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【摘要】 骨质疏松症是一种因骨组织微结构破坏和低骨量为特征导致骨质的脆性增加，最终导致易发生骨折的代谢性骨病。骨质疏松症可分为原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症。原发性骨质疏松症又可分为老年性和绝经后骨质疏松症两类。目前国内骨质疏松患者量（包括骨量减少患者）约8400万，约占总人口的6.6%，估计到2050年将成倍增加至2亿1200万，约达总人口的13.2%。双膦酸盐作为目前临床应用广泛的一线防治骨质疏松药物，其机制是通过增高骨密度和抑制破骨细胞活性来降低骨折的风险。由于此类药物在抑制骨吸收的同时也会抑制骨形成，因此其是否对骨折愈合过程存在不利影响值得思考。本文将主要对临床上常用的双磷酸盐类药物阿仑磷酸盐、利塞磷酸盐、依替磷酸盐的研究进展做一综述。
【关键词】 骨质疏松；常用双磷酸盐类药物；研究进展
文章编号：1004-7484（2014）-02-1179-01
双磷酸盐可分为不含氮双磷酸盐和含氮双磷酸盐，这两类双磷酸盐通过不同的途径影响破骨细胞。第一类：不含氮双磷酸盐，代表药物Clodronate和Etidronate，此类双磷酸盐药物不仅可被转化为ATP类似物，而且很可能在后面的环节中抑制ATP依赖的细胞内酶从而发挥作用。由此可知，破骨细胞的凋亡可由这种ATP样分子产生细胞毒性而引发。
第二类：含氮双磷酸盐，代表药物阿仑磷酸盐、利塞磷酸盐、依替磷酸盐。此类磷酸盐作用机制是通过抑制甲羟戊酸通路从而使破骨细胞活性降低，甚至凋亡。含氮双磷酸能抑制法尼基焦磷酸合成酶的活性，从而减少异戊二烯酯类如焦磷酸香叶醇和焦磷酸法尼醇的形成，而这些物质是多种蛋白转录后的必须修饰剂。而且这些物质还参与了许多细胞功能，比如细胞内信号的传导、细胞骨架的构成等等。[1]
有研究则表明了：各双磷酸盐在作用发挥的时间、速度及骨骼效用持续时间还有降低骨折率方面有一定得差异，同时研究表明含氮原子的作用较不含氮原子的双磷酸盐强。含氮双磷酸盐类药物如阿仑磷酸盐、利塞磷酸盐、依替磷酸。根据2010年的《骨质疏松症》：临床防治指南对于男性和绝经后妇女都在双磷酸盐中推荐使用的阿仑磷酸盐、利塞磷酸盐和依替磷酸盐。阿仑磷酸盐、利塞磷酸盐和依替磷酸盐这三类含氮双磷酸盐成为了双磷酸盐类目前用于临床治疗骨质疏松的常用药。
阿仑磷酸盐作为含氮第三代双磷酸盐，同时它也是第一个被美国批准使用于防治骨质疏松的药物。其主要机制是作用于破骨细胞，抑制其分化及骨吸收功能。最新研究表明：成骨细胞是双磷酸盐的重要靶细胞[2]，而阿仑磷酸盐还可通过影响OPG-RANKL-ANK信号轴来影响成骨细胞-骨细胞间信号交谈，从而对破骨细胞的抑制作用[3]。该领域的研究目前尚处于起步阶段，双膦酸盐对成骨细胞的影响以及对破骨细胞分化生成的作用还有待进一步深入研究。据有关报道称，在使用阿仑膦酸盐的妇女中，少数病例出现腐蚀性食管炎。所以目前认为阿仑膦酸盐不可用于食管狭窄、弛缓、不能排空或其它食管排空障碍的疾患，同时对于消化不良、咽下困难及存在其它上胃肠道疾病的患者，使用该药物时也应谨慎。
利塞磷酸盐是美国FDA批准的第三代预防和治疗绝经后骨质疏松的磷酸盐。它也被批准预防和治疗糖皮质激素诱发的骨质疏松。机制为：双膦酸盐药物能紧密地吸附在骨质主要成分-羟磷灰石的表面，抑制破骨细胞对骨质的吸收，同时也通过干扰破骨细胞附着，诱导破骨细胞的凋亡等途径达到预防和治疗骨质疏松的作用。有研究表明第3代二磷酸盐类药物利塞磷酸钠能够与骨中羟磷灰石进行结合，具有抑制骨吸收的作用[4]。氟是人体骨生成和维持所必需的元素之一，羟磷酸盐属于单氟磷酸盐，使用氟化物治疗骨质疏松可以促进骨的形成，同时还可以提高骨量。目前利塞磷酸钠主要被用于防治绝经后女性的骨质疏松症。人群对该药物耐受性好，无严重不良反应，但少部分患者可出现轻微的低钙血症或消化道不良反应。对于严重肾功能不全者使用该药物时应适当调整药物剂量，并进行必要的监测。另外该药物还可诱发眼部的不良反应[5]。
依替磷酸盐也是属于第三代二膦酸盐类药物，有人在依替磷酸的基础上对依替磷酸二钠进行研究。该研究发现依替磷酸二钠促进骨质疏松性骨缺损修复，出现这种结果的可能的机制是：依替磷酸二钠可促进骨组织中的成骨细胞分化成熟及骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化、增殖，该过程使骨组织中骨保护素表达量增加。尽管破骨细胞分化因子的来源与骨保护素相同，但由于骨保护素和破骨细胞分化因子竞争性的与破骨细胞分化因子受体结合。该竞争使得破骨细胞分化成熟受到阻碍，此时成骨细胞在骨单位中的比例占优。另外成熟的成骨细胞也会进一步抑制破骨细胞的活性，最终导致成骨/破骨形成正平衡。目前研究发现依替磷酸二钠具有副作用小，如仅可见腹部不适、腹泻、便软、呕吐、口炎、头痛、咽喉灼热感、皮肤瘙痒、皮疹等副作用，使用方便等优点，可用于治疗绝经后骨质疏松所引起的骨折或用于骨缺损的常规治疗。
