行治疗，具有不良反应少，治愈率高，复发率低等特点。
郭韫懿等[53]对120例CU患者随机分复方地肤子汤组、咪唑斯汀组、复方地肤子汤联合咪唑斯汀三组对照治疗實验，实验结果证明联合组患者的4周治疗有效率明显优于咪唑斯汀组和地肤子汤组，说明两种联合治疗CU疗效确切，值得推广;吴海斌[54]等用穴位埋线联合西替利嗪治疗CU30例，有效率达92.5％，表明在传统治疗中加入曲池及肾俞穴埋线之法治疗CU也能取得较好的疗效。
6结论
CU是皮肤科常见病、多发病。是因为各种因素而导致的皮肤粘膜血管发生暂时性、炎性、充血和大量液体渗出而造成皮肤局部水肿性的一种损害。表现为肿胀、严重发痒、疼痛及不舒服，给患者的生活，工作带来极大的不便。常见原因有食物、药物、感染、物理因素、动植物因素、精神因素、内脏和全身性疾病等。通过以上研究，我们总结CU的主要发病原因除释放肥大细胞脱颗粒释放组胺，还能够使IgE及其受体的自身抗体FcεRI所引起Th1/Th2细胞亚群失衡和自身免疫反应及其炎症递质白三烯释放，致使后续出现炎症反应等。总之,CU的发病涉及到许多炎症细胞、细胞因子和化学递质,它们互相牵制,互相影响,构成一个复杂的免疫网络。CU的治疗近年来已取得了一定的进展。尤其在抗组胺药方面，已经研制出安全、高效的制剂，但仍然不能从根本上解决CU复发的问题。针对顽固的CU患者，尤其对抗组胺药抵抗者，可尝试其他治疗。如激素、免疫调节剂或联合白三烯受体拮抗剂、抗凝剂等辅助治疗。亦可用中西医结合治疗；对于怀疑伴有自身免疫病或感染者，应积极做相关的实验室检查，对于检查阳性者应同时给予相应的治疗。CU不再像过去那样是一个令人望而生畏的诊断。随着自身免疫基础的建立,相关病例的免疫治疗将会更加有效。而对非免疫性CU,应主要进行对症治疗,避免一些昂贵的但不必要的实验室检查。参考文献
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关键词：慢性荨麻疹慢性荨麻疹病因慢性荨麻疹发病机制慢性荨麻疹治疗方法
Doi:10.3969/j.issn.1671-8801.2014.08.001The mechanism and treatment of chronic urticarial
Li ChengminXia BijunFeng Xueping
Abstract:Chronic urticarial is one of the most common skin allergic dermatological disease,its clinical manifestations including frequent recurrence wheal with itch and long course.The causes of the disease is unknown,the pathogenesis is complicated and yet not well clarified.The cause of disease possibly linked to drug、food、infection、animal、plant、mental factor 、inheritance and so on.The main pathogenesis is that mast cell release histamine,in addition,IgE and autoantibody of its receptor cause Th1/Tsh2 cells imbalances and immune reaction,then release leukotriene and appear subsequent inflammation response、etc.After the abnormal immune response,it is difficult to treat CU with pure antihistamine drugs,which can provide more therapeutic target.Currently,the drugs and methods in the treatment of CU are antihistamine 、corticosteroids 、immunosuppressor 、traditional Chinese medicine 、acupoint catgut embedding,etc.Mizolastine is one of the new second generation antihistamines,it takes action faster,its function is strong,effective strength for 24h,no accumulation in the human body and so on.Either alone or combination,imidazole is a good choice for CU.
