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【摘 要】目的：对茵栀黄注射液进行肌肉刺激性、血管刺激性、全身过敏性及溶血性实验，以评价其用药的安全性。方法：在肌肉刺激性实验中，主要观察2只家兔注射茵栀黄注射液后48 h的变化。在血管刺激性实验中，主要观察3只家兔分别连续 5 d注射茵栀黄注射液及0.9%氯化钠注射液的变化。在全身过敏实验中，6只豚鼠隔日3次腹腔注射茵栀黄注射液，于首次致敏后第14d和第 21d分别静脉注射茵栀黄注射液，观察 30 m i n内动物的变化。在溶血性实验中，观察本品在4 h内有无溶血和聚集现象。结果：茵栀黄注射液对家兔股四头肌无刺激作用，对家兔耳缘静脉无刺激作用，对豚鼠未见过敏反应，家兔无溶血现象。结论：茵栀黄注射液的动物实验结果表明其安全可靠。
【关键词】茵栀黄注射液；安全性
【中图分类号】R286 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2014）06-3471-02
Safety Evaluation of Yin Zhihuang Injection
Wu Shunyang ， Wang Panpan，Liang Yanjie ，Tian Jingjing
（Shineway Pharmaceutical Co， Ltd， Hebei 051430， China）
【Abstract】Objective：To evaluate the reliability of Yin Zhihuang injection by testing the muscle stimulation， vessel stimulation， hypersensitivity of total boby and haemolytic test . Methods：In the muscle stimulation test ， two rabbits were observed a t 48 hours after Yin Zhihuang injection； in the vessel stimulation， three rabbits were observed at 5 days afer Yin Zhihuang injection or saline， respectively ； in hypersensitivity of total boby， 6 guinea pigs were injected by Yin Zhihuang in abdominal cavity in 3 times， t he last two were 14d and 21 d after first medication； in the haemolytic test， hemolysis and coagulation were mainly observed . Results：The Yin Zhihuang injection has no stimulation to muscle and ear vein of rabbit， t he rabbits have no allergic reaction as contrast and without hemolytic reaction . Conclusion：Yin Zhihuang injection was safety and reliable based on the animal experiment .
【Keyword s】Yin Zhihuang injection； Safety evaluation
茵梔黄注射液系根据古方茵陈蒿汤衍化而来，由中药茵陈、栀子、黄芩、金银花，经提取精制而成的中药注射剂，其中含有的成分较为复杂 ， 栀子含有栀子苷等环烯醚萜类成分 、黄芩含有黄芩苷类成分、金银花及茵陈含有绿原酸等有机酸类成分[1]。其临床上主要用于治疗急慢性肝炎及迁延性肝炎、急性胆源性胰腺炎、急性胆囊炎、胆总管及泌尿系结石等[2]，均有较好疗效 ，但也有不良反应的报道[3-5] 。为了其临床用药的安全性，笔者对茵栀黄注射液进行了有关安全性试验研究 ，现将结果报告如下：