目前，这三种药物各自的作用及相关的优势逐渐的被研究发现，但是，同时我们也应该注意双磷酸盐类药物所共具的副作用，如：第一、双磷酸盐类藥物可抑制骨折中后期的硬骨痂重建，如果长期使用该类药物将不利于编织骨向板层骨转化，从而导致骨折延迟愈合的可能；第二、由于骨吸收受到抑制而骨形成相对增强，骨痂机械强度会因骨痂体积增大而得到增强，而骨痂结构力学强度提高会在一定程度上弥补药物抑制硬骨痂重建所带来的负性作用。所以目前认为适合在骨质疏松引起骨折愈合的早期给予此类药物。我们应该充分发挥这三种药物治疗作用，减少其所引起的副作用。
参考文献
[1] Coxon FD，Thompson K，Roelofs AJ，et al.Visualizing mineral binding and uptake of biophosphonates by osteoclasts ang nonresorbing cells.Bone，2008，42：848-860.
[2] Morelli S，Bilbao PS，Katz S，et al.Protein phosphatases：possible bisphosphonate binding sites mediating stimulation of osteoblast proliferation[J].Arch BIOchem Biophys，2011，507（2）：248-53.
[3] Panzavolta S，Torricelli P，Bracci B，et a1.Alendronate and pamidronate calcium phosphate bone cements：setting properties and in vitro response of osteoblast and osteoclast cells[J].J Inorg Biochem，2009，103（1）：101-6.
[4] Carr AJ，Thompson PW，Cooper C.factors associated with adherence and persistence to biophosphonate therapy in osteoporosis：a cross-section survey[J]Osteoporos Int，2006，17：1638-1644.
[5] 陈静，叶勇，杨水新.门诊和住院患者血中胺碘酮质量浓度分析[J].西北药学杂志，2007，22（2）：79.
【关键词】 骨质疏松；常用双磷酸盐类药物；研究进展
文章编号：1004-7484（2014）-02-1179-01
双磷酸盐可分为不含氮双磷酸盐和含氮双磷酸盐，这两类双磷酸盐通过不同的途径影响破骨细胞。第一类：不含氮双磷酸盐，代表药物Clodronate和Etidronate，此类双磷酸盐药物不仅可被转化为ATP类似物，而且很可能在后面的环节中抑制ATP依赖的细胞内酶从而发挥作用。由此可知，破骨细胞的凋亡可由这种ATP样分子产生细胞毒性而引发。
第二类：含氮双磷酸盐，代表药物阿仑磷酸盐、利塞磷酸盐、依替磷酸盐。此类磷酸盐作用机制是通过抑制甲羟戊酸通路从而使破骨细胞活性降低，甚至凋亡。含氮双磷酸能抑制法尼基焦磷酸合成酶的活性，从而减少异戊二烯酯类如焦磷酸香叶醇和焦磷酸法尼醇的形成，而这些物质是多种蛋白转录后的必须修饰剂。而且这些物质还参与了许多细胞功能，比如细胞内信号的传导、细胞骨架的构成等等。[1]
有研究则表明了：各双磷酸盐在作用发挥的时间、速度及骨骼效用持续时间还有降低骨折率方面有一定得差异，同时研究表明含氮原子的作用较不含氮原子的双磷酸盐强。含氮双磷酸盐类药物如阿仑磷酸盐、利塞磷酸盐、依替磷酸。根据2010年的《骨质疏松症》：临床防治指南对于男性和绝经后妇女都在双磷酸盐中推荐使用的阿仑磷酸盐、利塞磷酸盐和依替磷酸盐。阿仑磷酸盐、利塞磷酸盐和依替磷酸盐这三类含氮双磷酸盐成为了双磷酸盐类目前用于临床治疗骨质疏松的常用药。
阿仑磷酸盐作为含氮第三代双磷酸盐，同时它也是第一个被美国批准使用于防治骨质疏松的药物。其主要机制是作用于破骨细胞，抑制其分化及骨吸收功能。最新研究表明：成骨细胞是双磷酸盐的重要靶细胞[2]，而阿仑磷酸盐还可通过影响OPG-RANKL-ANK信号轴来影响成骨细胞-骨细胞间信号交谈，从而对破骨细胞的抑制作用[3]。该领域的研究目前尚处于起步阶段，双膦酸盐对成骨细胞的影响以及对破骨细胞分化生成的作用还有待进一步深入研究。据有关报道称，在使用阿仑膦酸盐的妇女中，少数病例出现腐蚀性食管炎。所以目前认为阿仑膦酸盐不可用于食管狭窄、弛缓、不能排空或其它食管排空障碍的疾患，同时对于消化不良、咽下困难及存在其它上胃肠道疾病的患者，使用该药物时也应谨慎。