Keywords:Chronic urticariaLiving qualityCause of diseasePathogenesisTreatment
【中图分类号】R4【文献标识码】A【文章编号】1671-8801(2014)08-0001-02
荨麻疹是一种常见病症，俗称风疹块。临床表现为由于皮肤、黏膜小血管扩张及渗透性增加而出现局限性水肿反应，通常在2～24小时内消退，反复发生新的皮疹。病程迁延数日至数月。根据病程不同，荨麻疹可分为急性和慢性两种：急性和慢性荨麻疹。急性荨麻疹常表现为发病急，全身瘙痒，抓之有大小不一的风团；CU则是以皮肤时发瘙痒、水肿性风团、部位不定为特征，病程达6周以上、数月或数年的一种皮肤病。CU分为有明显诱因的荨麻疹、自身免疫性荨麻疹和慢性特发性荨麻疹（CIU）三类[1]。根据统计，美国约有150万人患有CIU,其中妇女发病率约为男性的两倍，年龄在20岁至40岁居多。CU病因复杂、治疗困难[2]，临床上虽然有很多治疗方法，但还未形成系统有效的治疗方案。
1临床表现
CU起病缓慢,反复发作,病程在6周以上，杨素梅，王玉英等[3]统计约有40％的CU患者的病程有6月至10年之久。CU发病时常在身上、脸上以及四肢发出一块块红肿且很痒的皮疹块，常在数小时或1～2日内即可自然消失，但其他部位又有新的皮损陆续出现，风疹块的大小及数目一般不定，位置常出现在任何部位的皮肤、黏膜，严重时还会累及内脏器官引起肌肉疼痛、气短呕吐和腹泻等症状。CU发病时常带有剧痒、针刺或灼热感，但程度因人而异，常表现出越抓越痒、越抓越肿的病症。风疹块消失后，皮肤恢复正常，且消失处在24小时内不再发生新的损害。CU发病及表现具有较强的特异性，发病症状因人而异：部分CU患者发病具有定时性，很多患者定时发病,常在早晨、上午,但也有在下午或者晚上；发病频次多样，一般发作次数从每天数次到数天一次不等，刘志敏，剪新春[4]研究指出，45％的CU患者每日发作。
2对病人的生活影响
CU给病人的工作和生活带来许多不便,甚至导致心理障碍。有学者调查过几种常见的慢性皮肤病患者的生活质量，发现CU对患者生活质量的影响仅次于影响最大的银屑病。史同新[5]等人采用问卷方法对76 例病人身心健康方面的障碍、缺陷和生活质量进行了调查。结果显示CU是病人在家庭管理、个人爱好、娱乐和社会交往、运动、情绪、睡眠和休息、工作学习等方面严重受限。另外，病人回答由其皮肤情况所造成最主要的痛苦为皮肤肿胀、瘙痒、影响睡眠，感到疲倦、烦躁、无力或不能控制自己的生活。
3病因
荨麻疹的病因非常复杂,约半数以上病例找不到原因,其常见病因有以下几种。
3.1药物。青霉素、磺胺类、痢特灵、血清疫苗等，通过免疫机制引发荨麻疹。而阿司匹林、吗啡、阿托品、维生素B1等药物为组胺释放物，能直接使肥大细胞释放组胺引发荨麻疹。近年来,被狗咬伤者注射狂犬疫苗引起荨麻疹者也常见。
3.2食物。常见的有鱼、虾、蟹、蛋类。某些植物性食品如草梅、胡桃、可可、番茄、苹果、大蒜、南瓜,以及食物添加剂如偶氮染料、安息香酸盐等也可引起荨麻疹。大量食用蛋白类食物后再饮酒,食物难以彻底消化,常以蛋白胨或多肽形式被吸收而引起荨麻疹[6]。
3.3感染。戴志琴[7]指出该类病因包括病毒(如上二呼吸道感染病毒、肝炎病毒)、细菌(如金黄色葡萄球菌)、真菌和寄生虫(如蛔虫) 等。
3.4精神因素及内分泌改变。精神紧张、感情冲动、月经、妊娠等都可引起荨麻疹。精神紧张时体内乙酰胆碱释放，乙酰胆碱作用于毛细血管，使血管扩张、通透性增加、血清渗出形成荨麻疹。
3.5其他。冷、热、日光、摩擦、振动和压力等物理因素可引起荨麻疹。昆虫叮咬或吸入花粉、羽毛、皮屑等动植物因素也可引起荨麻疹。此外，还有内科疾病，家族遗传因素等。