1 材料
1.1 药品与试剂
茵栀黄注射液，批号130111D1，神威药业集团有限公司 ； 5%卵蛋白液（将新鲜鸡蛋取蛋清用0.9% 氯化钠注射液按1：20配制，现用现配）；0.9%氯化钠注射液，批号130812707，石家庄四药有限公司。
1.2 实验动物 豚鼠，体重 300～350g ；家兔 ，体重2.0～2.5 kg，均由河北省实验动物中心提供，实验动物生产许可证号SCXK（冀）2013-1-003。
2 方法
2.1肌肉刺激性实验[6]
取健康家兔 2只 ，以无菌操作法分别在其左右两腿股四头肌内各注入供试品 1.0 ml/只 ，注射后 48 h处死动物 ，解剖取出股四头肌 ，纵向切开 ，观察注射部位局部刺激反应 ，按表 1换算成相应的反应级 。
2.5
全溶血：溶液澄明红色，管底无细胞残留；部分溶血：溶液澄明红色或棕色，管底有少量红细胞残留；无溶血：红细胞全部下沉，上层液体无色澄明；凝集：虽无溶血，但出现红细胞凝集，振摇后不分散 。
3.结果
3.1 肌肉刺激性实验
注射后不同时间观察结果股四头肌表面未见明显充血 ，红肿 ，家兔活动正常 ，未见明显异常反应。两只家兔48h后健康如常 ，解剖观察给药部位股四头肌刺激反应级数各为 0级 。以上试验结果提示 ，茵栀黄注射液局部肌肉无明显剌激作用。
3.2 血管刺激性实验
家兔耳缘静脉边缘滴注5d和5 d后， 左耳缘静脉与右缘静脉经肉眼观察均未见异常反应， 组织镜检可见耳缘静脉内皮完整、光滑、管壁未见炎症反应， 管腔内未见血柱形成。结果表明： 茵栀黄注射液局部血管未见明显刺激作用。 3.3全身主动过敏试验
A 阴性对照（0.9%氯化钠注射液）组与C茵栀黄注射液（原液）组豚鼠分别于第 1 次致敏给药后第14 d及21 d， 由上肢外侧静脉注射茵栀黄注射液或0.9%氯化钠注射液0.5 m l，注射后豚鼠均未出现明显反应 ，判定为 0级 ，提示茵栀黄注射液未见全身主动过敏反应 ； 而B阳性对照（5%卵蛋白液）组豚鼠分别于第 1次致敏给药后第14d及21d， 由上肢外侧静脉注射5%卵蛋白液0.5 ml， ，注射后豚鼠在 5 min 内均出现兴奋不安、呼吸困难、抓鼻、颤抖、竖毛、痉挛、抽搐、大小便失禁、休克死亡等过敏反应，判定为4级 。
3.4 体外溶血实验
第7管（阳性对照管）溶液呈现澄明红色，其余6管均末见澄明红色，红细胞全部下沉，上层液体无色澄明。表明茵栀黄注射液未见明显体外溶血作用。结果见表 4 。 提示茵栀黄注射液无溶血和凝集反应 。
4 讨论
本次实验茵栀黄注射液对红细胞未见溶血和凝集作用；家兔静脉注射、肌肉注射给药后未见血管、肌肉刺激性；豚鼠静脉注射后第14，21d，未见全身主动过敏反应；结果提示在本实验条件下，茵栀黄注射液安全性较好 ，符合中药注射液的安全性要求。
国家和公众对用药安全越来越重视 ， 近年来国家食品和药品监督管理局对许多中药注射剂生物安全性进行了全面的评估 ，对一些易产生不良反应的项目 ，在标准中增加检查项，以确保公众的用药安全。虽然本实验未发生过敏反应现象，我们仍然建议茵栀黄注射液标准中应该增加过敏试验检查项 ，以增加公众的用药安全 ， 减少临床上过敏反应的发生 。
参考文献
[1] 季申，毛秀红，张彤，等. 茵栀黄注射液质量标准研究[J].中成药，2009， 31（12）：1863
[2] 张奕梅，黎燕玲，黄翎.茵栀黄注射液联合微生态调节剂佐治新生儿高胆红素血症128例疗效观察[J]. 中国医药导报，2009，6（ 3） ：63，67
[3] 周燕宁.茵栀黄注射液致新生儿不良反应2例[J].药物不良反应杂志，2003，3：190
[4] 常学文，赵桂清. 茵栀黄注射液致不良反应23例临床分析[J].中国社区医师，2008，10 （10 ）：79
[5] 吴珍. 茵栀黄注射液致过敏反应1例[J].四川医学，2012，33 （ 8）：1511
[6] 国家食品药品监督管理局. 中药、天然药物局部刺激性和溶血性研究技术指导原则[S].北京，2005，12：11
[7] 国家食品药品监督管理局. 中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光变态反应）研究技术指导原则[S].北京，2005，12：13