利塞磷酸盐是美国FDA批准的第三代预防和治疗绝经后骨质疏松的磷酸盐。它也被批准预防和治疗糖皮质激素诱发的骨质疏松。机制为：双膦酸盐药物能紧密地吸附在骨质主要成分-羟磷灰石的表面，抑制破骨细胞对骨质的吸收，同时也通过干扰破骨细胞附着，诱导破骨细胞的凋亡等途径达到预防和治疗骨质疏松的作用。有研究表明第3代二磷酸盐类药物利塞磷酸钠能够与骨中羟磷灰石进行结合，具有抑制骨吸收的作用[4]。氟是人体骨生成和维持所必需的元素之一，羟磷酸盐属于单氟磷酸盐，使用氟化物治疗骨质疏松可以促进骨的形成，同时还可以提高骨量。目前利塞磷酸钠主要被用于防治绝经后女性的骨质疏松症。人群对该药物耐受性好，无严重不良反应，但少部分患者可出现轻微的低钙血症或消化道不良反应。对于严重肾功能不全者使用该药物时应适当调整药物剂量，并进行必要的监测。另外该药物还可诱发眼部的不良反应[5]。
依替磷酸盐也是属于第三代二膦酸盐类药物，有人在依替磷酸的基础上对依替磷酸二钠进行研究。该研究发现依替磷酸二钠促进骨质疏松性骨缺损修复，出现这种结果的可能的机制是：依替磷酸二钠可促进骨组织中的成骨细胞分化成熟及骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化、增殖，该过程使骨组织中骨保护素表达量增加。尽管破骨细胞分化因子的来源与骨保护素相同，但由于骨保护素和破骨细胞分化因子竞争性的与破骨细胞分化因子受体结合。该竞争使得破骨细胞分化成熟受到阻碍，此时成骨细胞在骨单位中的比例占优。另外成熟的成骨细胞也会进一步抑制破骨细胞的活性，最终导致成骨/破骨形成正平衡。目前研究发现依替磷酸二钠具有副作用小，如仅可见腹部不适、腹泻、便软、呕吐、口炎、头痛、咽喉灼热感、皮肤瘙痒、皮疹等副作用，使用方便等优点，可用于治疗绝经后骨质疏松所引起的骨折或用于骨缺损的常规治疗。
目前，这三种药物各自的作用及相关的优势逐渐的被研究发现，但是，同时我们也应该注意双磷酸盐类药物所共具的副作用，如：第一、双磷酸盐类藥物可抑制骨折中后期的硬骨痂重建，如果长期使用该类药物将不利于编织骨向板层骨转化，从而导致骨折延迟愈合的可能；第二、由于骨吸收受到抑制而骨形成相对增强，骨痂机械强度会因骨痂体积增大而得到增强，而骨痂结构力学强度提高会在一定程度上弥补药物抑制硬骨痂重建所带来的负性作用。所以目前认为适合在骨质疏松引起骨折愈合的早期给予此类药物。我们应该充分发挥这三种药物治疗作用，减少其所引起的副作用。
参考文献
[1] Coxon FD，Thompson K，Roelofs AJ，et al.Visualizing mineral binding and uptake of biophosphonates by osteoclasts ang nonresorbing cells.Bone，2008，42：848-860.
[2] Morelli S，Bilbao PS，Katz S，et al.Protein phosphatases：possible bisphosphonate binding sites mediating stimulation of osteoblast proliferation[J].Arch BIOchem Biophys，2011，507（2）：248-53.
[3] Panzavolta S，Torricelli P，Bracci B，et a1.Alendronate and pamidronate calcium phosphate bone cements：setting properties and in vitro response of osteoblast and osteoclast cells[J].J Inorg Biochem，2009，103（1）：101-6.
[4] Carr AJ，Thompson PW，Cooper C.factors associated with adherence and persistence to biophosphonate therapy in osteoporosis：a cross-section survey[J]Osteoporos Int，2006，17：1638-1644.
[5] 陈静，叶勇，杨水新.门诊和住院患者血中胺碘酮质量浓度分析[J].西北药学杂志，2007，22（2）：79.