寻找常见致敏原，采取有效措施避免接触，这对于CU的治疗和预防复发很有价值。陈慧敏[8]等人采用德国生产的过敏原体外检测试剂盒对480例CU患者进行过敏原筛选，结果显示，吸入组检出阳性率要高于食物组。吸入组又以尘螨的检出阳性率最高，其后依次是点青霉、分支孢霉、烟曲霉、交链孢霉，矮豚草蒿，律草，柏、榆、梧桐、柳、三角叶杨，蟑螂，猫、狗毛皮屑；食物组依次是鱼、虾、蟹、牛奶、鸡蛋黄、鸡蛋白、芒果。
4发病机理
导致CU的因素很多，要从这些众多因素中寻找荨麻疹的发病机制十分困难，下面介绍部分发病机制。
4.1体液免疫。
4.1.1IgE。CU的发病机制可分为变态发性和非变态反应性两种，主要为通过IgE介导的I型变态反应。徐红，温海等[9]采用IVT过敏原体外检测系统定性检测血清不同的过敏原特异IgE，结果显示CU患者血清IgE较正常人高，总lgE阳性率高达93.51％。抗原与抗体IgE作用于肥大细胞与嗜碱性粒细胞，使其激活并脱颗粒，释放组胺等物质，致使皮肤、黏膜、血管发生暂时性炎性充血及组织内水肿。
1986年Grattan等[10]发现部分CU患者皮内注射自体血清后.局部可出现速发型红斑风团反应。提示其血清中存在某种能使肥大细胞活化的递质。进一步的研究表明。这种递质为相对分子质量>10万的IgG，不但在体外可使皮肤中的肥大细胞脱颗粒，还可使正常人血液中的嗜碱性粒细胞释放组胺[11]。其中主要是抗高亲和力IgE受体(FcεRI)的自身抗体。以lgE的Fc段与肥大细胞及嗜碱性粒细胞表面的FcεRI结合，激活免疫系统。当相同抗原再次入侵机体时，可与细胞FcεRI特异性结合，使肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒并释放组胺等物质，引起过敏反应。用真核细胞表达的全长自身抗体FcεRI与正常人嗜碱性粒细胞结合时，无致敏作用；当用乳酸将正常人嗜碱性粒细胞表面IgE去除后，则可以表现出致敏作用，提示抗FcεRI自身抗体是针对未被占据的IgE受体。这一研究表明，IgE本身可以阻断自身抗体的致敏作用。为此，Hvatum M等 [12]提出了条件性自身抗体(conditional autoantibodies)的概念，即自身抗体能否介导肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒取决IgE受体数量、IgE受体被占据的程度、游离的IgE受体水平以及条件性自身抗体水平的平衡。
4.1.2IgG。食物引起的变态反应主要包括IgE介导的速发型变态反应(传统的食物过敏)和IgG介导的迟发型变态反应(食物不耐受)。近几年来，不少研究成果显示，食物不耐受常伴随着食物特异性IgG的升高[13],特异性IgG的存在与CU的发生与发展关系密切[14]。余凤妹[15]采用ELISA 法分别检测90例荨麻疹患者血清中的10 种食物特异性IgG 抗体。对90例荨麻疹患者进行食物过敏原检测，阳性率最高为蟹和鸡蛋，之后是虾、大豆、牛奶。对食物过敏原IgG 检测阳性的患者进行调整饮食,90 例患者禁食前、禁食3 个月、禁食6个月三次检测阳性率分别为67.78%、53.33%、25.56%，差异存在显著性。由此可见，部分荨麻疹患者的发病原因与食物不耐受关联密切。检测特异性IgG抗体可以指导调整饮食，减轻荨麻疹症状，对预防和治疗荨麻疹具有重要参考意义。
4.1.3补体。在IgE介导的过敏反应中，补体也参与了激活过程。诱导组胺释放的抗FcεRIa自身抗体可使补体活化[16],形成过敏毒素，使嗜中性白细胞释放溶酶体酶，刺激肥大细胞释放组织胺与组织胺类物质而发病。若用C5a类似物封闭C5a受体，则组胺的释放受到抑制，提示补体是嗜碱性粒细胞活化必需的。因此，可以说补体可以促进肥大细胞被自身抗体激活，从而释放组胺、白三烯等物质 [17]。