[8] 国家药典委員会.中国药典（一部）[S].北京中国医药科技出版社，2010，附录 92
作者简介：
武顺阳（）男， 神威药业集团有限公司，助理工程师， 研究方向为中药注射剂质量检验。电话：0311-88030066-6537 ；手机：
*通讯作者：
梁彦杰（ 1975- ） ， 男， 神威药业集团有限公司，助理工程师， 研究方向为中药注射剂质量检验。
【关键词】茵栀黄注射液；安全性
【中图分类号】R286 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2014）06-3471-02
Safety Evaluation of Yin Zhihuang Injection
Wu Shunyang ， Wang Panpan，Liang Yanjie ，Tian Jingjing
（Shineway Pharmaceutical Co， Ltd， Hebei 051430， China）
【Abstract】Objective：To evaluate the reliability of Yin Zhihuang injection by testing the muscle stimulation， vessel stimulation， hypersensitivity of total boby and haemolytic test . Methods：In the muscle stimulation test ， two rabbits were observed a t 48 hours after Yin Zhihuang injection； in the vessel stimulation， three rabbits were observed at 5 days afer Yin Zhihuang injection or saline， respectively ； in hypersensitivity of total boby， 6 guinea pigs were injected by Yin Zhihuang in abdominal cavity in 3 times， t he last two were 14d and 21 d after first medication； in the haemolytic test， hemolysis and coagulation were mainly observed . Results：The Yin Zhihuang injection has no stimulation to muscle and ear vein of rabbit， t he rabbits have no allergic reaction as contrast and without hemolytic reaction . Conclusion：Yin Zhihuang injection was safety and reliable based on the animal experiment .
【Keyword s】Yin Zhihuang injection； Safety evaluation
茵梔黄注射液系根据古方茵陈蒿汤衍化而来，由中药茵陈、栀子、黄芩、金银花，经提取精制而成的中药注射剂，其中含有的成分较为复杂 ， 栀子含有栀子苷等环烯醚萜类成分 、黄芩含有黄芩苷类成分、金银花及茵陈含有绿原酸等有机酸类成分[1]。其临床上主要用于治疗急慢性肝炎及迁延性肝炎、急性胆源性胰腺炎、急性胆囊炎、胆总管及泌尿系结石等[2]，均有较好疗效 ，但也有不良反应的报道[3-5] 。为了其临床用药的安全性，笔者对茵栀黄注射液进行了有关安全性试验研究 ，现将结果报告如下：
1 材料
1.1 药品与试剂
茵栀黄注射液，批号130111D1，神威药业集团有限公司 ； 5%卵蛋白液（将新鲜鸡蛋取蛋清用0.9% 氯化钠注射液按1：20配制，现用现配）；0.9%氯化钠注射液，批号130812707，石家庄四药有限公司。
1.2 实验动物 豚鼠，体重 300～350g ；家兔 ，体重2.0～2.5 kg，均由河北省实验动物中心提供，实验动物生产许可证号SCXK（冀）2013-1-003。
2 方法
2.1肌肉刺激性实验[6]
取健康家兔 2只 ，以无菌操作法分别在其左右两腿股四头肌内各注入供试品 1.0 ml/只 ，注射后 48 h处死动物 ，解剖取出股四头肌 ，纵向切开 ，观察注射部位局部刺激反应 ，按表 1换算成相应的反应级 。
2.5
全溶血：溶液澄明红色，管底无细胞残留；部分溶血：溶液澄明红色或棕色，管底有少量红细胞残留；无溶血：红细胞全部下沉，上层液体无色澄明；凝集：虽无溶血，但出现红细胞凝集，振摇后不分散 。
3.结果
3.1 肌肉刺激性实验
注射后不同时间观察结果股四头肌表面未见明显充血 ，红肿 ，家兔活动正常 ，未见明显异常反应。两只家兔48h后健康如常 ，解剖观察给药部位股四头肌刺激反应级数各为 0级 。以上试验结果提示 ，茵栀黄注射液局部肌肉无明显剌激作用。
3.2 血管刺激性实验
家兔耳缘静脉边缘滴注5d和5 d后， 左耳缘静脉与右缘静脉经肉眼观察均未见异常反应， 组织镜检可见耳缘静脉内皮完整、光滑、管壁未见炎症反应， 管腔内未见血柱形成。结果表明： 茵栀黄注射液局部血管未见明显刺激作用。 3.3全身主动过敏试验
A 阴性对照（0.9%氯化钠注射液）组与C茵栀黄注射液（原液）组豚鼠分别于第 1 次致敏给药后第14 d及21 d， 由上肢外侧静脉注射茵栀黄注射液或0.9%氯化钠注射液0.5 m l，注射后豚鼠均未出现明显反应 ，判定为 0级 ，提示茵栀黄注射液未见全身主动过敏反应 ； 而B阳性对照（5%卵蛋白液）组豚鼠分别于第 1次致敏给药后第14d及21d， 由上肢外侧静脉注射5%卵蛋白液0.5 ml， ，注射后豚鼠在 5 min 内均出现兴奋不安、呼吸困难、抓鼻、颤抖、竖毛、痉挛、抽搐、大小便失禁、休克死亡等过敏反应，判定为4级 。
3.4 体外溶血实验
第7管（阳性对照管）溶液呈现澄明红色，其余6管均末见澄明红色，红细胞全部下沉，上层液体无色澄明。表明茵栀黄注射液未见明显体外溶血作用。结果见表 4 。 提示茵栀黄注射液无溶血和凝集反应 。
4 讨论
本次实验茵栀黄注射液对红细胞未见溶血和凝集作用；家兔静脉注射、肌肉注射给药后未见血管、肌肉刺激性；豚鼠静脉注射后第14，21d，未见全身主动过敏反应；结果提示在本实验条件下，茵栀黄注射液安全性较好 ，符合中药注射液的安全性要求。
国家和公众对用药安全越来越重视 ， 近年来国家食品和药品监督管理局对许多中药注射剂生物安全性进行了全面的评估 ，对一些易产生不良反应的项目 ，在标准中增加检查项，以确保公众的用药安全。虽然本实验未发生过敏反应现象，我们仍然建议茵栀黄注射液标准中应该增加过敏试验检查项 ，以增加公众的用药安全 ， 减少临床上过敏反应的发生 。
参考文献
[1] 季申，毛秀红，张彤，等. 茵栀黄注射液质量标准研究[J].中成药，2009， 31（12）：1863
[2] 张奕梅，黎燕玲，黄翎.茵栀黄注射液联合微生态调节剂佐治新生儿高胆红素血症128例疗效观察[J]. 中国医药导报，2009，6（ 3） ：63，67
[3] 周燕宁.茵栀黄注射液致新生儿不良反应2例[J].药物不良反应杂志，2003，3：190
[4] 常学文，赵桂清. 茵栀黄注射液致不良反应23例临床分析[J].中国社区医师，2008，10 （10 ）：79
[5] 吴珍. 茵栀黄注射液致过敏反应1例[J].四川医学，2012，33 （ 8）：1511
[6] 国家食品药品监督管理局. 中药、天然药物局部刺激性和溶血性研究技术指导原则[S].北京，2005，12：11
[7] 国家食品药品监督管理局. 中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光变态反应）研究技术指导原则[S].北京，2005，12：13
[8] 国家药典委員会.中国药典（一部）[S].北京中国医药科技出版社，2010，附录 92
作者简介：
武顺阳（）男， 神威药业集团有限公司，助理工程师， 研究方向为中药注射剂质量检验。电话：0311-88030066-6537 ；手机：
*通讯作者：
梁彦杰（ 1975- ） ， 男， 神威药业集团有限公司，助理工程师， 研究方向为中药注射剂质量检验。