4.2Th cell。Thl细胞分泌白介素(IL)-2、IL-12、干扰素(IFN)-γ、肿瘤坏死因子(TNF)-β等，主要介导细胞免疫反应，介导迟发型过敏反应。Th2细胞分泌IL-4、5、6、9、10、13等，主要介导体液免疫反应，参与速发型超敏反应。抗原剂量、抗原提呈细胞、局部细胞因子、循环中的性激素都有可能影响Th1/Th2水平。Th1细胞分泌的IL-2、IFN-γ可促进Thl细胞的极化；而Th2细胞分泌的IL-4可促进Th2细胞的极化。目前国内外学者主要是通过检测Th细胞分泌的细胞因子的含量来间接判断Th/h2的水平,发现CU患者T淋巴细胞总数明显降低，CD4+T细胞明显下降，IL-2、IFN-γ水平下降，而IL-4水平明显高于正常对照组 [18]。表现为Th2细胞功能亢进而Th1功能低下，证实CU患者存在Th细胞亚群失衡。研究表明，CU是由于在相应变应原的刺激下，引起Th2为主的免疫应答，导致变态反应的发生[19]。
4.3其他体液因素。
4.3.1单核细胞。龚业青 [20] 等人检测49例CU患者外周血单个核细胞TLR2及TLR4受体表达情况和患者血清中IL-5浓度，与30例同期正常對照，发现CU患者外周血单个核细胞TLR2表达均明显高于正常对照.而TLR4表达与正常对照无明显差异，血清中IL-5浓度明显高于正常对照，TLR2表达与血清IL-5浓度呈正相关.TLR4表达与血清IL-5浓度呈无相关。TLR2可能在CU的发病中起重要作用，其机制可能是通过上调TLR2表达促进IL-5分泌来介导变态反应。
也有研究表明CU患者外周血单一核细胞中CC型趋化因子家族中调节激活正常T细胞表达和分泌的细胞因子(RANTES)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、单核细胞趋化蛋白-3(MCP-3)和巨噬细胞炎症蛋白(MIP-1α)的mRNA表达水平的上调可能与荨麻疹的发病有关[21]。
4.3.2其他分子因素。Kulaga[22]、王侠生[23]通过测定尿中5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)、5-HT，黄建国，李桂明[24]测定血清游离型5-HT，均发现异常，提示荨麻疹的发病可能与5-HT有关。黄建国[25]等人实验表明，CU患者治疗前血清5-HT含量低于正常对照组，治疗后血清5-HT含量与正常对照组相接近。说明5-HT在荨麻疹的发病中起着重要的作用，其机理可能与5-HT和血管内皮细胞膜5-HT受体结合，引起内皮细胞间隙可逆性扩宽，血浆外渗有关。
LTC4、LTD3、LTE4等因含半胱氨酰残基又被称为半胱氨酰白三烯（cysteiny leukotriene，CysLT）。将CysLT注射到CU患者的皮内，所产生的风团与潮红反应与正常对照相比无差别，说明荨麻疹患者皮肤对白三烯的反应性并不增加。目前人们对白三烯在荨麻疹发病过程中的作用研究还较少。主要集中在寒冷性荨麻疹和阿司匹林诱发的荨麻疹方面[26]。
刘镇平[27]等用分光光度计及硝酸还原酶法测定CU患者及正常健康者SOD活性、MDA及NO的水平。结果显示CU患者SOD活性低于正常对照组，而MDA和NO的水平高于正常对照组，提示氧化失衡存在于荨麻疹发病中，SOD、MDA和NO可能在荨麻疹发生发展中发挥一定的作用。
4.3.3幽门螺杆菌感染。有不少实验研究表明部分CU发病与Hp感染有关。建议对于久治不愈的CU，应检查血清抗Hp IgG抗体，若血清抗Hp IgG 抗体异常，在给予抗组胺药的同时，应加用根除Hp感染的药物[28,29,30]。
4.4抗甲状腺自身抗体。近年来，CU伴有自身免疫性甲状腺疾病的报道不断增加.杨文彪[31]等人采用放射免疫法，对CU患者进行甲状腺自身抗体及功能的检测。发现CU患者TPOAb和TRAb这两种抗体均显著高于对照组，提示CU与自身免疫性甲状腺疾病有一定的相关性，部分CU的发病可能有自身免疫参与[31]。因此，建议对所有长期反复发作的CU患者，尤其是常规抗组胺药治疗不能奏效者，无论是已知病因的还是特发性CU，均有必要做甲状腺自身抗体的检测，这对CU的治疗具有重要意义[32]。
5治疗
对于能找到病因的CU,应以预防为主，避免诱发因素。可以从病史中确定加重因素，例如热、紧身衣物、应激反应、酒精等[33]，对物理性荨麻疹的诱发性刺激应尽可能避免。如寒冷性荨麻疹应注意保暖，乙酰胆碱性荨麻疹需减少运动、出汗及情绪波动，接触性荨麻疹要减少接触的机会等。
西医疗法。
5.1一线药物治疗。组胺H受体拮抗剂是目前治疗CU最常用的药物，其对细胞上组胺受体位点的可逆性竞争作用而阻止组胺作用于靶细胞，通过阻滞和拮抗H受体而发挥抗过敏作用，达到防止一系列生理反应发生的作用[34]。H1受体拮抗剂有苯海拉明、赛庚啶、扑尔敏、阿伐斯汀、西替利嗪、咪唑斯丁、氯雷他定、依巴斯汀、氮卓斯汀和地氯雷他定等。H2受体拮抗剂有西咪替丁、雷尼替丁等。
Negro-Alvarez JM,Mirallers-Lopez JC[35]认为各种抗组胺药可如此合用：①两种第1代H1受体拮抗剂；②第一代和第二代抗组胺药联合应用，第二代抗组胺药在早上用，第一代药物晚上用；③两种第二代抗组胺药联合应用；④多塞平和第一代或第二代抗组胺药合用；⑤一种H2拮抗剂（西咪替丁或雷尼替丁）同第一代或第二代抗组胺药合用。
咪唑斯汀属苯丙咪唑类化合物，是一种强效的、高度选择性的组胺H1受体拮抗剂，还可抑制活化的肥大细胞释放组胺及抑制炎症细胞的趋化作用，同时具有抑制5-氧合酶的作用，具有抗组胺、抗过敏性炎症的双重作用[36]。咪唑斯汀很难通过血脑屏障，故几乎无嗜睡等不良反应，也没有抗胆碱、抗肾上腺素和抗5-羟色胺的作用，所以很少出现胃肠道反应。咪唑斯汀吸收迅速，起效快，半衰期长（7.3~17.1h），清除半衰期无变化，所以无药物蓄积现象[37]。
刘玲玲[38]等人选定206例CU患者，分为咪唑斯汀组和氯雷他定组，并分别进行咪唑斯汀和氯雷他定随机双盲治疗。实验结果显示：咪唑斯汀组总有效为80.8%，略优于对照组氯雷他定组的74.5%。并发现咪唑斯汀组较对照组能更好地控制过敏症状，临床见效快。治疗CU的传统疗法为抗组胺药物长疗程连续应用，尽管疗效满意，但需每日服药，且要承担较高的医疗费用。为此，有人[39]探讨咪唑斯汀长疗程递减疗法治疗CU的疗效和安全性，递减疗法组与连续疗法组有效率无显著差异，且治疗后两组血浆抗组胺水平也无显著性差异。提示：咪唑斯汀长疗程递减疗法治疗CU安全、有效、方便，值得临床推广应用。
咪唑斯汀除了可以单独用药外，还可联合用药，联合抗组胺药雷尼替丁[40]、氟桂利嗪和地氯雷他定[41]等；联合免疫抑制剂卡介苗多糖核酸[42]；联合中药贞芪扶正颗粒[43]；还有联合复方甘草酸苷[44]等，都取得了良好的效果。
5.2二线药物治疗。
5.2.1皮质类固醇激素。对CU应用足量的抗组胺药无效时，为缩短病症，偶需口服皮质类固醇激素，采用激素递减治疗，隔日给小剂量皮质类固醇激素[45]。如糖皮质激素具有较强的抗炎、抗过敏作用。能稳定肥大细胞膜和溶酶体膜，抑制炎症介质和溶酶体酶的释放；收缩血管，减少渗出。对荨麻疹的疗效好，特别适用于急性荨麻疹，血清型荨麻疹，压力性荨麻疹及自身免疫性荨麻疹。常用药物包括泼尼松、得宝松。紧急情况时，用氢化考的松、地塞米松或甲基强的松龙静脉滴注。
5.2.2磺胺吡啶。可用于CU、迟发性压力性荨麻疹的治疗[45]。
5.2.3白三烯受体拮抗剂。白三烯受体抑制剂，如孟鲁司特、扎鲁司特，对CU的治疗有一定的作用。这类药物能有效预防和抑制白三烯所导致的血管通透性增加，并抑制气道高反应。对二氧化硫、运动和冷空气等刺激及各种变应原如花粉、毛屑等引起的速发相和迟发相炎症反应均有抑制作用。齐留通( zyfLo) 能够有效地抑制白三烯LTB4 的产生，从而发挥抗过敏以及免疫调节作用。孟鲁司特又叫顺尔宁( Montelukast Sodium),是一种强效的选择性的白三烯D4受体拮抗剂，是一种非甾体抗炎药物，有效预防和抑制白三烯所导致的血管通透性增加，对各种刺激引起的炎症反应均有抑制作用[46]。赵伟[47]采用顺尔宁联合开瑞坦口服治疗60例儿童CU3周后有效率达到81.67%，明显优于单用开瑞坦治疗有效率的56.67%。
5.3三线药物治疗。当CU患者具有自身免疫基础，病情反复，上述治疗不能取得较好疗效时，可应用免疫抑制剂。
5.3.1环孢素A。环孢素A是钙调磷酸酶抑制剂，主要是抑制T细胞核因子的磷酸化从而抑制诸如IL-2等细胞因子的转录，抑制淋巴细胞合成干扰素，近年来被用于顽固性CU的治疗。Loria等[48]将20例顽固CU患者随机分成两组，分别给予环孢素和泼尼松口服8周，治疗前后进行免疫学测定。环孢素组在治疗剂量下临床症状明显缓解，副作用小且停药后消失。提示顽固性CU在抗组胺类药物治疗不太理想时可使用环孢素治疗[49]。
5.3.2静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)。IVIG应用的免疫球蛋白是一种多价抗体，来源于正常人的血浆，它已成功地应用于对一些自身免疫性疾病的治疗，包括特发性血小板减少性紫癜和抗中性粒细胞胞浆抗体 阳性的血管炎。其可能的机制是参与阻断IgG Fc段与受体的结合，抑制了对带有自身抗体血小板的破坏。IVIG也可能对抗独特型抗体网络有修饰作用，直接抑B细胞和(或)T细胞的功能。
5.3.3血浆透析。Grattan CE [50]等在对8例患严重的自身免疫性荨麻疹患者进行血浆过滤疗法时,其中6例取得了较好的疗效。
其他免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺及免疫球蛋白均可试用，雷公藤也具有一定疗效。但是目前尚缺少合适的治疗计划与治疗原则。
中医疗法。
吴伊旋[51]等人为，中医学上CU的发病机制为风、湿、热交感所致。国内外许多皮肤病工作者也在中医中药治疗CU方面进行探讨，有了许多成功的经验，童辉[52]等人采用针灸、梅花针叩刺、拔罐、熏蒸等方法进行治疗，具有不良反应少，治愈率高，复发率低等特点。
郭韫懿等[53]对120例CU患者随机分复方地肤子汤组、咪唑斯汀组、复方地肤子汤联合咪唑斯汀三组对照治疗實验，实验结果证明联合组患者的4周治疗有效率明显优于咪唑斯汀组和地肤子汤组，说明两种联合治疗CU疗效确切，值得推广;吴海斌[54]等用穴位埋线联合西替利嗪治疗CU30例，有效率达92.5％，表明在传统治疗中加入曲池及肾俞穴埋线之法治疗CU也能取得较好的疗效。
6结论
CU是皮肤科常见病、多发病。是因为各种因素而导致的皮肤粘膜血管发生暂时性、炎性、充血和大量液体渗出而造成皮肤局部水肿性的一种损害。表现为肿胀、严重发痒、疼痛及不舒服，给患者的生活，工作带来极大的不便。常见原因有食物、药物、感染、物理因素、动植物因素、精神因素、内脏和全身性疾病等。通过以上研究，我们总结CU的主要发病原因除释放肥大细胞脱颗粒释放组胺，还能够使IgE及其受体的自身抗体FcεRI所引起Th1/Th2细胞亚群失衡和自身免疫反应及其炎症递质白三烯释放，致使后续出现炎症反应等。总之,CU的发病涉及到许多炎症细胞、细胞因子和化学递质,它们互相牵制,互相影响,构成一个复杂的免疫网络。CU的治疗近年来已取得了一定的进展。尤其在抗组胺药方面，已经研制出安全、高效的制剂，但仍然不能从根本上解决CU复发的问题。针对顽固的CU患者，尤其对抗组胺药抵抗者，可尝试其他治疗。如激素、免疫调节剂或联合白三烯受体拮抗剂、抗凝剂等辅助治疗。亦可用中西医结合治疗；对于怀疑伴有自身免疫病或感染者，应积极做相关的实验室检查，对于检查阳性者应同时给予相应的治疗。CU不再像过去那样是一个令人望而生畏的诊断。随着自身免疫基础的建立,相关病例的免疫治疗将会更加有效。而对非免疫性CU,应主要进行对症治疗,避免一些昂贵的但不必要的实验室检查。参考文献
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